神經(jīng)遞質(zhì)與疾病和藥物康復(fù)

PAGEPAGE4神經(jīng)遞質(zhì)與疾病和藥物康復(fù)朱鏞連神經(jīng)遞質(zhì)人類行為的化學(xué)基礎(chǔ)。研究證實(shí)行為病理大都由一個(gè)或數(shù)個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)缺失或增多失平衡引起。軀體疾病也可由于特殊的神經(jīng)徑路障礙引起。例如帕金森?。≒D）。在腦中至少有四大類的神經(jīng)遞質(zhì)。即乙酰膽堿;單胺類（去甲腎上腺素,多巴胺,五-羥色胺;）;氨基酸，例如谷氨酸、γ－氨基丁酸、天冬氨酸、甘氨酸和肽類，如加壓素、生長(zhǎng)抑素（Somatostatin）。其中主要的神經(jīng)遞質(zhì)是乙酰膽堿、γ－氨基丁酸、谷氨酸、多巴胺、五-羥色胺、去甲腎上腺素、P物質(zhì)和內(nèi)啡肽。1.乙酰膽堿(Ach)在周圍神經(jīng)系統(tǒng)（PNS）中Ach主要見(jiàn)于神經(jīng)肌肉接頭處或自主神經(jīng)節(jié)中，是主要控制肌肉活動(dòng)的神經(jīng)遞質(zhì)，促進(jìn)在神經(jīng)肌肉接頭處的活動(dòng)，常見(jiàn)的是興奮性作用。當(dāng)Ach過(guò)多時(shí)可引起運(yùn)動(dòng)障礙，特征為不隨意的肌肉收縮。缺少時(shí)可以引起肌肉癱瘓。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）中，有Ach的重要通路．它包括前腦基底和嗅球通路，向新皮質(zhì)投射與向背側(cè)丘腦、橋腦、網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)、前庭核、海馬與Maynert基底核的投射。它還擔(dān)任調(diào)節(jié)自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用，如調(diào)節(jié)心律等。1.1.Ach的兩個(gè)受體一個(gè)是迅速活動(dòng)的受體叫煙堿性—因?yàn)樗怯蔁煵荻舅罨?。?jiàn)于所有的節(jié)后神經(jīng)元，腎上腺髓質(zhì)細(xì)胞和骨骼肌的神經(jīng)肌肉接頭處，起興奮作用。在前腦基底部由煙堿性影響的功能有注意，認(rèn)識(shí)與腦血流。學(xué)習(xí)和記憶也能改進(jìn)，特別是在持續(xù)性上。煙堿性還有抗感受害作用。另一種為緩慢活動(dòng)受體叫蠅蕈堿性，因它是由毒菌的蠅蕈毒所活化。在整個(gè)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中都可見(jiàn)到蠅蕈堿性受體。它有影響其它系統(tǒng)的潛能。最重要的是記憶的形成?？瓜夀δ苄灾苿┤鐤|莨菪堿（阿托品、安坦等）可以產(chǎn)生學(xué)習(xí)行為上操作能力下降，而乙酰膽堿酯酶（AchE）抑制劑證實(shí)可以改進(jìn)記憶與學(xué)習(xí)。另對(duì)汗腺起活化作用，對(duì)骨骼肌血管起抑制作用。AchE是一種抗Ach遞質(zhì)性物質(zhì)，可以阻止Ach在神經(jīng)肌肉接頭處的活動(dòng)，而神經(jīng)制劑如檜汔體（Savingas）則可抑制AchE，使肌肉、腺體持續(xù)受痛性刺激。一些毒蛇蛇毒能夠阻滯煙堿性受體而發(fā)生癱瘓。例如箭毒是一種由植物中提取的煙堿性阻滯劑，抹于箭頭上。在南美某些印弟安族作為一種武器：毒性箭頭。肉毒毒素（botulin）也是一種毒性物質(zhì)，用作Ach阻滯劑發(fā)生癱瘓。其衍生物肉毒素（botox）注射，醫(yī)學(xué)上用于減輕痙攣狀態(tài)。也曾用于美容藥物，減少臉上皺紋，是因一過(guò)性麻痹責(zé)任肌肉所致。1.2.老年性癡呆（AD）腦中Ach缺少曾認(rèn)為是AD的致因，某些能抑制AchE的藥物使突觸間隙Ach保持濃度用于治療該病而獲得一些效果。如多奈呱齊（安理申）、卡巴拉丁（rivastigmine艾斯能）、石杉?jí)A甲、加蘭他敏等。他克林（tacrine）因易引起肝中毒現(xiàn)已少用。1.3.重癥肌無(wú)力是一種以肌無(wú)力和疲勞為特征的疾病，自身免疫性疾患。當(dāng)人體不適量過(guò)高產(chǎn)生Ach受體抗體時(shí)就發(fā)生此病，使Ach傳導(dǎo)受障。能抑制AchE的藥物均可治療此病而獲效。如吡啶斯的明。2．多巴胺（DA）DA是兒茶酚胺成為去甲腎上腺素（NE）的前身。在腦中一半以上的兒茶酚胺是以DA形式存在。故它是腦中重要神經(jīng)遞質(zhì)。它至少有5種不同的受體。第一家族稱為D１，包括D５受體。其他的為D２，包括D２、D３與D４。這兩組受體在活動(dòng)上分布與功能上均不同，但常協(xié)同作用。2．1.DA腦中來(lái)源主要來(lái)自中腦的黑質(zhì)和背蓋部，它有4條徑路:由中腦黑質(zhì)至紋狀體稱黑質(zhì)紋狀體束，含有腦中大部分的DA，含有D１、D２受體;由下丘腦至弓狀核至垂體柄稱結(jié)節(jié)漏斗束，它藉D２受體控制釋放泌乳素;由中腦腹背蓋至部分邊緣系統(tǒng)稱腦邊緣束，含D１、D３、D５受體;由中腦腹背蓋區(qū)至新皮質(zhì)特別是前額區(qū)稱中腦皮質(zhì)束，主要為D１、D３、D５受體。此外還有一個(gè)最短徑路，見(jiàn)于網(wǎng)膜的無(wú)軸束細(xì)胞和嗅球的小球周圍細(xì)胞。2．2.DA功能DA系統(tǒng)具有對(duì)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)、認(rèn)知功能、動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)償行為的較大作用。對(duì)DA沒(méi)有一個(gè)抗遞質(zhì)制劑和取代者。在受體處由再攝取突觸前神經(jīng)元酶性崩解,或在突觸間隙彌散開(kāi)來(lái)。這個(gè)過(guò)程因抗遞質(zhì)劑崩解慢，因而DA的作用較Ach作用持續(xù)長(zhǎng)。2．3.DA所致疾病與治療2．3．1.帕金森?。≒D）DA作用在基底節(jié)而干涉運(yùn)動(dòng)。當(dāng)黑質(zhì)失去DA和黑質(zhì)紋狀徑路障礙時(shí)就發(fā)生PD，此時(shí)病人動(dòng)作緩慢，肌張力增高，震顫,姿式改變，快和小碎步。DA的前身為左旋—多巴能夠減輕PD癥狀。2．3．2.閉經(jīng)—溢乳綜合征：多見(jiàn)于女性。是因病理或藥物作用損傷下丘腦至垂體柄的結(jié)節(jié)漏斗束而產(chǎn)生。此時(shí)DA(D２受體)對(duì)原有抑制黃體生成素釋放激素的分泌和增加泌乳素釋放抑制分泌功能失去，而發(fā)生高泌乳素血癥，可超過(guò)60~100毫微克／毫升（正常時(shí)為5~20毫微克／毫升）。而有溢乳伴發(fā)閉經(jīng)。如下丘腦破壞性或浸潤(rùn)性病變腫瘤、外傷、手術(shù)將垂體柄切斷或垂體微腺瘤等與藥物氯丙嗪、利血平、氟哌啶醇等均可引起此綜合征。在一些情況下，DA受體激動(dòng)劑如溴隱亭可收治療之效。2．3．3.認(rèn)知功能額葉DA障礙認(rèn)為是降低認(rèn)知功能如記憶、注意和解決問(wèn)題能力的責(zé)任者。前額部DA濃度的降低是注意缺失障礙（attentiondeficitdisorder,ADD）,抑郁癥與精神分裂癥的負(fù)面癥狀的責(zé)任因素。如淡漠、缺少快感和從社會(huì)中撤退等。2．3．4.精神分裂癥這是重大的精神病，與過(guò)多的DA遞質(zhì)有關(guān)而引發(fā)的幻覺(jué)、妄想、非結(jié)構(gòu)性的思維與思維貧乏。苯丙胺、可卡因可大量增加DA水平而導(dǎo)致精神病和分裂癥。吩噻嗪類是一組以阻斷D２受體的抗精神病藥物而減5．2．谷氨酸的興奮性毒性曾經(jīng)證實(shí)谷氨酸鹽在未成熟腦區(qū)，未能由血腦屏障保護(hù)的處所有可能引發(fā)興奮性神經(jīng)毒。谷氨酸鹽也被涉及到運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病。因?yàn)樵谶@些病人血漿中谷氨酸鹽增高。在谷氨酸鹽脫氫酶缺少時(shí)曾出現(xiàn)過(guò)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元牽連的癥狀。谷氨酸過(guò)多，興奮性毒性可導(dǎo)致神經(jīng)元損傷或細(xì)胞死亡。常見(jiàn)的，當(dāng)腦部腦血管病或外傷性腦損傷時(shí)，將觸發(fā)過(guò)多的谷氨酸釋放，使許多神經(jīng)細(xì)胞死亡，其程度將超過(guò)原有的外傷或血管病。當(dāng)腦經(jīng)受一系列危機(jī)時(shí)，谷氨酸的釋放較平時(shí)多1000倍。因而，谷氨酸的釋放是腦損傷時(shí)最大破壞的責(zé)任者，而不是開(kāi)始的腦損傷。5．3．一種電壓依賴性。中等度親和力的非競(jìng)爭(zhēng)性NMDA受體拮抗劑美金剛（memantine）可阻斷谷氨酸濃度，在病程性升高時(shí)對(duì)神經(jīng)元的損傷。臨床上用于治療老年性癡呆。如何研究谷氨酸在腦中作用的徑路，創(chuàng)建一種更新、更有力的藥物在腦損傷初時(shí)與神經(jīng)元結(jié)合成為一種腦的保護(hù)劑，不致引起細(xì)胞死亡就成為科學(xué)家、藥學(xué)家的任務(wù)。6．γ—氨基丁酸（GABA）GABA是腦中重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)。它高度集中于黑質(zhì)和蒼白球，其他像下丘腦、海馬和中腦大腦導(dǎo)水管周圍濃度也高。它對(duì)能引起焦慮狀態(tài)的神經(jīng)遞質(zhì)能減緩其興奮作用，關(guān)閉細(xì)胞的功能。沒(méi)有GABA，腦細(xì)胞將無(wú)法控制地點(diǎn)燃（尤如在癲癇發(fā)作）。6.1.有二種已知GABA受體GABA-A和GABA-B。GABA-A缺少時(shí)，可引發(fā)焦慮障礙、失眠和癲癇。GABA-B過(guò)剩時(shí)，能使記憶力喪失和新學(xué)習(xí)能力的失去。因而，初步研究認(rèn)為能阻滯GABA-Ｂ的制劑可以改進(jìn)記憶和學(xué)習(xí)。巴氯芬（baclofen）一種能減輕痙攣的藥物，是GABA-Ｂ受體激動(dòng)劑。6．2.GABA與焦慮障礙感受焦慮和驚恐發(fā)作的人可以有GABA系統(tǒng)的失平衡，包括缺少這種神經(jīng)遞質(zhì)。應(yīng)用能增強(qiáng)GABA對(duì)GABA-A受體作用的苯二氮類藥物，例如阿普唑侖、安定、勞拉西泮就可治療焦慮障礙。長(zhǎng)時(shí)應(yīng)用苯二氮類可發(fā)生適應(yīng)。換言之，使GABA受體數(shù)增加或?qū)λ幬锩舾行栽黾?，使藥物作用減弱。此時(shí)因而需要增大苯二氮類，使焦慮得到緩解，這稱為耐受性。對(duì)苯二氮類的停用可使GABA受體敏感性下降而引發(fā)更高的焦慮。7.雅片樣肽(opioudpeptides)雅片樣肽包括內(nèi)啡肽、腦啡肽和強(qiáng)啡肽。這些肽是神經(jīng)遞質(zhì)由垂體和下丘腦產(chǎn)生，雅片樣肽的受體在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的感覺(jué)，邊緣區(qū)和下丘腦濃度最高。杏仁和中腦大腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)有特別高的雅片樣肽受體。雅片樣肽類似雅片物質(zhì)（雅片、嗎啡、海洛因）有止痛和良好感受作用。它們有時(shí)用于治療軀體疼痛。雅片樣肽通過(guò)中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)在產(chǎn)生愉快感受上起較大作用。與DA一起，雅片樣肽在成癮機(jī)制上可能負(fù)責(zé)。因而它的作用是對(duì)易受損害或疼痛信息起抑制。內(nèi)啡肽與P物質(zhì)聯(lián)合而作為疼痛調(diào)節(jié)者。止痛劑辣椒素（capsaicin）證實(shí)可刺激內(nèi)啡肽產(chǎn)生。它的乳劑局部使用可治療某些慢性疼痛。我國(guó)韓濟(jì)生教授發(fā)現(xiàn)針刺可觸發(fā)內(nèi)啡肽、強(qiáng)啡肽的產(chǎn)生，因而使疼痛緩解。由此可能構(gòu)成在治療疼痛上的安慰劑作用基礎(chǔ)。除調(diào)節(jié)疼痛外，雅片樣肽還對(duì)心臟、胃和血管功能上的作用。低水平的雅片樣肽還與焦慮和驚恐相關(guān)。有證據(jù)顯示某些雅片樣肽在飽食和食欲控制上起作用。P物質(zhì)P物質(zhì)見(jiàn)于脊髓后角、中腦黑質(zhì)、杏仁核、下丘腦和大腦皮質(zhì)。它是一種神經(jīng)肽，功能則像神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)調(diào)節(jié)劑。在CNS，它與心境調(diào)節(jié)、應(yīng)力、神經(jīng)生長(zhǎng)、呼吸節(jié)律、血管擴(kuò)張、惡心、嘔吐和疼痛感受相關(guān)。P物質(zhì)在易受損害通路上，其作用為神經(jīng)遞質(zhì)和涉及到周圍受體到CNS疼痛信號(hào)的傳遞。易受損害通路介導(dǎo)疼痛感覺(jué)。一些研究者曾認(rèn)為P物質(zhì)在纖維性肌瘤上負(fù)重要責(zé)任。辣椒素一種疼痛緩解劑，曾證實(shí)能降低P物質(zhì)水平。9．小結(jié)9．1.DA、5-HT和雅片樣肽似乎都與憤怒焦慮和成癮行為的經(jīng)歷的功能調(diào)節(jié)和障礙有關(guān)。9．2.NE同樣看來(lái)似乎在調(diào)節(jié)健康、焦慮和喚醒上起作用。9．3.GABA和谷氨酸在記憶和學(xué)習(xí)上具有均分的任務(wù)和作用。9.4.神經(jīng)遞質(zhì)涉及醒覺(jué)和意識(shí)的有NE、DA、Ach和谷氨酸9.5.涉及到醒覺(jué)和意識(shí)的神經(jīng)肽有促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素（CRH）。甲狀腺釋放激素（TRH）和血管活化腸肽（VIP）。缺少其中一種或多種均導(dǎo)致嗜眠。9.6.看來(lái)數(shù)種不同的神經(jīng)遞質(zhì)可以調(diào)節(jié)相同的行為。這見(jiàn)于整個(gè)系統(tǒng)中，具有替代，自我監(jiān)督對(duì)人類生存生活中是一種不使發(fā)生錯(cuò)誤的系統(tǒng)。主要參考文獻(xiàn)朱鏞連、張皓、何靜杰主編：神經(jīng)康復(fù)學(xué)（M）第二版，軍醫(yī)出版社，北京。2010；34-40.EloriE，AntoinetteT．Principlesofmeurochemistryandnouropharmacology（丁）．P