糖尿病德谷門冬雙胰島素(諾和佳)病例分享-鹽城

德谷門冬雙胰島素使用經(jīng)驗分享技術(shù)創(chuàng)新引領(lǐng)胰島素的研發(fā)歷程IDegAsp,德谷門冬雙胰島素德谷門冬雙胰島素明確胰島素分子結(jié)構(gòu)(F.Sanger)實現(xiàn)外源DNA在原核細胞中的表達基因重組技術(shù)不斷發(fā)展胰島素分離技術(shù)(Banting&Best)門冬胰島素速效胰島素類似物雙時相胰島素類似物門冬胰島素30長效胰島素類似物地特胰島素新型胰島素類似物德谷胰島素動物胰島素重組人胰島素192219771990s2000s2010s1950s1980s19551960sGarberetal.DiabetesObesMetab2007;9:630–9.;Polonsky,K.S.etal.NEnglJMed.1996;334(12):777-83.生理胰島素分泌模式:基礎(chǔ)胰島素組分進餐相關(guān)的胰島素分泌峰速效胰島素與中效/長效胰島素聯(lián)用，可以模擬生理胰島素分泌將速效胰島素與中/長效胰島素混合起來，就能夠一針同時補充基礎(chǔ)和餐時胰島素需求兼顧FPG和PPG，是理想的胰島素制劑的設(shè)計初衷血管雙時相胰島素類似物

由單一活性成分的游離態(tài)及其與精蛋白的結(jié)合態(tài)組成制劑中門冬胰島素

單六聚體注射后，門冬胰島素進入皮下注射后，精蛋白門冬胰島素進入皮下門冬胰島素單體迅速釋放入血門冬胰島素單體釋放入血釋放出門冬胰島素單六聚體精蛋白在皮下緩慢解離IAsp單六聚體IAsp+精蛋白Biochim.Biophys.Acta,214(1970)I41-I47.；HokkaidoIgakuZasshi.1992Jan;67(1):81-8.[Phenol;Zn2+]德谷門冬雙胰島素

由基礎(chǔ)胰島素類似物和速效胰島素類似物混合而成苯酚迅速彌散，德谷胰島素由雙六聚體鏈接為多六聚體長鏈皮下制劑中注射后，進入皮下儲庫IDeg雙六聚體IAsp單六聚體鋅離子緩慢彌散，德谷胰島素多六聚體緩慢解離，其單體緩慢釋放入血門冬胰島素單體迅速釋放入血Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14不是所有基礎(chǔ)胰島素類似物都能與速效胰島素類似物混合地特胰島素門冬胰島素混合六聚體pH7.00.014.0IGlarU100溶于pH4制劑速效胰島素類似物溶于pH7.4制劑在常規(guī)制劑的條件下，地特胰島素與速效胰島素類似物混合，會形成混合六聚體，導(dǎo)致兩種胰島素的藥代動力學(xué)發(fā)生變化2甘精胰島素U100在pH4制劑可溶，

在皮下組織的中性環(huán)境（pH7.4）成微沉淀物，但目前的速效胰島素類似物均需儲存在pH7.4的制劑中11.Lantus?USPrescribingInformation.SanofiApril2010;2.Jonassenetal.PharmRes2012;29:2104–14.地特胰島素甘精胰島素在制劑中和體內(nèi)，德谷胰島素和門冬胰島素各自獨立作用

在皮下儲庫

緩慢解離皮下毛細血管迅速解離IDegIAspIDeg雙六聚體IAsp單六聚體

在制劑中

Havelundetal.PharmRes2015;32:2250–8兩種胰島素各自獨立存在于制劑中70%德谷胰島素(IDeg)30%門冬胰島素(IAsp)德谷門冬雙胰島素(IDegAsp)=+尺寸排除色譜法提示,無論是制劑中或皮下注射后

德谷胰島素組分和門冬胰島素組分均獨立存在制劑中（預(yù)充筆）皮下組織14Minutes吸收單位1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100.0045678910111213德谷胰島素雙六聚體門冬胰島素單六聚體德谷門冬雙胰島素Size-exclusionchromatographyofIDegAspinconditionssimulatingthepharmaceuticalformulationIAsp,insulinaspartHavelundetal.PharmRes.2015;32:2250–8Minutes1.000.900.800.700.600.500.400.300.200.100.004567891011121314德谷胰島素多六聚體門冬胰島素單體德谷門冬雙胰島素吸收單位德谷門冬雙胰島素的餐時和基礎(chǔ)組份各自發(fā)揮獨立的降糖作用GIR：葡萄糖輸注率Heiseetal.DiabetesTher2014;5:255–65在T1DM的患者中，IDegAsp達穩(wěn)態(tài)時的葡萄糖輸注率時間（小時）GIR(mg/kg/min)餐時胰島素組分基礎(chǔ)胰島素組分IDegAsp0.6U/kg(n=22)IGlar+1~3IAsp基礎(chǔ)-餐時比例(%)StepbyStep試驗是一項為期38周、國際、開放標簽、隨機、治療達標試驗，共納入來自7個國家的532例患者，觀察比較了在既往使用基礎(chǔ)胰島素聯(lián)用或不聯(lián)用口服降糖藥血糖控制不佳，需要胰島素強化治療的T2DM患者中，使用IDegAspQD/BID與甘精胰島素U100加用1至3針門冬胰島素的療效與安全性。臨床研究證實，在基礎(chǔ)胰島素控制不佳的患者中，使用B-B方案進行強化治療38周后，基礎(chǔ)-餐時比例接近7:3Philis-TsimikasAetal.DiabetesResClinPract.2019Jan;147:157-165.小結(jié)德谷門冬雙胰島素由基礎(chǔ)胰島素類似物和速效胰島素類似物混合而成德谷門冬雙胰島素的基礎(chǔ)組分德谷胰島素和餐時組份門冬胰島素在制劑中及注射后均獨立存在，并協(xié)同發(fā)揮降糖作用德谷門冬雙胰島素采用的基礎(chǔ)-餐時7:3比例能夠同時兼顧有效性和安全性德谷門冬雙胰島素注射液于2019年5月24日獲得國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的上市批準，用于治療成人2型糖尿病2019年5月24日，國家藥品監(jiān)督管理局批準了諾和諾德公司研發(fā)生產(chǎn)的德谷門冬雙胰島素注射液在中國的上市申請，用于治療成人2型糖尿病。德谷門冬雙胰島素注射液的獲批上市將為中國2型糖尿病患者的血糖管理帶來更多獲益！德谷門冬雙胰島素已經(jīng)在中國獲批德谷門冬雙胰島素注射液說明書-中國藥品基本信息活性成分德谷胰島素重組DNA技術(shù)，利用釀酒酵母制成70%(相當于2.56mg)

6103.97門冬胰島素30%(相當于1.05mg)5825.63輔料甘油、間甲酚、苯酚、氯化鈉、醋酸鋅、鹽酸（用于調(diào)節(jié)pH值）、氫氧化鈉（用于調(diào)節(jié)pH值）、注射用水可溶性胰島素。無色液體，無渾濁，基本不含微粒物質(zhì)制作工藝1ml溶液含100單位活性成分的配比及含量分子量分子結(jié)構(gòu)德谷門冬雙胰島素注射液說明書成分性狀德谷門冬雙胰島素注射液通用名稱：德谷門冬雙胰島素注射液說明書德谷門冬雙胰島素可隨主餐每日一次或每日兩次給藥本品可單獨給藥，也可與口服抗糖尿病藥物聯(lián)合使用，或與餐時胰島素聯(lián)合使用每日總起始劑量為10單位，餐時給藥，隨后進行個體化劑量調(diào)整適應(yīng)癥及給藥方案用于治療成人2型糖尿病，包括老年、肝腎功能損害的2型糖尿病患者老年患者中德谷門冬雙胰島素的藥效學(xué)和臨床研究證據(jù)Brunneretal.DrugsAging2015;32:583-590Ryzodeg?October2018(http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002499/WC500139011.pdf)DiabetesTher(2019)10:107–118在1型糖尿病老年和青年受試者中，德谷門冬雙胰島素每日兩次給藥（每次0.25U/kg）達到穩(wěn)態(tài)時的模擬平均葡萄糖輸注率曲線青年人老年人6543210024681012141618202224注射時間(小時)葡萄糖輸注率(mg/[kg-min])對IntensifyPremix研究及IntensifyAll研究進行亞組分析，共納入271例既往使用基礎(chǔ)胰島素/預(yù)混胰島素超過3個月、血糖控制不佳的老年（≥65歲）2型糖尿病患者，分析使用IDegAspBID（146例）或BIAsp30（125例）BID±OADs治療26周的療效和安全性。研究結(jié)果證實，德谷門冬雙胰島素在老年患者中能達到理想的血糖控制，且顯著減少胰島素劑量。0102030352515502004006008001000120014001600時間(分鐘)門冬胰島素的平均濃度（mU/L）2肝功能不全患者中德谷門冬雙胰島素的使用1.HaahrH,etal.ClinPharmacokinet(2017)56:339–3542.HolmesG,etal.BrJClinPharmacol.2005Nov;60(5):469-76.3.KupcovaV,etal.ClinDrugInvestig.2014Feb;34(2):127-33.臨床生化指標1分2分3分肝性腦?。ㄆ冢o1－23－4腹水無輕度中、重度總膽紅素（umol/L）<3434－51>51白蛋白（g/L）>3528-35<28凝血酶原時間延長（秒）<44-6>6Child-Pugh分級：A級5-6分，B級7-9分，C級≥10分德谷門冬雙胰島素注射后，德谷胰島素組分和門冬胰島素組分獨立發(fā)揮作用。因此德谷胰島素和門冬胰島素在肝功能不全的患者中的PK/PD試驗數(shù)據(jù)對于德谷門冬雙胰島素具有代表意義1。正常肝功能分組德谷胰島素的血漿濃度(pmol/L)3肝功能分組正常Child-PughAChild-PughBChild-PughC腎功能不全患者中德谷門冬雙胰島素的使用1.HaahrH,etal.ClinPharmacokinet(2017)56:339–3543.KissI,etal.ClinPharmacokinet.2014Feb;53(2):175-83.2.HolmesG,etal.BrJClinPharmacol.2005Nov;60(5):469-76.腎功能不全分級正常：CLcr>80mLmin-1；輕度：CLcr

50-80mLmin-1；中度：CLcr

30-49mLmin-1；重度：CLcr

<30mLmin-1

德谷門冬雙胰島素注射后，德谷胰島素組分和門冬胰島素組分獨立發(fā)揮作用。因此德谷胰島素和門冬胰島素在腎功能不全的患者中的PK/PD試驗數(shù)據(jù)對于德谷門冬雙胰島素具有代表意義1。門冬胰島素的平均濃度（mU/L）2140002004006008001000120016000102030405060時間(分鐘)注射時間（小時）100009000800070006000500040003000200010000024681012141618202224正常輕度中度重度腎功能分組德谷胰島素的血漿濃度(pmol/L)3腎功能分組正常輕度中度重度注：本品僅供皮下注射使用給藥方案可靈活變動，只要隨主餐給藥即可主要根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整劑量若忘記給藥，建議在當天下一次主餐時補充漏掉的劑量，此后恢復(fù)平時的給藥方案體力活動增多，常規(guī)飲食改變或伴隨其他疾病時，需調(diào)整劑量不得為了彌補遺漏劑量而進行額外給藥德谷門冬雙胰島素注射液說明書給藥時間劑量調(diào)整給藥方案–從其他胰島素方案轉(zhuǎn)換德谷門冬雙胰島素注射液說明書改用本品期間及后續(xù)數(shù)周內(nèi)建議密切監(jiān)測血糖?？赡苄枰{(diào)整聯(lián)合使用的速效或短效胰島素藥品或其他伴隨的抗糖尿病治療藥物的劑量和給藥時間。每日1次基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為QD，總劑量不變轉(zhuǎn)換方案轉(zhuǎn)換前方案基礎(chǔ)/餐時胰島素治療基于個體需要進行。通常以相同單位數(shù)量的基礎(chǔ)胰島素劑量開始治療＞每日1次基礎(chǔ)或預(yù)混胰島素等劑量轉(zhuǎn)換為BID，總劑量不變PK/PD小結(jié)德谷門冬雙胰島素的組分獨立存在，并協(xié)同發(fā)揮降糖作用德谷門冬雙胰島素7:3的基礎(chǔ)-餐時比例兼顧了有效性和安全性德谷門冬雙胰島素在中國主要用于治療成人2型糖尿病，可隨主餐每日一次或每日兩次給藥患者一般信息及病史簡介年齡：67歲性別：男性主訴：口干、多飲、多尿13年，右足跟部破潰2月現(xiàn)病史：

患者13前因口干、多飲、多尿，伴有體重下降癥狀，在當?shù)蒯t(yī)院查空腹血糖12mmol/l、餐后血糖19mmol/l，診斷為2型糖尿病，予以二甲雙胍緩釋片聯(lián)合格列齊特降糖治療，后因血糖控制欠佳改為胰島素降糖?，F(xiàn)降糖方案：優(yōu)泌樂三餐前3u、4u、3u、甘精胰島素7u、二甲雙胍緩釋片0.5QN，自訴空腹血糖3-7mmol/l左右，經(jīng)常有低血糖癥狀。

2月前無明顯誘因下出現(xiàn)右足足跟部皮膚破潰，破潰達3*5cm，院外治療效果欠佳，創(chuàng)面愈合不良。入科查隨機血糖19mmol/l，為進一步診治住入我科。病史簡介既往史：患者有高血壓病史10年，血壓最高190/100mmHg，口服“厄貝沙坦150mgqd、苯磺酸左旋氨氯地平片

2.5mgqd”，有腔隙性腦梗塞病史1年；有冠心病病史，無手術(shù)外傷史，無輸血史，無藥物食物過敏史，無肝炎結(jié)核病史，預(yù)防接種史不詳。家族史：無特殊。個人史：無特殊。體格檢查身高：

171

cm；體重：53kg；BMI：

18.2Kg/m2

；

T36.5℃；P73次／分；R18次／分；BP159/67mmHg

神清，精神可，步入病房，頸靜脈無充盈，頸動脈無異常波動，甲狀腺無腫大，心肺聽診無異常，腹軟，無壓痛及反跳痛，雙下肢無水腫，四肢肌力正常。雙下肢等長等粗，未見明顯靜脈曲張及色素沉著，雙足皮色顯蒼白，皮溫低。雙股動脈搏動可捫及，雙足足背及脛后動脈搏動正常，雙下肢腓腸肌松軟。右足足跟部3×5cm大小破潰，局部周圍稍紅無明顯膿性滲出，皮溫不高，觸痛（+）。實驗室檢查血糖：

空腹血糖11.3mmol/l；

餐后2h血糖16.2mmol/l；

空腹C肽165pmol/l；餐后C肽370pmol/l

HbA1c8.2%；GAD抗體均正常。血脂：TC3.69mmol/L，TG0.67mmol/LHDL-C1.71mmol/l,LDL-C2.29mmol/l。其他：肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、血沉無明顯異常；

創(chuàng)面分泌物培養(yǎng)未見細菌生長。糖尿病并發(fā)癥篩查----微血管并發(fā)癥腎臟：

尿白蛋白/肌酐0.48mg/mmol；24小時尿白蛋白5.12mg；眼底：眼底照相可見少量出血及滲出；外周神經(jīng)：

下肢肌電圖示雙側(cè)腓總神經(jīng)感覺及右側(cè)脛神經(jīng)部分性損害；糖尿病并發(fā)癥篩查----大血管并發(fā)癥頸部血管：

頸部血管彩超示雙側(cè)頸動脈內(nèi)膜增厚伴單發(fā)斑塊，右側(cè)鎖骨下動脈斑塊；

下肢血管：

雙下肢動脈彩超示雙下肢動脈硬化伴斑塊形成；

心臟血管：

心臟彩超示室間隔增厚，EF68%。診斷2型糖尿病

糖尿病足

糖尿病大血管病變糖尿病周圍神經(jīng)病變

糖尿病視網(wǎng)膜病變冠心病高血壓病3級（極高危）患者病史特點1、老年2型糖尿??；2、體型消瘦，存在胰島素功能差；3、院外有低血糖癥狀；4、右足足跟部皮膚破潰愈合不良；有合并糖尿病大血管病變，有冠心病病史，心血管疾病再發(fā)風(fēng)險高。思考問題A、本患者糖尿病綜合控制目標？B、患者血糖調(diào)整方案？中國2型糖尿病防治指南（2017版）——老年患者的糖尿病治療內(nèi)分泌科治療方案糖尿病治療新7點++心內(nèi)科診治意見---2018年《穩(wěn)定性冠心病診斷與治療指南》1、飲食控制，監(jiān)測血糖、血壓；2、阿司匹林腸溶片100mg口服qn

阿托伐他汀鈣20mg口服qn

美托洛爾緩釋片47.5mg口服qd

厄貝沙坦150mg口服qd

苯磺酸左旋氨氯地平片2.5mg口服qd3、心內(nèi)科門診隨訪。天數(shù)門冬胰島素(u)

基礎(chǔ)胰島素血糖（mmol/l）早餐前午餐前晚餐前空腹早餐后2h午餐前晚餐前睡前13330-6

0.3；6-21

0.4；21-240.319.09.823430-6

0.2；6-21

0.4；21-240.34.68.99.99.43同上6.57.92.81116.5434477.311.315.3533477.410.43.89.111.1733479.28.71.411.97.84針胰島素泵聯(lián)合二甲雙胍緩釋片0.5gqd患者降糖治療經(jīng)過天數(shù)德谷門冬雙胰島素(u)

血糖（mmol/l）早餐前晚餐前空腹早餐后2h午餐前晚餐前睡前8866.98.85.38.213.49866.39.912.29.5108