胰島素抵抗的分子機制及藥物治療對策

關(guān)于胰島素抵抗的分子機制及藥物治療對策胰島素抵抗(InsulinResistance,IR)的定義IR是指機體對一定量胰島素(INS)反應(yīng)性減低的一種異常生理狀態(tài)IR主要反映INS對葡萄糖攝取和代謝的損害第2頁,共30頁，星期六，2024年，5月IR在2型糖尿病(DM)發(fā)病及肥胖、原發(fā)性高血壓、血脂異常等IR綜合癥(IRS/MetabolicSyndrome,MS)中起核心作用改善IR是治療2型糖尿病的關(guān)鍵InsulinresistanceTargetHypertensionDyslipidemiaImpairedglucosetoleranceType2diabetesCoronaryheartdisease第3頁,共30頁，星期六，2024年，5月IR的分子機制：與INS作用的分子機制密切相關(guān)INS作用的分子機制基本包含3方面：(I)INS的信號分子(SignallingMolecules):代表INS信號由細胞膜到細胞內(nèi)的分子轉(zhuǎn)移和選擇第4頁,共30頁，星期六，2024年，5月圖2:INS作用機制分解圖-1LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors第5頁,共30頁，星期六，2024年，5月圖3:INS作用機制分解圖-2LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(II)INS抑制分子(InhibitorMolecules):能抑制INS信號的分子如TNF-a,PC-1,PKC等第6頁,共30頁，星期六，2024年，5月TNF-a:由脂肪細胞分泌，與其膜受體(55K)作用絲氨酸磷酸化IRS-1，反過來抑制INSR、TK活性，與INS作用相反，誘發(fā)IR:

脂肪細胞分化

INS刺激葡萄糖轉(zhuǎn)運

GLUT-4和PPAR

表達

PC-1是II級膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第7頁,共30頁，星期六，2024年，5月圖4:INS作用機制分解圖-3LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(III)INS效應(yīng)分子(EffectMolecules):代表INS終端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等第8頁,共30頁，星期六，2024年，5月圖5:INS作用機制全圖LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors以上3方面任何量與功能的改變，都能引起IR第9頁,共30頁，星期六，2024年，5月IR的藥物治療研究已用于臨床的兩類藥雙胍類－二甲雙胍(Metformin)50年代老藥：降糖、降脂作用90年代發(fā)現(xiàn)其非激素依賴性INS樣作用：受體后信號傳導(dǎo)GLUTs；改善肝血流量和INS肝細胞內(nèi)作用和代謝第10頁,共30頁，星期六，2024年，5月PPAR

激動劑－Thiazolidinediones(TZDs):80年代后陸續(xù)研制的TZDs表1198219881990199019941995CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)EnglitazoneRosiglitazone(Avandia)DarglitazoneTakeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-BeechamPfizer,USAADD-3878CS-045ADD-4833CP-6872BRL49653CP-86325中止1997(FDA)(2000停用*)1999(FDA)中止1999(FDA)II-III臨床年代藥名研制公司代號臨床應(yīng)用(from:DiabeticMed,1999,16:180)第11頁,共30頁，星期六，2024年，5月圖6TZDs的作用機制：激活特異性的核受體PPAR

PPAR

是一種轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白(TransducerPr)，屬類固醇/甲狀腺素/視黃醇核受體超家族ThyroidhormonesSteroidhormonesThyroidSteroidRARRXRReceptor:OrphansRetinoicacid

PPARaPPARg

PPARdPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors(PPAR)第12頁,共30頁，星期六，2024年，5月圖7PPAR

激活改變特異性基因的表達脂肪細胞特異性基因轉(zhuǎn)錄因子脂肪細胞分化TNF-a表達GeneencodingGLUT-4,lipoproteinlipase,PEPCK,aP2etc.PPRE(DR-1)PPARgRXRAGGTCAXAGGTCARegulatesgenetranscriptionRSGretinoic第13頁,共30頁，星期六，2024年，5月PPAR

是TZDs降糖作用的關(guān)鍵分子靶只與TZDs在PPAR

配體區(qū)結(jié)合激活PPAR

調(diào)節(jié)PPAR

反應(yīng)基因的表達其抗糖尿病效果和TZDs與PPAR

結(jié)合的親和力，激動強度高度相關(guān)(1)(2)(3)第14頁,共30頁，星期六，2024年，5月表2TissueexpressionofPPARsubtypes

PPARa PPARd PPARg

Tissue liver,kidney, ubiquitous adiposetissues>>

profile skeletal skeletalmuscle,

expression muscle,brown liver,kidney,gut, adiposetissue macrophages, VSMCIsoforms a

d

g1,g2Endogenous fattyacids fattyacids 15deoxyD12,14PGJ2ligand

Pharmacological fibrate thiazolidinedionesactivators hypolipidemics第15頁,共30頁，星期六，2024年，5月圖8TZDs增強GLUT-4產(chǎn)生和INS刺激轉(zhuǎn)位GlucoseuptakeRosiglitazoneYoungetal.Diabetes1995;44:1087?092.IncreasestranslocationofGLUT-4tocellsurfaceIncreasessynthesisofGLUT-4-containingvesiclesGLUT-4transporteroncellmembraneInsulin第16頁,共30頁，星期六，2024年，5月TZDs改善IR作用減少大脂肪細胞，增加小脂肪細胞降低血脂，特別是FFA，改善FFA引起的肌肉、肝臟IR減少TNF-a,改善TNF-a誘發(fā)IR刺激GLUT-4產(chǎn)生和轉(zhuǎn)位(1)(2)(3)(4)第17頁,共30頁，星期六，2024年，5月表3TZDs體內(nèi)體外實驗結(jié)果

Glucoseuptake

Glycolysis

Glycogenesis+

Glucoseoxidation

Glucoseuptake

Fattyaciduptake

Lipogenesis

Glucoseoxdation

Gluconeogenesis

Glycogenolysis

Glucoseuptake

LipogenesisSkeletalmuscleAdiposetissueLiver*Basedonreferences18,22,32,37,50,70,72,74,75,77,78,91,123.+Notaconsistentfinding.第18頁,共30頁，星期六，2024年，5月InsulinGutCarbohydrateAdipose

tissueBloodGlucoseDigestiveenzymesPancreasMuscleLiverDecreasesexcessivehepaticglucoseproductionImprovesinsulin-mediatedglucoseuptakeDecreasesexcessivelipolysisandreducesfreefattyacidsDecreasesplasmaglucoselevels圖9TZDs降低靶組織IR第19頁,共30頁，星期六，2024年，5月正在研制中的抗IR藥1.非TZDs植物天然PPAR

激動劑：多不飽和脂肪酸與花生四烯酸也能激活PPAR

增加INS作用OOHOSNHOOONSNHOOONSNHOONOHCO2HCO2HCO2HCO2HHOCO2HOHNaturalSyntheticTroglitazonePioglitazoneRosiglitazone15d-PGJ2Linoleicacid9-HODELinoienicacid13-HODE第20頁,共30頁，星期六，2024年，5月結(jié)合亞油酸(ConjugatedLinoleicAcid,CLA)是PPAR

的天然配體，動物實驗及臨床觀察能降低空腹血糖，INS及血脂模擬天然CLA的合成制劑有CLX-0900,0901和09021,0940第21頁,共30頁，星期六，2024年，5月CLX-0921:

多種動物實驗一次口服可降血糖50-60％，降TG88%，降FFA80%，降T-Cho46%機制通過PPARr主要刺激GLUT轉(zhuǎn)位與激活PI3-KCLX-0940:

為治療2型糖尿病設(shè)計的口服天然產(chǎn)物合成類似物，有很強的PPAR

激動作用，不含Thiazolidione與Oxyzolidione，能明顯降低血糖、INS、TG、FFA，同時還降低血壓CLX-0901:

刺激GLUT-4轉(zhuǎn)位，選擇性INS-Rb磷酸化并激活蛋白激酶B(AKT)第22頁,共30頁，星期六，2024年，5月2.非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPAR

激動劑GI262570:為非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPARr激動劑臨床雙盲試驗：每天服1.5mg,7mg和21mg均能改善全天血糖、INS和TG指標第23頁,共30頁，星期六，2024年，5月3.RXR拮抗劑PPAR

/RXR（視黃醇）二聚物拮抗劑(ROX)，可防止脂肪細胞肥大和轉(zhuǎn)為小脂肪細胞，使INS敏感性增加，可作為治療肥胖與2型DMIR的分子靶第24頁,共30頁，星期六，2024年，5月4.蛋白－酪氨酸磷酸酶抑制劑

(Protein-TyrosinePhosphataseInhibitor):新合成的Et3,4-dephostatin（脫磷素）為天然脫磷素類似物，能改善IR:(1)能增加胰島素受體磷酸化(2)對脂肪細胞分化有協(xié)同作用(3)增加GLUT-4轉(zhuǎn)位(4)增加2-脫氧葡萄糖轉(zhuǎn)運第25頁,共30頁，星期六，2024年，5月5.小分子INS活化劑(INS-Activations)利用能激活I(lǐng)NS-R

亞單位酪氨酸激酶(TK)活性的小分子治療2型DM(1)MerkL-7:為INS-R直接激動劑，直接激活

INS-R自身磷酸化