耐多粘菌素鮑曼不動(dòng)桿菌：行動(dòng)迫在眉睫

耐多粘菌素鮑曼不動(dòng)桿菌：行動(dòng)迫在眉睫2009年，美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)（IDSA）創(chuàng)造了ESKAPE這個(gè)詞，由對(duì)患者安全和公眾健康威脅最大的病原菌的首字母組成。其中一個(gè)就是鮑曼不動(dòng)桿菌。鮑曼不動(dòng)桿菌是一種非常棘手的病原菌，有著很高的耐藥性，而且用常用的手段很難在環(huán)境中消滅它。目前認(rèn)為，碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物是治療鮑曼不動(dòng)桿菌感染的一線藥物，因此，由于耐碳青霉烯類(lèi)的病原菌引起的感染逐漸增多，引起了廣泛的關(guān)注。當(dāng)分離的細(xì)菌對(duì)所有的β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性時(shí)，患者的結(jié)局會(huì)明顯惡化。另外，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物產(chǎn)生耐藥的分離株通常只對(duì)一種或兩種藥物敏感，根據(jù)定義，他們稱(chēng)為“泛耐藥（XDR）”。泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染正在持續(xù)增加。對(duì)于泛耐藥性鮑曼不動(dòng)桿菌引起的嚴(yán)重感染，通常使用多粘菌素，并被大多數(shù)人作為首選。在《臨床感染性疾病》中，Qureshi等人研究了一系列感染耐多粘菌素、耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌的病例。在作者描述的一些案例中，分離株對(duì)所有試驗(yàn)的抗菌藥物都有顯著的耐藥性，表現(xiàn)為“全耐藥（PDR）”。這些感染代表了現(xiàn)代醫(yī)療保健中，醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)獲得的嚴(yán)重的醫(yī)源性并發(fā)癥，而我們對(duì)此束手無(wú)策。

對(duì)于泛耐鮑曼不動(dòng)桿菌侵入性感染，我們應(yīng)該怎么做？

對(duì)于泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌侵襲性感染，通常使用多粘菌素治療。由于耐藥或毒性等原因不適用多粘菌素時(shí)，最有效的替代藥品是替加環(huán)素，但由于藥代動(dòng)力學(xué)不理想，使得目前推薦的劑量在血液及肺上皮襯液層（epithelialliningfluid）中分布濃度欠佳，這影響了它在治療血液和呼吸道感染中的效果。米諾環(huán)素在抵御泛耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌上有很好的體外活性，并能達(dá)到更適宜的血液濃度，然而臨床經(jīng)驗(yàn)有限。選擇氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物雖然也能保持活性，但是單用時(shí)，對(duì)于治療除泌尿道感染以外的其他感染，尚有爭(zhēng)議，而且目前的證據(jù)也不支持使用此類(lèi)藥物。有趣的是，即使在泛耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌中，舒巴坦能保持活力。但遺憾的是，舒巴坦的最佳用法與劑量還不清楚，在很多醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，舒巴坦無(wú)法獲得，也無(wú)法測(cè)試。這個(gè)案例系列中，唯一一個(gè)病患用舒巴坦作為單一療法，雖然產(chǎn)生體外敏感性，但依舊死了。

耐多粘菌素鮑曼不動(dòng)桿菌感染的流行病學(xué)意義

臨床發(fā)現(xiàn)，造成的感染的其他耐多粘菌素革蘭陰性菌，還包括腸桿菌科細(xì)菌及銅綠假單胞菌?，F(xiàn)在美國(guó)Qureshi等這一有關(guān)耐多粘菌素鮑曼不動(dòng)桿菌的研究對(duì)過(guò)去的相關(guān)研究是一種補(bǔ)充。大多數(shù)病例研究分析發(fā)現(xiàn)，年老、住院時(shí)間長(zhǎng)、抵抗力低下的患者人群更容易感染。然而，在Qureshi等人的研究報(bào)告中還一致指出了一個(gè)非常突出的固定的風(fēng)險(xiǎn)因素—近期多粘菌素暴露史。此項(xiàng)研究中，20個(gè)病患中有19個(gè)之前都使用過(guò)多粘菌素，這一點(diǎn)必須引起注意。雖然作者并沒(méi)有描述多粘菌素是如何給藥的（例如：劑量、療程、是單用或是聯(lián)合使用），這種藥物的不當(dāng)使用可能加劇了病原菌的耐藥性的發(fā)展，因此，迫切需要能證明多粘菌素的最佳使用方法方面的數(shù)據(jù)。這項(xiàng)研究和其他研究中表現(xiàn)出的明顯關(guān)聯(lián)表明應(yīng)立即采取措施遏制多粘菌素的不恰當(dāng)使用。對(duì)于無(wú)臨床癥狀的耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌科病原菌（CRE）帶菌者，不應(yīng)使用多粘菌進(jìn)行治療，或用于選擇性口腔/消化道凈化。即便是腸道外經(jīng)驗(yàn)給藥，也應(yīng)遵守嚴(yán)格的規(guī)定。在患者患病期間，在有必要使用多粘菌素的情況下（作為泛耐藥革蘭陰性菌感染的唯一恰當(dāng)治療手段），多粘菌素的使用常常有延遲，平均晚了5天以上，針對(duì)這一情況，應(yīng)權(quán)衡以上建議。因?yàn)檫@個(gè)延遲對(duì)于病患的轉(zhuǎn)歸非常不利，治療的時(shí)機(jī)是嚴(yán)重?cái)⊙Y引起的死亡的最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。鮑曼不動(dòng)桿菌是如何產(chǎn)生對(duì)多粘菌素耐藥性的？

多粘菌素作用于鮑曼不動(dòng)桿菌的外膜，它通過(guò)多粘菌素分子殘基的正電荷和脂多糖（LPS）類(lèi)脂A上磷酸基負(fù)電荷之間的靜電作用產(chǎn)生影響。鮑曼不動(dòng)桿菌的多粘菌素耐藥機(jī)制通常是通過(guò)改變類(lèi)脂A的成分來(lái)完成的。目前已報(bào)道了通過(guò)滅活部分生物合成基因（如，lpxA、lpxC、lpxD）或者插入某些序列（ISAba11）來(lái)完全去除脂多糖的機(jī)制。在?；?lèi)脂A中加入磷酸乙醇胺（Phosphoethanolamine）也能直接導(dǎo)致多粘菌素耐藥。以上所有導(dǎo)致多粘菌素耐藥的機(jī)制，都是通過(guò)減少外膜的凈負(fù)電荷來(lái)減少多粘菌素和細(xì)菌表面的親和力來(lái)完成。在Qureshi等人論文中，被磷酸乙醇胺修改的類(lèi)脂A，存在于所有的耐多粘菌素鮑曼不動(dòng)桿菌中。

能否出現(xiàn)曙光？

用于治療泛耐藥革蘭陰性菌新產(chǎn)品出現(xiàn)的機(jī)會(huì)很渺茫，抗鮑曼不動(dòng)桿菌的藥物更是如此。令人欣慰的是：

2009年在IDSA的倡議和影響下，新型抗革蘭陰性菌藥物大量涌現(xiàn)，已經(jīng)進(jìn)入第2階段甚至更高的階段的臨床試驗(yàn)。

2012年，奧巴馬總統(tǒng)簽署了《立即建立抗菌素激勵(lì)機(jī)制法案（GAIN）》，使可治療耐藥菌感染的抗菌藥物被定為“合格傳染病產(chǎn)品”（QIDPs）。這使得新藥品享有研究階段快速通道、審批階段優(yōu)先審評(píng)，以及5年市場(chǎng)獨(dú)占權(quán)。這項(xiàng)法案剛出臺(tái)就獲得了成功，已經(jīng)批準(zhǔn)了2種治療革蘭陰性菌的抗菌藥物。第一種，ceftolozane-tazobactam（第三代頭孢菌素，主要對(duì)銅綠假單胞菌起作用。譯者注），最近已經(jīng)得到了了美國(guó)食品和藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，

2015年第一季度，ceftazidime-avibactam也有望通過(guò)審批。

雖然這些藥物對(duì)于泛耐藥銅綠假單胞菌和耐碳青霉烯類(lèi)腸桿菌的治療來(lái)說(shuō)是個(gè)很大的進(jìn)步，但對(duì)于耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌并沒(méi)有顯著的作用。另兩種藥品plazomicin和carbavance（碳青霉烯抗生素（RPX2003）與另一種β-內(nèi)酰胺酶抑制劑（RPX7009）組合的復(fù)方藥），正處于第3階段臨床試驗(yàn)，也著重于CRE的治療。盡管對(duì)于鮑曼不動(dòng)桿菌來(lái)說(shuō)，plazomicin相比其他氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物更有效，但50%最小抑制濃度（MIC50）和90%最小抑制濃度（MIC90）仍然很高，（分別為：8和16mg/L），正如之前所說(shuō)，單用氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物用于全身感染治療仍然具有爭(zhēng)議。RPX7009是一種新型的硼酸抑制劑，可強(qiáng)有力的抑制A類(lèi)（青霉素酶。譯者注）和C類(lèi)（頭孢菌素酶。譯者注）β-內(nèi)酰胺酶。然而，耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌中D類(lèi)—苯唑西林酶（oxacillinases）是主要的耐藥機(jī)制，RPX7009并沒(méi)有重建其中碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物的活性。另外，與亞胺培南-西司他汀聯(lián)合的relebactam最近獲得了QIDPS認(rèn)證，預(yù)計(jì)2015年初，第三階段臨床試驗(yàn)即將展開(kāi)。但是，relebactam這個(gè)藥物并不能重建碳青霉烯類(lèi)對(duì)鮑曼不動(dòng)桿菌的活性。

新型的fluorocycline（含氟四環(huán)素類(lèi)衍生物，譯者注）、eravacycline（全合成四環(huán)素。譯者注）目前正在進(jìn)行第三階段臨床試驗(yàn)，體外實(shí)驗(yàn)表明，抵御耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌有效，其中，MIC50和MIC90與替加環(huán)素相比稍低（分別為0.5和2μg/mlVS2和8μg/ml）。有限的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)表明，eravacycline對(duì)上皮襯液層（epithelialliningfluid）滲透作用較強(qiáng)，但它治療侵襲性鮑曼不動(dòng)桿菌感染的能力還有待觀察。此外，S-649266是一種含鐵細(xì)胞的頭孢菌素，在作用于鮑曼不動(dòng)桿菌時(shí)顯示活性，其中也包括耐碳青霉烯類(lèi)菌株。數(shù)據(jù)顯示，S-649266用于102株鮑曼不動(dòng)桿菌，即使設(shè)定美羅培南MIC50數(shù)值＞16μg/ml的情況下，S-649266的MIC50和MIC90分別為0.125mg/l和2mg/l。

結(jié)論

Qureshi等人嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐鋵?duì)分析提示我們應(yīng)該密切關(guān)注耐多粘菌素、耐碳青霉烯類(lèi)鮑曼不動(dòng)桿菌引起的感染及傳播。因?yàn)槟壳斑€沒(méi)有非常有效的替代療法，近來(lái)也不會(huì)出現(xiàn)，目前通常使用不同的藥物組合來(lái)治療此類(lèi)感染，而這些組合的使用方法并沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)來(lái)支撐。Qureshi等報(bào)道的20例患者中，這些由全耐藥（PDR）病原菌感染的患者，死亡率“僅有”30%，其中15%為定植，并不是真正的感染。這可能與這些菌株的毒性和適應(yīng)度有關(guān)。不管怎樣，由多粘菌素使用不當(dāng)造成的選擇壓力，應(yīng)該