《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》解讀

《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》解讀《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》解讀2021-08-21原創(chuàng)：離床醫(yī)學僅供醫(yī)學專業(yè)人士閱讀參考2020年12月，《中國萬古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》發(fā)表于ClinicalInfectiousDiseases，該版指南嚴格遵循指南制定與更新的方法學規(guī)范，范圍為接受萬古霉素間斷輸注的成人、兒童及新生兒，更新類型為部分更新。本文對更新版指南的推薦意見進行總結和解讀，以促進該指南更好地實施推廣。

萬古霉素是臨床常用的糖肽類抗菌藥物，主要用于革蘭陽性球菌感染，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌感染（methicillin-resistantstaphylococcusaureus，MRSA）的一線治療。萬古霉素的治療窗窄，既往研究顯示對其開展治療藥物監(jiān)測（therapeuticdrugmonitoring，TDM）可顯著提高治療有效率，并降低腎毒性的發(fā)生風險?！吨袊f古霉素治療藥物監(jiān)測指南（2020更新版）》于2020年12月發(fā)表于ClinicalInfectiousDiseases期刊，現(xiàn)就該更新版指南推薦意見進行總結和解讀，以促進該指南更好的實施推廣。

1更新版指南概述經(jīng)共識專家組與指導委員會評估，本次指南的更新類型為部分更新，較2015版指南有1條推薦意見被刪除，3條推薦意見發(fā)生更改。更新的指南新納入了13個臨床問題，其中11個臨床問題達成共識形成推薦意見，另有2個新納入的臨床問題因證據(jù)不足未給出推薦意見。更新版指南的范圍為接受間斷輸注萬古霉素的成人與新生兒/兒童，目標人群為醫(yī)務工作者。更新版指南沿用推薦分級的評價、制定與評估工具（GradesofRecommendationsAssessment，De?velopmentandEvaluation，GRADE）進行證據(jù)質量評價和推薦意見強度分級。

2更新版指南推薦意見的總結與解讀2.1需要進行萬古霉素TDM的患者類型2.1.1強推薦需要監(jiān)測的患者類型較2015版指南的變化推薦意見1維持不變，新增了推薦意見2和3。解讀

萬古霉素藥代動力學參數(shù)在不同年齡段新生兒/兒童及接受RRT患者中變異較大，因此考慮有必要開展萬古霉素TDM，以改善萬古霉素的臨床療效并降低不良反應的發(fā)生風險。對于腎功能不穩(wěn)定患者，當患者腎功能發(fā)生變化時，萬古霉素清除率會相應的發(fā)生變化，易使患者給藥劑量偏低或偏高，需進行TDM。2.1.2弱推薦需要監(jiān)測的患者類型較2015版指南的變化

從推薦意見4中刪除了“建議合并肝疾病的患者進行萬古霉素TDM”；新增了推薦意見5。解讀

中重度心力衰竭、體重過低及腎功能亢進患者萬古霉素的分布和排泄較普通患者有差異，易導致血藥濃度偏高或偏低，考慮有必要開展萬古霉素TDM。

2.2萬古霉素TDM的監(jiān)測指標及目標范圍2.2.1萬古霉素TDM的監(jiān)測指標較2015版指南的變化

2015版指南僅推薦監(jiān)測谷濃度，更新版指南推薦如有條件可選擇監(jiān)測AUC0～24h。解讀

低質量證據(jù)顯示AUC指導給藥較谷濃度指導給藥可能會降低腎毒性的發(fā)生風險，但臨床有效性角度未發(fā)現(xiàn)獲益?？紤]到部分醫(yī)療機構不具備監(jiān)測AUC的技術和專業(yè)人員，監(jiān)測谷濃度可行性優(yōu)于監(jiān)測AUC，故同時推薦監(jiān)測谷濃度與AUC。2.2.2萬古霉素谷濃度的目標范圍較2015版指南的變化

推薦意見7和8維持不變，推薦意見9對新生兒/兒童目標谷濃度做了單獨的推薦。解讀

新生兒/兒童萬古霉素的藥代動力學（pharmacokinetics，PK）及藥效動力學（pharmaco?dynamics，PD）特點可能與成人有差異，因此對兒童相關的研究進行了單獨分析。臨床證據(jù)及專家經(jīng)驗均發(fā)現(xiàn)部分新生兒/兒童患者穩(wěn)態(tài)谷濃度未達到10mg/L時仍有效，而血藥濃度增加會帶來額外的腎毒性風險，因此推薦兒童目標谷濃度為5~15mg/L。2.2.3萬古霉素AUC0～24h的目標范圍較2015版指南的變化

推薦意見10為新增。

2.3進行首次TDM的時機較2015版指南的變化

無。

2.4TDM復測的必要性與時機較2015版指南的變化

推薦意見13及14均為新增。解讀

若初始TDM后萬古霉素劑量發(fā)生了改變，推薦在給予新給藥方案后血藥濃度達到穩(wěn)態(tài)時再次進行TDM。入住ICU、接受血管活性藥物及接受腎臟替代治療的患者通常存在血流動力學不穩(wěn)定的情況，萬古霉素PK特點的個體內變異較大，考慮有必要重復開展TDM；嚴重感染患者需更密集的TDM，以保證治療期間持續(xù)達到PK/PD靶標值。

2.5基于藥代動力學方法的萬古霉素給藥方案優(yōu)化較2015版指南的變化證據(jù)等級從極低質量證據(jù)變?yōu)榈唾|量，推薦強度由弱推薦修訂為強推薦。解讀

2015版指南制定時證據(jù)顯示基于PK的個體化給藥可提高血藥濃度達標率，但未顯示與臨床有效性和腎毒性的相關性；更新的系統(tǒng)評價/Meta分析顯示，基于PK的個體化給藥方法與萬古霉素的腎毒性風險降低相關。此外，近年來基于PK的個體化給藥軟件、網(wǎng)頁被逐漸推廣，臨床可及性較好。

2.6萬古霉素的負荷劑量較2015版指南的變化

新增推薦意見17。解讀

系統(tǒng)評價結果表明，對于成人患者給予負荷劑量25～30mg/kg、兒童患者給予負荷劑量30mg/kg較無負荷劑量組可以顯著增高血藥濃度達標率且不增加腎毒性。更新版指南具體化了推薦給予成人和兒童的萬古霉素負荷劑量。

2.7萬古霉素在新生兒/兒童中的初始給藥方案較2015版指南的變化

推薦意見18及19均為新增。解讀

一項在新生兒中開展的群體藥代動力學研究擬合比較了20種已有新生兒給藥方案的AUC0～24h

/MIC及谷濃度達標率，其中表1所示方案有較高的

AUC0～24h/MIC及谷濃度達標率且臨床使用最便捷，因此推薦該給藥方案。系統(tǒng)評價結果顯示，兒童患者萬古霉素初始劑量每日≥60mg/kg較<60mg/kg有更高的谷濃度達標率、AUC/MIC達標率及臨床治愈率，且不會增加腎毒性。此外，隊列研究顯示1~6歲的患兒較其他年齡段兒童初始平均谷濃度低、初始谷濃度達標率低，因此可根據(jù)臨床需要增加初始劑量。

2.8萬古霉素在腎功能不全患者中的初始給藥方案較2015版指南的變化

推薦意見20為新增。解讀

藥代動力學研究顯示，表2所示方案的谷濃度達標（10～15mg/L）概率為55%，該方案較其他方案有以下優(yōu)點：①建模人群樣本量較大，且為密集采樣；②建模人群平均肌酐清除率較低，對腎功能不全患者外推性好；③臨床使用便捷。因此考慮優(yōu)先選擇該給藥方案。

2.9萬古霉素在接受RRT患者中的初始給藥方案2.