3第3章-藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

藥物作用的靶點(diǎn)

1.受體2.酶3.離子通道4.DNA、RNA、細(xì)胞代謝

5.免疫系統(tǒng)

6.其他第二節(jié)藥物作用的靶點(diǎn)1一、受體與配體

受體(receptor)是介導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能蛋白質(zhì)，能識(shí)別周圍環(huán)境中微量的化學(xué)物質(zhì)，并可與之選擇性結(jié)合通過中介的信息放大系統(tǒng)，觸發(fā)后續(xù)的生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。

配體(ligand)是與受體特異性結(jié)合的生物活性物質(zhì)；內(nèi)源性活性物質(zhì)和外源性活性物質(zhì)。藥物受體（receptor）2受體的特性靈敏性飽和性多樣性競爭性特異性可逆性親和性3（一）G蛋白耦聯(lián)受體Gproteincoupledreceptor(GPCR)受體類型生物胺、激素、多肽激素……45δγααβAChAChNa+K+Na+K+N受體(二)配體門控離子通道受體Ligand-gatedionchannelreceptor6酪氨酸激酶SSSSSS（三）酶活性受體酪氨酸激酶受體ReceptorTyrosineKinase(RTKs)Insulin酪氨酸殘基磷酸化ααββ7AABBABDDCCLigandsbbabaaReceptorsPlatelet-derivedgrowthfactor

systemTyrosinekinasedomain8BBReceptorβ+BBBB9野生型（Wildtype）突變型（mutant）VS10WtMutantWtMutant11WtMutant12受體DNAmRNA轉(zhuǎn)錄翻譯蛋白甾體激素（四）細(xì)胞內(nèi)受體-轉(zhuǎn)錄因子Transcriptionfactor13第二信使(secondmessenger)cAMPcGMPDAG/IP3Ca2+Others…PIP2:二磷酸磷脂酰肌醇;IP3:1，4，5-三磷酸肌醇;DAG:二?；视?4受體占領(lǐng)學(xué)說1.內(nèi)在活性（intrinsicactivity）反應(yīng)效能，以α表示，α=1α=0無內(nèi)在活性0<α<12.親和力（Affinity

）與受體結(jié)合的能力

15激動(dòng)劑（agonist）既有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，它們能與受體結(jié)合并激動(dòng)受體而產(chǎn)生效應(yīng)。內(nèi)在活性（α=1）。

激動(dòng)劑與拮抗劑16部分激動(dòng)劑(partialagonist):有較強(qiáng)的親和力，但內(nèi)在活性不強(qiáng)（0<α<1）,即表現(xiàn)部分阻斷作用。反向激動(dòng)劑（inverseagonist）:配體與受體結(jié)合后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)轉(zhuǎn)變，引起與激動(dòng)劑相反的效應(yīng)。17拮抗劑(antagonist)有較強(qiáng)的親和力，而無內(nèi)在活性(α=0)的藥物。拮抗藥與受體結(jié)合但不激活受體。根據(jù)拮抗藥與受體結(jié)合是否有可逆性而將其分為：競爭性拮抗藥(competitiveantagonists)非競爭性拮抗藥(noncompetitiveantagonists)

180E（%）－100100激動(dòng)藥部分激動(dòng)藥拮抗藥反向激動(dòng)藥19X、Y、Z三藥的內(nèi)在活性（Emax）相等

與受體的親和力不等，X>Y>Z50logC100E(%)xyzKDxKDyKDz10-310-210-1CKD:引起最大效應(yīng)一半時(shí)的藥物劑量，表示藥物與受體的親和力。2050logCE(%)pD2cbaa、b、c三藥與受體的親和力相等，內(nèi)在活性不等a>b>c21競爭性拮抗藥（A）、非競爭性拮抗藥（B）對(duì)激動(dòng)藥量效曲線的影響（虛線為激動(dòng)藥量效曲線）ElogCAlogCEB22三、受體的調(diào)節(jié)向上調(diào)節(jié)up-regulation受體數(shù)量↑反應(yīng)性↑（增敏hypersensitization

）受體數(shù)量↓反應(yīng)性↓（脫敏desensitization

）向下調(diào)節(jié)Down-regulation耐受性