成人斯蒂爾病(AOSD)指南解讀

2022年成人斯蒂爾病（AOSD）診療規(guī)范XX2022年10月30日一、診療規(guī)范的發(fā)布AOSD是一種少見的全身性自身炎癥性疾病。中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)查閱了該領(lǐng)域最新進(jìn)展,在借鑒國(guó)內(nèi)外診治經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上,制定了本規(guī)范,旨在規(guī)范成人斯蒂爾病的診斷,以減少誤診和漏診,并對(duì)其治療原則、方案予以建議,以減少不可逆損傷的發(fā)生,改善患者預(yù)后二、診療規(guī)范的內(nèi)容——前言

成人斯蒂爾?。ˋOSD）是一種少見的、病因不明的全身性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎或關(guān)節(jié)痛、咽痛、肝脾及淋巴結(jié)腫大、外周血白細(xì)胞總數(shù)及中性粒細(xì)胞比例增高等為主要表現(xiàn)

20~40歲發(fā)病率最高，約占70%，女性發(fā)病率稍高于男性。AOSD是臨床上發(fā)熱待查疾病的主要病種之一，其臨床特征非特異性，容易造成誤診和漏診。在我國(guó)，AOSD規(guī)范化診療的普及欠缺二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)發(fā)熱

最常見的臨床表現(xiàn)，見于84.7%~100.0%的患者，典型的表現(xiàn)呈弛張熱型，通常傍晚或夜間體溫開始上升，迅速達(dá)到或超過(guò)39℃，伴或不伴寒戰(zhàn)，部分患者未經(jīng)退熱處理次日體溫可自行降至正常。發(fā)熱持續(xù)時(shí)間大于1周，熱退后患者一般情況良好

發(fā)熱可以是AOSD早期唯一的臨床癥狀，當(dāng)遇到不明原因發(fā)熱的患者時(shí)，要考慮到AOSD這一疾病的可能二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎

第二常見癥狀，與發(fā)熱有一定相關(guān)性，發(fā)熱時(shí)加重，熱退后緩解，膝、腕關(guān)節(jié)最常累及

關(guān)節(jié)液中可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多，40%~95%為中性粒細(xì)胞。關(guān)節(jié)滑膜活檢呈非特異性滑膜炎

隨疾病的進(jìn)展，約1/3的患者會(huì)出現(xiàn)關(guān)節(jié)破壞。出現(xiàn)雙側(cè)腕關(guān)節(jié)強(qiáng)直，而無(wú)掌指關(guān)節(jié)或近端指間關(guān)節(jié)的結(jié)構(gòu)性損傷時(shí)，高度支持AOSD的診斷二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)皮疹

典型的皮疹呈三文魚樣斑疹或斑丘疹，有時(shí)皮疹形態(tài)多變，可呈蕁麻疹樣皮疹。主要分布于近端肢體或軀干，亦可見于面部，常為一過(guò)性，與發(fā)熱相伴隨，熱退后皮疹消失

相比典型的皮疹，非典型皮疹者常有較高的鐵蛋白水平，容易合并嚴(yán)重的系統(tǒng)性并發(fā)癥，并對(duì)激素治療抵抗二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)肌痛、咽痛

約56.2%~83.9%的AOSD患者有肌肉疼痛的主訴，常常不伴有肌酶升高、肌電圖改變

多數(shù)患者在疾病早期有咽痛，有時(shí)存在于整個(gè)病程中，發(fā)熱時(shí)咽痛出現(xiàn)或加重，熱退后緩解?？梢娧什砍溲屎蟊诹馨蜑V泡增生二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)脾及淋巴結(jié)腫大

脾腫大和彌漫性對(duì)稱性的淋巴結(jié)腫大

淋巴結(jié)活檢多為反應(yīng)性增生或慢性非特異性炎癥，亦可為壞死性淋巴結(jié)炎

淋巴結(jié)腫大需要通過(guò)活檢排除惡性淋巴瘤二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)肝臟受累

表現(xiàn)為肝臟腫大或肝酶升高

臨床表現(xiàn)異質(zhì)性大，從輕度的肝酶升高至危及生命的暴發(fā)性肝衰竭。值得注意的是，肝功能異常可能與非甾體抗炎藥治療相關(guān)，要注意鑒別二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)心肺受累

不如皮膚關(guān)節(jié)常見，主要累及漿膜（心包炎、胸膜炎）、肺實(shí)質(zhì)（機(jī)化性肺炎、浸潤(rùn)性肺部疾病、肺泡損傷、淀粉樣變）等，亦可合并肺動(dòng)脈高壓二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床表現(xiàn)并發(fā)癥

當(dāng)患者出現(xiàn)持續(xù)性發(fā)熱，血常規(guī)2~3系下降，纖維蛋白原下降或甘油三酯升高時(shí)，需警惕巨噬細(xì)胞活化綜合征的發(fā)生。其他的并發(fā)癥，如血栓性微血管病、彌散性血管內(nèi)凝血、暴發(fā)性肝衰竭、急性呼吸窘迫綜合征等均少見二、診療規(guī)范的內(nèi)容——輔助檢查常規(guī)實(shí)驗(yàn)室檢查

活動(dòng)期AOSD患者外周血白細(xì)胞升高，中性粒細(xì)胞比例升高。ESR增快和CRP升高與AOSD活動(dòng)度密切相關(guān)

鐵蛋白在AOSD患者中顯著增高，高于正常參考值5倍以上對(duì)AOSD診斷具有重要的提示作用，肝酶輕、中、重度升高均可發(fā)生二、診療規(guī)范的內(nèi)容——診斷標(biāo)準(zhǔn)Yamaguchi標(biāo)準(zhǔn)

主要標(biāo)準(zhǔn)：（1）發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上；（2）關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；（3）典型皮疹；（4）白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥10×109/L且中性粒細(xì)胞>80%

次要標(biāo)準(zhǔn)：（1）咽炎或咽痛；（2）淋巴結(jié)和/或脾腫大；（3）肝功能異常；（4）類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）感染性疾?。ㄓ绕涫菙⊙Y和EB病毒感染）；（2）惡性腫瘤（尤其是淋巴瘤）；（3）其他風(fēng)濕性疾病（尤其是系統(tǒng)性血管炎）診斷：否定排除標(biāo)準(zhǔn)后，符合≥5條標(biāo)準(zhǔn)（至少2條是主要標(biāo)準(zhǔn)）二、診療規(guī)范的內(nèi)容——鑒別診斷感染性疾?。杭?xì)菌、病毒、寄生蟲腫瘤性疾病：淋巴瘤、血管免疫母細(xì)胞性淋巴結(jié)病、骨髓增殖性疾病，實(shí)體腫瘤系統(tǒng)性疾病：自身免疫病，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、炎癥性肌病、血管炎等自身炎癥性疾?。哼z傳性自身炎癥性綜合征，包括家族性地中海熱、腫瘤壞死因子受體相關(guān)周期綜合征等其他疾病：如嗜中性粒細(xì)胞皮膚病、反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎二、診療規(guī)范的內(nèi)容——活動(dòng)度評(píng)估Pouchot等提出的12項(xiàng)系統(tǒng)性評(píng)分

發(fā)熱、典型皮疹、胸膜炎、肺炎、心包炎、肝腫大或肝功能異常檢查、脾腫大、淋巴結(jié)腫大、外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多>15000個(gè)細(xì)胞/mm3、咽痛、肌痛、腹痛

每項(xiàng)1分，總計(jì)12分。評(píng)分≥7.0分的患者預(yù)后較差二、診療規(guī)范的內(nèi)容——臨床分型分型

AOSD臨床病程可分為單發(fā)型、多發(fā)型和慢性型

此外有學(xué)者提出，根據(jù)AOSD患者發(fā)病時(shí)的主要臨床表現(xiàn)將其分為系統(tǒng)型和關(guān)節(jié)炎型

系統(tǒng)型以發(fā)熱及全身系統(tǒng)性癥狀為主要表現(xiàn)

關(guān)節(jié)炎型前期以關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)二、診療規(guī)范的內(nèi)容——治療非甾體抗炎藥

在急性發(fā)熱期可首先使用，大部分患者使用非甾體抗炎藥不能控制癥狀，約20%的患者可發(fā)生不良事件

風(fēng)險(xiǎn)/獲益比不佳，非甾體抗炎藥主要作為診斷過(guò)程中使用激素前的一種對(duì)癥性治療，發(fā)揮抗炎、控制體溫、緩解關(guān)節(jié)疼痛的作用二、診療規(guī)范的內(nèi)容——治療激素

一線用藥，65%的患者可以改善臨床癥狀。潑尼松治療后體溫仍未降至正常提示患者預(yù)后不佳

需注意高血壓、高血糖、高血脂、水鈉潴留、感染、胃腸道風(fēng)險(xiǎn)、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)二、診療規(guī)范的內(nèi)容——治療DMARDs

甲氨蝶呤，注意胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)等

環(huán)孢素A，注意高血壓、腎功能損害、神經(jīng)系統(tǒng)損害、齒齦增生、多毛等

其他如來(lái)氟米特、他克莫司、羥氯喹、硫唑嘌呤二、診療規(guī)范的內(nèi)容——治療生物制劑

AOSD患者常伴有TNFα、IL?1β、IL?6、IL?18等炎性因子水平升高，這些炎性因子參與了疾病的發(fā)生和發(fā)展

針對(duì)IL?1、IL?6、TNFα及潛在的IL?18細(xì)胞因子的抑制劑可有效控制炎癥反應(yīng)，改善AOSD的癥狀二、診療規(guī)范的內(nèi)容——治療（生物制劑）分類代表藥物適應(yīng)癥不良反應(yīng)TNF抑制劑依那西普英夫利西單抗阿達(dá)木單抗慢性關(guān)節(jié)炎型括注射部位反應(yīng)、皮疹、不明原因的疾病反復(fù)、感染、暴發(fā)性肝炎IL-6抑制劑托珠單抗難治型感染、血脂升高、白細(xì)胞減少、肝酶升高IL-1抑制劑阿那白滯素卡納單抗利納西普系統(tǒng)型阿那白滯素半衰期短，停藥后容易復(fù)發(fā)，需每天注射，常見不良反應(yīng)為注射局部疼痛Janus激酶（JAK）抑制劑托法替布巴瑞替尼多關(guān)節(jié)炎感染、血栓、胃腸道二、診療規(guī)范的內(nèi)容——治療靜脈注射免疫球蛋白

對(duì)危及生命的并發(fā)癥，IVIG體現(xiàn)出明顯的優(yōu)勢(shì)，200~400mg·kg-1·d-1，連續(xù)3~5d，必要時(shí)4周后重復(fù)給予。此外，每月輸注IVIG有助于妊娠期AOSD的治療二、診療規(guī)范的內(nèi)容——治療難治或合并嚴(yán)重并發(fā)癥的AOSD治療

常規(guī)劑量激素反應(yīng)不佳、嚴(yán)重并發(fā)癥（如暴發(fā)性肝衰竭）患者，潑尼松常需增至＞1mg·kg-1·d-1或改為地塞米松10mg·m-2·d-1

聯(lián)合使用兩種傳統(tǒng)DMARDs（如甲氨蝶呤和環(huán)孢素A）

或者聯(lián)合使用一種傳統(tǒng)合成DMARDs（如甲氨蝶呤，環(huán)孢素A）和一種生物制劑DMARDs（如依那西普，托珠單抗）或靶向合成DMARDs（如托法替布）二、診療規(guī)范的內(nèi)容——預(yù)后預(yù)后

病情、病程多樣，臨床異質(zhì)性大，多數(shù)患者預(yù)后良好，緩解后反復(fù)發(fā)作。亦有少部分慢性持續(xù)活動(dòng)的AOSD患者，全身癥狀反復(fù)發(fā)作，激素減量困難，或逐漸出現(xiàn)軟骨和骨質(zhì)破壞，進(jìn)展為慢性關(guān)節(jié)炎二、AOSD診療要點(diǎn)總結(jié)少見且病因不明的全身性自身炎癥性疾病，以發(fā)熱、皮疹、關(guān)節(jié)炎、咽痛、白細(xì)胞增多為主目前無(wú)特異性診斷方法，常用Yamaguchi診斷標(biāo)準(zhǔn)，需排除感染、腫瘤及其他風(fēng)濕性疾病。應(yīng)用Pouchot系統(tǒng)性評(píng)分評(píng)估疾病活動(dòng)度二、AOSD診療要點(diǎn)總結(jié)經(jīng)驗(yàn)性治療為主。輕者單用非甾體抗炎藥，療效不佳可改為