《CAR-T產(chǎn)品工藝關(guān)鍵物料的分類與管理》

CAR-T產(chǎn)品工藝關(guān)鍵物料的分類與管理北京義翹神州科技股份有限公司物料定義與分類1物料的風(fēng)險管理2CONTENT義翹神州GMP級物料法規(guī)原則3GMP級物料的生產(chǎn)和質(zhì)量控制4義翹神州物料定義與分類01指南GMPGMP指南物料原料輔料包裝材料物料指原料、輔料和包裝材料。化學(xué)藥品制劑的原料是指原料藥；生物制品的原料是指原材料；中藥制劑的原料是指中藥材、中藥飲片和外購中藥提取物；原料藥的原料是指用于原料藥生產(chǎn)的除包裝材料以外的其他物料。指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑；是除活性成分或前體以外，在安全性方面已進(jìn)行了合理的評估，并且包含在藥物制劑中的物料。指藥品包裝所用的材料，包括與藥品直接接觸的包裝材料和容器、印刷包裝材料，不包括發(fā)運用的外包裝材料。義翹神州物料的定義義翹神州中國藥典一、生物制品原材料生物原材料微生物、人和動物細(xì)胞組織、體液提取采用重組技術(shù)生產(chǎn)生物合成技術(shù)生產(chǎn)化學(xué)原材料無機化學(xué)材料有機化學(xué)材料二、細(xì)胞、基因治療制品起始原材料生產(chǎn)用細(xì)胞種子細(xì)菌或病毒種子GMP指南細(xì)胞治療產(chǎn)品物料分類：細(xì)胞基因轉(zhuǎn)導(dǎo)與修飾系統(tǒng)輔料內(nèi)包裝材料其他生產(chǎn)用材料指導(dǎo)原則（試行）二、原材料起始原材料生產(chǎn)用細(xì)胞生產(chǎn)輔助細(xì)胞體外基因修飾系統(tǒng)其他原材料培養(yǎng)基添加因子其他生化試劑EMA原則問答關(guān)于ATMP生產(chǎn)用基因遞送物料所用生物來源起始物料生產(chǎn)的GMP原則問答基因修飾細(xì)胞起始物料為獲得基因修飾后細(xì)胞所用的成分生產(chǎn)載體的起始物料載體人體或動物細(xì)胞一、生產(chǎn)用物料指免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)過程中使用的所有原材料、輔料和耗材等。免疫細(xì)胞治療產(chǎn)品藥學(xué)研究與評價技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)物料的分類本列表僅包括生產(chǎn)過程中所使用的物料，沒有包括生產(chǎn)過程非直接相關(guān)物料以及檢測相關(guān)物料、試劑義翹神州生產(chǎn)用細(xì)胞物料的分類圖義翹神州物料的風(fēng)險管理02原材料等級上市許可證明（如藥品注冊批件、生產(chǎn)許可證）供應(yīng)商藥品生產(chǎn)GMP證書供應(yīng)商出廠檢驗報告國家批簽發(fā)合格證按照國家藥品標(biāo)準(zhǔn)或生物制品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢關(guān)鍵項目檢測（如鑒別，微生物限度、細(xì)菌內(nèi)毒素、異常毒性檢查等）外源因子檢查進(jìn)一步加工、純化來源證明符合原產(chǎn)國和中國相關(guān)動物源性疾病的安全性要求，包括TSE供應(yīng)商審計第1級√√√如有應(yīng)提供—√————√第2級√√√—抽檢（批）√————√第3級——√—√——如需要——√第4級——√—√—動物源材料應(yīng)檢測如需要動物源材料應(yīng)提供動物源材料應(yīng)提供√義翹神州物料等級分類第1級：較低風(fēng)險的原材料已獲得上市許可的生物制品或藥品無菌制劑，如人血白蛋白、各種氨基酸、抗生素注射劑等。第2級：低風(fēng)險的原材料已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)、取得國家藥品批準(zhǔn)文號并按照中國現(xiàn)行GMP生產(chǎn)的用于生物制品培養(yǎng)基成分以及提取、純化、滅活等過程的化學(xué)原料藥和藥用級非動物來源的蛋白水解酶等。第3級：中風(fēng)險的原材料非藥用級，包括生物制品生產(chǎn)用培養(yǎng)基成分、非動物來源蛋白水解酶、用于靶向純化的單克隆抗體，以及用于生物制品提取、純化、滅活的化學(xué)試劑等。第4級：高風(fēng)險的原材料包括已知具有生物作用機制的毒性化學(xué)物質(zhì)，如甲氨蝶呤等、以及大部分成分復(fù)雜的動物源性組織和體液，如牛血清、動物來源的各種酶等蛋白質(zhì)。根據(jù)原材料的來源、生產(chǎn)以及對生物制品潛在的毒性和外源因子污染風(fēng)險等，將生物制品生產(chǎn)用原材料按風(fēng)險級別從低到高分為四級得分標(biāo)準(zhǔn)物料等級高物料屬性的微小或者中等變化對CQA造成顯著影響關(guān)鍵物料中物料屬性大的變化或小的變化累加其他因素會對CQA造成顯著影響潛在關(guān)鍵物料低物料屬性對CQA沒有影響非關(guān)鍵物料排序說明1是否為主要營養(yǎng)物質(zhì)來源（如培養(yǎng)基）或凍存保護劑2是否與產(chǎn)品雜質(zhì)去除、活性處理有關(guān)（如層析填料、線性化酶等）3是否與除菌過濾后產(chǎn)品直接接觸（如盛裝除菌過濾后料液的容器或是內(nèi)包材）4是否為終產(chǎn)品的主要組成部分（如輔料）5是否會影響A級潔凈環(huán)境（如擦拭A級的潔凈區(qū)的無菌布）6是否是動物來源關(guān)鍵物料屬性（CMA）評估影響因素和安全性評級物料的風(fēng)險評估義翹神州物料風(fēng)險評估-示例發(fā)起質(zhì)量風(fēng)險管理風(fēng)險識別風(fēng)險分析風(fēng)險評價回顧事件風(fēng)險降低風(fēng)險接受QRM的結(jié)果風(fēng)險的溝通風(fēng)險管理工具不可接受風(fēng)險評估風(fēng)險控制風(fēng)險審核義翹神州排序細(xì)胞治療產(chǎn)品生產(chǎn)原材料和輔料選擇原則1藥用無菌制劑優(yōu)于藥用制劑，不經(jīng)過除菌過濾，參與到關(guān)鍵生產(chǎn)步驟的成分，需考慮采用無菌制劑（如人血白蛋白）。2藥用級原輔料優(yōu)于非藥用級原輔料3GMP級優(yōu)于非GMP級原輔料4非動物源性優(yōu)于動物源性原輔料中國食品藥品檢定研究院2018年發(fā)布的《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)品質(zhì)量控制檢測研究及非臨床研究考慮要點》藥用級GMP級風(fēng)險評估（安全性評估）優(yōu)先選擇優(yōu)先選擇依照GMP要求對物料進(jìn)行管理是否否是義翹神州CAR-T物料選擇原則物料的現(xiàn)場管理接收檢測使用不合格品管理貯存供應(yīng)商生命周期開發(fā)準(zhǔn)入維護淘汰篩選、評估審計、批準(zhǔn)持續(xù)管理撤銷義翹神州供應(yīng)商管理物料現(xiàn)場管理物料管理義翹神州病毒外源因子原材料雜質(zhì)工藝殘留微生物(支原體)內(nèi)毒素共線生產(chǎn)交叉污染現(xiàn)場審計關(guān)于污染的關(guān)注項質(zhì)量協(xié)議的內(nèi)容質(zhì)量管理體系文件質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)檢測和控制細(xì)胞庫生產(chǎn)貯存運輸現(xiàn)場審計和質(zhì)量協(xié)議義翹神州GMP級物料法規(guī)原則03關(guān)于GMP級物料，業(yè)界目前尚無明確的定義或是標(biāo)準(zhǔn)。遵循GMP的原則，最大限度降低制備環(huán)節(jié)污染、交叉污染、混淆和差錯的風(fēng)險。質(zhì)量體系建立了偏差或是異常事件處理流程。建立了變更控制流程，對變更進(jìn)行分級管理，并且明確對于影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更將會通知客戶。建立了客戶投訴流程。建立了超標(biāo)（OOS)或是不合格數(shù)據(jù)調(diào)查流程。建立了文件管理流程。建立了培訓(xùn)管理流程。廠房設(shè)施設(shè)備在適宜的環(huán)境條件下生產(chǎn)，并對環(huán)境進(jìn)行相應(yīng)的控制。對生產(chǎn)區(qū)域進(jìn)行清潔或消毒，滿足產(chǎn)品生產(chǎn)需求。生產(chǎn)區(qū)域有適宜的人員、物料流向控制措施。設(shè)置了足夠的生產(chǎn)、檢測、倉儲區(qū)域。設(shè)備處于良好狀態(tài)并能滿足預(yù)期需求（經(jīng)計量或確認(rèn)）。儀器儀表經(jīng)計量或適宜的方式、確保顯示數(shù)值的準(zhǔn)確性。對設(shè)備進(jìn)行了良好的維護保養(yǎng)。義翹神州GMP要素原則人員人員經(jīng)過適宜的培訓(xùn)并記錄。人員健康狀態(tài)能夠滿足生產(chǎn)需要。物料建立了原材料供應(yīng)商管理流程。建立了原材料取樣、檢測及放行流程。對必要的生產(chǎn)原材料進(jìn)行留樣。對物料或是產(chǎn)品相關(guān)TSE/BSE進(jìn)行了適宜的管控（若適用）。生產(chǎn)有適宜的微生物、細(xì)菌內(nèi)毒素控制措施（若適用）。有適宜的無菌保證措施（若適用）。有適宜的雜質(zhì)控制措施（若適用）。若是共用生產(chǎn)線、采取了足夠的措施避免交叉污染。對生產(chǎn)過程進(jìn)行了記錄。建立了批號管理流程。檢測

建立了相應(yīng)的流程進(jìn)行產(chǎn)品檢測。對檢驗過程進(jìn)行了記錄。建立了產(chǎn)品留樣管理制度。對產(chǎn)品有效期或是復(fù)測期進(jìn)行了研究。義翹神州GMP要素原則階段質(zhì)量管理要素臨床生產(chǎn)階段商業(yè)化生產(chǎn)階段生產(chǎn)環(huán)境潔凈區(qū)，獨立生產(chǎn)區(qū)域潔凈區(qū)，獨立生產(chǎn)區(qū)域環(huán)境監(jiān)測按照指南或法規(guī)要求定期執(zhí)行按照指南或法規(guī)要求定期執(zhí)行人員培訓(xùn)良好的數(shù)據(jù)和記錄規(guī)范培訓(xùn)(GDRP)+臨床GMP培訓(xùn)良好的數(shù)據(jù)和記錄管理規(guī)范培訓(xùn)(GDRP)+GMP培訓(xùn)物料放行（包括生產(chǎn)過程中使用的原材料及耗材）·

中、低風(fēng)險物料：COA放行·高風(fēng)險物料：COA放行+入場檢測放行·

低風(fēng)險物料：COA放行·

中風(fēng)險物料：COA放行+入場檢測放行·

高風(fēng)險物料：按照企業(yè)內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全檢產(chǎn)品放行·

批生產(chǎn)記錄審核

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批檢驗記錄審核·

物料放行審核

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偏差、變更、OOS審核·

環(huán)境檢測數(shù)據(jù)審核

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公用系統(tǒng)檢測數(shù)據(jù)抽查·

審計追蹤記錄抽查·

批生產(chǎn)記錄審核

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物料放行審核·

穩(wěn)定性考察數(shù)據(jù)審核

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偏差、變更、OOS審核·

環(huán)境檢測數(shù)據(jù)審核

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公用系統(tǒng)檢測數(shù)據(jù)審核·

審計追蹤記錄審核

生產(chǎn)記錄QA批準(zhǔn)發(fā)放、管理QA批準(zhǔn)發(fā)放、管理

不同階段物料管控義翹神州階段質(zhì)量管理要素臨床生產(chǎn)階段商業(yè)化生產(chǎn)階段過程監(jiān)控對批生產(chǎn)過程關(guān)鍵步驟進(jìn)行檢查對批生產(chǎn)過程關(guān)鍵步驟進(jìn)行檢查偏差、變更、OOS等質(zhì)量事件按照書面的偏差、變更、OOS等質(zhì)量事件處理流程進(jìn)行處理按照書面的偏差、變更、OOS等質(zhì)量事件處理流程進(jìn)行處理，調(diào)查的深度、范圍強于臨床生產(chǎn)階段廠房設(shè)施/設(shè)備確認(rèn)設(shè)備至少進(jìn)行IQ/OQ,公用系統(tǒng)進(jìn)行IQ/OQ/PQ按照GMP要求進(jìn)行DQ/IQ/OQ/PQ工藝確認(rèn)/驗證·

進(jìn)行滅菌工藝驗證·

進(jìn)行無菌工藝模擬試驗·進(jìn)行滅菌工藝驗證

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進(jìn)行無菌工藝模擬試驗·

進(jìn)行產(chǎn)品工藝驗證

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進(jìn)行產(chǎn)品持續(xù)工藝確認(rèn)分析方法確認(rèn)/驗證分析方法確認(rèn)分析方法驗證清潔確認(rèn)/驗證清潔確認(rèn)（對淋洗水進(jìn)行取樣、檢測TOC、微生物限度、電導(dǎo)率等）清潔確認(rèn)（對清潔驗證相關(guān)的分析方法進(jìn)行驗證，執(zhí)行取樣回收率試驗）運輸·

運輸過程中溫度監(jiān)控探頭，并保存運輸記錄·

靜態(tài)運輸確認(rèn)（模擬試驗）·

運輸過程中溫度監(jiān)控探頭，并保存運輸記錄·

動態(tài)運輸驗證（根據(jù)實際運輸路線進(jìn)行運輸驗證）

義翹神州不同階段物料管控義翹神州GMP級物料生產(chǎn)與質(zhì)量控制04質(zhì)量管理體系要素人員管理物料管理設(shè)施設(shè)備管理生產(chǎn)管理系統(tǒng)質(zhì)量管理系統(tǒng)實驗室管理系統(tǒng)全面的質(zhì)量管理體系義翹神州4000㎡生產(chǎn)廠房，近3000㎡的潔凈車間，擁有原核生產(chǎn)車間和真核生產(chǎn)車間原核生產(chǎn)車間真核生產(chǎn)車間GMP生產(chǎn)車間義翹神州一次性生物反應(yīng)器不銹鋼生物反應(yīng)器RM50

WAVESTR200SUB250700L+100L真核150L原核700L原核CIP站培養(yǎng)設(shè)備展示義翹神州生產(chǎn)級均質(zhì)機Mobius

500L一次性攪拌系統(tǒng)中試級均質(zhì)機AKTA

ProcessCUF50超濾系統(tǒng)純化設(shè)備展示義翹神州060504030201嚴(yán)格的現(xiàn)場管理完善的文件體系計量管理體系物料管理體系完善的驗證體系滿足GMP要求的空調(diào)系統(tǒng)生產(chǎn)全過程控制義翹神州010205040306物料物料檢測合格所使用的物料均已放行物料受控發(fā)放，物料管理記錄完整，無差錯物料滿足批次生產(chǎn)需求環(huán)境生產(chǎn)過程中環(huán)境監(jiān)測數(shù)據(jù)合格生產(chǎn)環(huán)境在驗證有效期內(nèi)水系統(tǒng)水系統(tǒng)在驗證有效期內(nèi)生產(chǎn)過程中水系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)合格變更過程無偏差、無變更或所有偏差變更已按照程序完成、關(guān)閉；不影響產(chǎn)品質(zhì)量。檢驗記錄檢驗記錄完整，規(guī)范，無差錯檢驗結(jié)果符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)有完整的檢驗報告單生產(chǎn)記錄生產(chǎn)設(shè)備經(jīng)過計量和驗證批生產(chǎn)和包裝記錄完整，規(guī)范，無差錯生產(chǎn)和包裝過程符合工藝規(guī)程要求物料平衡在規(guī)定范圍內(nèi)產(chǎn)品放行義翹神州質(zhì)量第一客戶至上生產(chǎn)與質(zhì)量控制以質(zhì)量為導(dǎo)向充分的風(fēng)險評估批準(zhǔn)的工藝規(guī)程批準(zhǔn)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)全面的過程管控嚴(yán)格的放行控制研發(fā)和工藝優(yōu)化持續(xù)工藝改進(jìn)生產(chǎn)場地變更生產(chǎn)設(shè)備變更生產(chǎn)工藝變更產(chǎn)品規(guī)格變更……以客戶為中心滿足客戶定制化質(zhì)控要求可為客戶定制化產(chǎn)品規(guī)格……客戶需求反饋全生命周期管理義翹神州分類貨號產(chǎn)品描述種屬表達(dá)宿主標(biāo)簽重組蛋白類GMP-10139-HNAEIL-1betaHumanE.coliNotagGMP-11848-HNAEIL-2HumanE.coliNotagGMP-11858-HNAEIL-3HumanE.coliNotagGMP-11846-HNAEIL-4HumanE.coliNotagGMP-10395-HNAEIL-6HumanE.coliNotagGMP-11821-HNAEIL-7HumanE.coliNotagGMP-11821-HNAE-LIL-7HumanE.coliNotagGMP-CT011-H08HIL-12HumanE.coliHisGMP-10360-HNAEIL-15HumanE.coliNotagGMP-10360-HNCEIL-15HumanE.coliNotagGMP-10584-HNAEIL-21HumanE.coliNotagGMP-10602-HNAETNF-alphaHumanE.coliNotagGMP-10602-HNAE-LTNF-alphaHumanE.coliNotagGMP-10605-HNAEEGFHumanE.coliNotagGMP-10014-HNAEFGF2HumanE.coliNotagGMP-10573-HNAEFGF10HumanE.coliNotagGMP-11725-HNAEIFNgammaHumanE.coliNotagGMP-11725-HNASIFNgammaHumanCHO