中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南

中國發(fā)作性睡病診斷與治療指南作者：中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組解放軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)睡眠障礙學(xué)組發(fā)作性睡病(narcolepsy)的概念由法國醫(yī)生Gélineau在1880年首次提出。本病的臨床表現(xiàn)主要包括白天反復(fù)發(fā)作的無法遏制的睡眠、猝倒發(fā)作和夜間睡眠障礙。發(fā)作性睡病的特征性病理改變是下丘腦外側(cè)區(qū)分泌素(hypocretin，Hcrt)神經(jīng)元特異性喪失。根據(jù)臨床表現(xiàn)及腦脊液下丘腦分泌素-1(Hcrt-1)的含量，國際睡眠障礙分類-第3版(InternationalClassificationofSleepDisorders,3rdedition,ICSD-3)將發(fā)作性睡病分為兩型：(1)發(fā)作性睡病1型，即Hcrt缺乏綜合征，既往稱為猝倒型發(fā)作性睡病(narcolepsywithcataplexy)，以腦脊液中Hcrt-1水平顯著下降為重要指標(biāo)；(2)發(fā)作性睡病2型，既往稱為非猝倒型發(fā)作性睡病(narcolepsywithoutcataplexy)，通常腦脊液中Hcrt-1水平無顯著下降。由于本病發(fā)作時(shí)患者的警覺性與肌張力下降，嚴(yán)重影響學(xué)習(xí)、生活與作業(yè)能力，常被誤診為癲癇、短暫性腦缺血發(fā)作或精神、心理障礙。本病從發(fā)病到確診一般經(jīng)歷2～10年。現(xiàn)有證據(jù)表明多基因易患性、環(huán)境因素和免疫反應(yīng)共同參與發(fā)作性睡病的發(fā)病機(jī)制。為提高臨床醫(yī)生對(duì)發(fā)作性睡病的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)對(duì)發(fā)作性睡病的診斷與治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)睡眠障礙學(xué)組和解放軍醫(yī)學(xué)科學(xué)技術(shù)委員會(huì)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)委員會(huì)睡眠障礙學(xué)組邀請(qǐng)相關(guān)學(xué)科專家，按照循證醫(yī)學(xué)原則，參考國內(nèi)外相關(guān)指南及研究成果，共同制定本指南。發(fā)作性睡病的診斷一、發(fā)病情況流行病學(xué)資料顯示，猝倒型發(fā)作性睡病的全球患病率為%～%，我國患病率約為%。受2009年冬季流感病毒流行的影響，中國華北地區(qū)、華東地區(qū)2010年發(fā)作性睡病新發(fā)病例數(shù)約為歷年的3倍。北歐一些國家報(bào)道，2010年發(fā)作性睡病發(fā)病率顯著增加6～9倍，分析認(rèn)為導(dǎo)致2010年發(fā)病率增高的原因可能與2009年冬季甲型H1N1流感感染及接種含有AS03佐劑的甲型流感疫苗關(guān)系密切。還有研究發(fā)現(xiàn)上呼吸道化膿性鏈球菌感染與發(fā)作性睡病存在關(guān)聯(lián)。此外，研究者觀察到本病發(fā)病前，20%～40%的患者曾遭遇強(qiáng)烈情感刺激。目前認(rèn)為感染和強(qiáng)烈心理應(yīng)激可能促使本病提前發(fā)病。我國發(fā)作性睡病發(fā)病的高峰年齡為8～12歲，男女均可患病，多數(shù)報(bào)道稱男性患病比例略高于女性。通常認(rèn)為本病是一類終身性疾病，但近年來的研究發(fā)現(xiàn)，發(fā)作性睡病在發(fā)病數(shù)年后，部分患者癥狀有緩解趨勢，但具體機(jī)制尚不明確。(一)臨床表現(xiàn)發(fā)作性睡病的3個(gè)主要臨床表現(xiàn)為日間發(fā)作性過度睡眠、猝倒發(fā)作和夜間睡眠障礙。此外，可伴有肥胖、性早熟、睡眠呼吸暫停綜合征、代謝綜合征、嗅覺缺陷及心理障礙等。1．日間過度睡眠(excessivedaytimesleepiness,EDS)：絕大多數(shù)病例均有日間發(fā)作性過度睡眠，這是最重要的主訴。EDS表現(xiàn)為：白天難以遏制的困倦或陷入睡眠；白天小睡可暫時(shí)緩解睡意，并可保持一段時(shí)間清醒；在單調(diào)、無刺激的環(huán)境中更容易入睡；一些患者可能在行走、吃飯、說話時(shí)突然睡眠發(fā)作，而呈現(xiàn)出一些無意識(shí)的行為或刻板動(dòng)作；無論患者夜間睡眠時(shí)間長短，EDS每日均會(huì)發(fā)生；伴有注意力和精神運(yùn)動(dòng)警覺性的波動(dòng)。2．猝倒發(fā)作(cataplexyattacks)：猝倒發(fā)作表現(xiàn)為清醒期突然發(fā)生的雙側(cè)骨骼肌肌張力下降而意識(shí)相對(duì)保留。猝倒發(fā)作被認(rèn)為是快速眼球運(yùn)動(dòng)(rapideyesmovement,REM)睡眠片段解離與插入的表現(xiàn)，是發(fā)作性睡病最具特征性的臨床表型。猝倒發(fā)作通常在EDS出現(xiàn)后1年內(nèi)發(fā)生，罕見病例先出現(xiàn)猝倒發(fā)作。猝倒發(fā)作通常由大笑、高興等積極的情緒誘發(fā)。負(fù)面情緒如憤怒、悲傷等也可能觸發(fā)猝倒發(fā)作。猝倒可僅表現(xiàn)為局部骨骼肌無力，如眼瞼下垂、舌脫垂、面部松弛，甚至僅為視力模糊(眼肌受累)，也可影響到頸部、上肢和下肢，引起頭下垂、上肢下垂、膝蓋彎曲、身體前傾，甚至跌倒等，呼吸肌通常不受累。猝倒發(fā)作時(shí)間通常短暫(<2=""min)，可以迅速得到完全恢復(fù)。猝倒發(fā)作頻率從數(shù)月1次到每天數(shù)次不等。有時(shí)強(qiáng)烈的情感刺激可能引發(fā)持續(xù)的猝倒發(fā)作，嚴(yán)重時(shí)可持續(xù)數(shù)小時(shí)，稱為猝倒持續(xù)狀態(tài)(status="">3．夜間睡眠障礙(nocturnalsleepdisturbance)：夜間睡眠障礙包括夜間睡眠中斷、覺醒次數(shù)和時(shí)間增多、睡眠效率下降、睡眠癱瘓、入睡前幻覺、夢(mèng)魘、異態(tài)睡眠及REM睡眠期行為障礙等。其中最具特征性的是與夢(mèng)境相關(guān)的入睡前幻覺(hypnagogichallucinations)和睡眠癱瘓(sleepparalysis)，發(fā)生于33%～80%的患者。入睡前幻覺是發(fā)生于覺醒-睡眠轉(zhuǎn)換期的夢(mèng)境樣體驗(yàn)，一般多為恐怖或不愉快的內(nèi)容，也可發(fā)生在覺醒前，可發(fā)生于20%～65%的發(fā)作性睡病患者中。通常為視覺或體感幻覺(如'靈魂出竅'感)，也可表現(xiàn)為聽覺、平衡覺或多種感覺復(fù)合形式的幻覺?；糜X可伴隨猝倒發(fā)生，也可發(fā)生于猝倒后或睡眠癱瘓時(shí)。睡眠癱瘓是發(fā)生在入睡時(shí)或從睡眠向覺醒轉(zhuǎn)換過程中，患者體驗(yàn)到運(yùn)動(dòng)不能的癥狀，此時(shí)患者雖然意識(shí)清醒，但無法自主運(yùn)動(dòng)或講話，持續(xù)數(shù)十秒到數(shù)分鐘，在有意識(shí)努力控制下或外界刺激(身體受到觸碰)下可立即恢復(fù)正常。睡眠癱瘓時(shí)常伴有呼吸困難的感覺和各種形式的幻覺，多為恐怖性體驗(yàn)。(二)伴隨疾病1．向心型肥胖：向心型肥胖在兒童及嗜睡癥狀嚴(yán)重的患者中更為常見，可在發(fā)病后1年內(nèi)出現(xiàn)體重急劇增加。其原因可能與Hcrt能神經(jīng)介導(dǎo)的能量代謝障礙、食欲異常、自主神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)、瘦素-生長素系統(tǒng)功能紊亂有關(guān)。2．性早熟：國外報(bào)道約17%的兒童期發(fā)病的發(fā)作性睡病患者伴有性早熟，國內(nèi)報(bào)道比例為%，其機(jī)制可能與Hcrt能神經(jīng)障礙相關(guān)的神經(jīng)-內(nèi)分泌-代謝紊亂有關(guān)。3．阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructivesleepapneasyndrome，OSAS)：發(fā)作性睡病人群中OSAS的患病率超過%，顯著高于普通人群。4．REM睡眠期行為障礙(REMsleepbehaviordisorder，RBD)：RBD在發(fā)作性睡病人群中發(fā)生率為36%～61%。發(fā)作性睡病患者的RBD與非發(fā)作性睡病患者的RBD在臨床表現(xiàn)方面不盡相同，且前者起病時(shí)間更早。目前尚無證據(jù)顯示發(fā)作性睡病相關(guān)的RBD表現(xiàn)是神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變的危險(xiǎn)信號(hào)。5．焦慮或抑郁：25%的發(fā)作性睡病患者有驚恐發(fā)作或社交恐懼等癥狀；18%～57%的發(fā)作性睡病患者伴有情緒抑郁、興趣低下、快感缺乏。導(dǎo)致發(fā)作性睡病患者焦慮或抑郁的主要原因包括日間睡眠過多、社會(huì)功能損害、認(rèn)知缺陷等。而焦慮、抑郁又常常加重患者的社會(huì)與家庭功能損害。6．偏頭痛：有報(bào)道稱猝倒型發(fā)作性睡病患者中偏頭痛發(fā)病率顯著增高，為20%～45%，女性略多于男性。二、診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)ICSD-3的分類標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)作性睡病可分為發(fā)作性睡病1型和發(fā)作性睡病2型，具體診斷標(biāo)準(zhǔn)如下。(一)發(fā)作性睡病1型的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)作性睡病1型需同時(shí)滿足：(1)患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3個(gè)月以上。(2)滿足以下1項(xiàng)或2項(xiàng)條件：①有猝倒發(fā)作(符合定義的基本特征)。經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)的多次小睡潛伏期試驗(yàn)(MultipleSleepLatencyTest，MSLT)檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次睡眠始發(fā)REM睡眠現(xiàn)象(sleeponsetrapideyemovementperiods，SOREMPs)。推薦MSLT檢查前進(jìn)行夜間多導(dǎo)睡眠圖(nocturnalPolysomnogram,nPSG)檢查。nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP。②免疫反應(yīng)法(immunoreactivity)檢測腦脊液中Hcrt-1濃度≤110pg/ml或<正常參考值的1>幼兒期的發(fā)作性睡病可能表現(xiàn)為夜晚睡眠時(shí)間過長或白天打盹時(shí)間延長；如果臨床強(qiáng)烈懷疑發(fā)作性睡病1型，但MSLT的診斷標(biāo)準(zhǔn)不能滿足，推薦重復(fù)MSLT檢查；患者存在EDS和腦脊液Hcrt-1水平低下或難以檢測時(shí)，即使不伴有猝倒發(fā)作，仍應(yīng)診斷為發(fā)作性睡病1型。(二)發(fā)作性睡病2型的診斷標(biāo)準(zhǔn)發(fā)作性睡病2型需同時(shí)滿足：(1)患者存在白天難以遏制的困倦和睡眠發(fā)作，癥狀持續(xù)至少3個(gè)月以上；(2)標(biāo)準(zhǔn)MSLT檢查平均睡眠潛伏期≤8min，且出現(xiàn)≥2次SOREMPs，推薦MSLT檢查前進(jìn)行nPSG檢查，nPSG出現(xiàn)SOREMP可以替代1次白天MSLT中的SOREMP；(3)無猝倒發(fā)作；(4)腦脊液中Hcrt-1濃度沒有進(jìn)行檢測，或免疫反應(yīng)法測量值>110pg/ml或>正常參考值的1/3；(5)嗜睡癥狀和(或)MSLT結(jié)果無法用其他睡眠障礙如睡眠不足、OSAS、睡眠時(shí)相延遲障礙、藥物使用或撤藥所解釋。如果患者隨后出現(xiàn)猝倒發(fā)作，應(yīng)重新診斷為發(fā)作性睡病1型；如果診斷后，檢測腦脊液中Hcrt-1濃度≤110pg/ml或<正常參考值的1>三、實(shí)驗(yàn)室檢查(一)神經(jīng)電生理檢查全面的神經(jīng)電生理檢查包括睡眠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)nPSG監(jiān)測，并于次日白天行MSLT檢查。nPSG及MSLT對(duì)于診斷猝倒型發(fā)作性睡病是可選項(xiàng)(或選擇進(jìn)行腦脊液Hcrt-1含量測定)；對(duì)于診斷非猝倒型發(fā)作性睡病是必需的。此外，nPSG對(duì)于夜間睡眠狀況的評(píng)估和伴隨疾病的診斷(如RBD、OSAS等)仍是必要的。神經(jīng)電生理檢查必須由專業(yè)的技術(shù)人員與臨床醫(yī)師監(jiān)控，在技術(shù)上要求精確，以避免假陰性和假陽性的結(jié)果。1．PSG監(jiān)測：為保障PSG監(jiān)測結(jié)果的準(zhǔn)確性，建議停用以下藥物：在睡眠監(jiān)測前2周停用所有干擾睡眠的藥物，或至少停藥時(shí)間長達(dá)5倍藥物及其具有活性代謝產(chǎn)物的半衰期。監(jiān)測前1周保持規(guī)律的睡眠-覺醒作息時(shí)間，應(yīng)保證每晚7h以上的臥床時(shí)間(兒童建議更長)。發(fā)作性睡病nPSG特點(diǎn)主要表現(xiàn)為：入睡潛伏期縮短、出現(xiàn)SOREMP、入睡后覺醒增加、睡眠效率下降、微覺醒(arousal)次數(shù)增加、睡眠期周期性肢體運(yùn)動(dòng)增加、REM睡眠期眼動(dòng)指數(shù)增高、REM睡眠期肌張力失弛緩以及非快速眼球運(yùn)動(dòng)(non-rapideyesmovement,NREM)1期睡眠增加、NREM3期睡眠減少等。2．MSLT：在MSLT檢查前至少記錄1周的體動(dòng)記錄儀(actigraphy)和睡眠日記，以排除睡眠不足、輪班工作和其他晝夜節(jié)律失調(diào)性睡眠障礙。在MSLT前夜應(yīng)該進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)nPSG監(jiān)測，以確保夜間睡眠時(shí)間大于7h。通常nPSG監(jiān)測后次日白天進(jìn)行4～5次小睡檢查。SOREMPs不僅見于發(fā)作性睡病，也可見于睡眠剝奪、OSAS相關(guān)的睡眠障礙等。MSLT陰性并不能完全排除診斷，必要時(shí)需要重復(fù)MSLT檢查。重復(fù)進(jìn)行MSLT檢查的指征包括：首次檢查受藥物、外部環(huán)境或研究條件的影響而得到陰性結(jié)果；臨床懷疑發(fā)作性睡病，但之前的MSLT結(jié)果為陰性。3．覺醒維持試驗(yàn)(maintenanceofwakefulnesstest，MWT)：MWT用于評(píng)估受試者在白天極少感覺刺激環(huán)境中保持覺醒的能力，此試驗(yàn)不是發(fā)作性睡病的診斷性試驗(yàn)。美國睡眠醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(AmericanAcademyofSleepMedicine,AASM)推薦，當(dāng)發(fā)作性睡病、OSAS、輪班工作等疾病或狀態(tài)可能影響患者的日間覺醒能力、對(duì)患者或他人構(gòu)成潛在威脅時(shí)，建議通過MWT評(píng)估其白天保持覺醒的能力，避免從事危險(xiǎn)性職業(yè)，并且可以作為藥物療效或不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)指標(biāo)。(二)腦脊液Hcrt-1檢測腦脊液中的Hcrt-1含量為發(fā)作性睡病1型的確診指標(biāo)。當(dāng)患者腦脊液Hcrt-1含量≤110pg/ml或<正常參考值的1>(三)基因亞型(geneticsubtypes)大量研究發(fā)現(xiàn)發(fā)作性睡病與人類白細(xì)胞抗原(HLA)DQB1*0602和DR2/DRB1*1501關(guān)系密切。尤其是發(fā)作性睡病的患者DQB1*0602陽性率高達(dá)98%，而普通人群HLA-DQB1*0602的檢出率為12%～38%。DQB1*0301與發(fā)作性睡病易患性增加有關(guān)，而DQB1*0501和DQB1*0601等基因亞型則表現(xiàn)為保護(hù)作用。最近中國一項(xiàng)全基因組研究(Genome-wideAssociationStudy)發(fā)現(xiàn)DQB1*0301等位基因與早發(fā)型發(fā)作性睡病有關(guān)。此外，發(fā)作性睡病與T細(xì)胞α受體多態(tài)性、腫瘤壞死因子-α2以及嘌呤能受體P2Y11基因具有相關(guān)性。這些基因位點(diǎn)的檢測對(duì)于發(fā)作性睡病病理機(jī)制的研究具有啟發(fā)意義，但對(duì)于診斷發(fā)作性睡病既非充分也非必要條件。發(fā)作性睡病1型患者的一級(jí)親屬中患本病的風(fēng)險(xiǎn)為1%～2%。四、量表評(píng)估臨床評(píng)估日間過度睡眠最常用的量表為Epworth嗜睡量表(EpworthSleepinessScale,ESS)和斯坦福嗜睡量表(StanfordSleepinessScale,SSS)。ESS的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)為：0～8分為正常；9～12分為輕度異常；13～16分為中度異常；>16分為重度異常。SSS分為7個(gè)等級(jí)，倦意從低到高為1～7分，更適合測試受試者當(dāng)下的主觀倦意。發(fā)作性睡病的治療一、總體治療目標(biāo)發(fā)作性睡病的總體治療目標(biāo)為：(1)通過心理行為療法和藥物治療減少白天過度睡眠、控制猝倒發(fā)作、改善夜間睡眠；(2)調(diào)適心理行為，幫助患者盡可能恢復(fù)日常生活和社會(huì)功能；(3)盡可能減少發(fā)作性睡病伴隨的癥狀或疾??；(4)減少和避免藥物干預(yù)帶來的不良反應(yīng)。雖然心理行為干預(yù)缺少循證研究證據(jù)，但臨床經(jīng)驗(yàn)提示，心理行為干預(yù)與藥物治療同等重要，值得推薦。本指南的推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均參考了國際指南和常用標(biāo)準(zhǔn)，并結(jié)合國情，經(jīng)本領(lǐng)域?qū)＜矣懻摵笾贫?。二、行為心理療?一)規(guī)律性日間小睡日間規(guī)律性安排小睡可以持續(xù)改善覺醒水平，并有助于減少興奮性藥物和抗抑郁劑的使用劑量。(二)睡眠衛(wèi)生睡眠衛(wèi)生措施可有效緩解日間嗜睡、增強(qiáng)藥物對(duì)日間嗜睡的療效以及減少伴隨疾病。這些措施包括：(1)保持規(guī)律的睡眠-覺醒節(jié)律；(2)避免睡眠剝奪；(3)戒酒、戒煙；(4)避免不當(dāng)使用鎮(zhèn)靜劑；(5)避免過度食用富含咖啡因的食物和飲料；(6)避免過度進(jìn)食高碳水化合物類食物。(三)社會(huì)支持日間嗜睡是發(fā)作性睡病患者生活質(zhì)量下降的主要原因，猝倒發(fā)作是限制患者發(fā)揮正常社會(huì)功能的重要因素。由于發(fā)作性睡病患者的發(fā)病年齡較小，病程貫穿求學(xué)和個(gè)性發(fā)展時(shí)期，臨床癥狀對(duì)患者學(xué)習(xí)和生活的影響十分嚴(yán)重。本病還可導(dǎo)致就業(yè)困難、收入降低、失去升職機(jī)會(huì)等。發(fā)作性睡病的藥物治療具有引起直立性低血壓、口干和勃起障礙等潛在風(fēng)險(xiǎn)，亦顯著影響患者的生活質(zhì)量。而通過社會(huì)支持，針對(duì)患者的學(xué)業(yè)、職業(yè)、生活等各方面給予更多的理解和幫助，允許患者根據(jù)日間小睡時(shí)間安排學(xué)習(xí)與工作任務(wù)，有助于患者回歸正常的社會(huì)生活。另外，發(fā)作性睡病患者發(fā)生交通和工業(yè)事故的危險(xiǎn)性增加，應(yīng)盡量避免從事高危性和高警覺性的工作。(四)心理支持幫助患者認(rèn)識(shí)發(fā)作性睡病的癥狀和癥狀出現(xiàn)后的應(yīng)對(duì)措施，了解不同藥物對(duì)疾病的療效、不良反應(yīng)以及疾病預(yù)后，可減少由于過度擔(dān)憂造成的額外心理負(fù)擔(dān)，有助于增強(qiáng)患者信心，使其積極面對(duì)疾病。三、藥物治療發(fā)作性睡病的藥物治療主要包括3方面：精神振奮劑治療日間嗜睡、抗抑郁劑改善猝倒癥狀以及鎮(zhèn)靜催眠藥治療夜間睡眠障礙。(一)精神振奮劑治療日間嗜睡治療日間嗜睡首選藥物是莫達(dá)非尼，次選藥物為哌甲酯緩釋片，其他藥物包括安非他明、馬吲哚、司來吉蘭、咖啡因等。1．莫達(dá)非尼(modafinil)：莫達(dá)非尼可以改善65%～90%的日間嗜睡癥狀。莫達(dá)非尼于1980年首次在法國應(yīng)用于治療發(fā)作性睡病。1998年通過美國食品與藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療發(fā)作性睡病、輪班工作和OSAS的嗜睡癥狀。其藥理作用包括3方面：低親和性阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體再攝取蛋白，增強(qiáng)中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)多巴胺能神經(jīng)傳遞；增強(qiáng)大腦皮質(zhì)和腦干膽堿能和谷氨酸能神經(jīng)興奮性活動(dòng)；增加丘腦結(jié)節(jié)乳頭核的Hcrt依賴性組胺能神經(jīng)傳遞。但目前研究沒有發(fā)現(xiàn)莫達(dá)非尼可以改善猝倒癥狀。目前中國正在進(jìn)行莫達(dá)非尼片用于治療發(fā)作性睡病及OSAS導(dǎo)致白天過度睡眠的隨機(jī)、雙盲、陽性藥/安慰劑平行對(duì)照多中心臨床試驗(yàn)。莫達(dá)非尼口服吸收良好，通常服藥2h內(nèi)起效。半衰期為9～14h，服藥2～4d后藥物達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。本藥治療發(fā)作性睡病的初始劑量為每天100mg，此后每5天增加50～100mg，直至達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)劑量200～400mg。通常建議在早晨頓服200mg，如果仍殘留嗜睡癥狀，可逐漸增量至400mg/d，分2次在早晨和中午服藥。其最大安全劑量是600mg/d。常見的不良反應(yīng)有頭痛(13%)、神經(jīng)質(zhì)(8%)、胃腸道反應(yīng)(5%)、鼻炎樣癥狀、血壓升高、食欲降低、體重減輕等，緩慢增加劑量可減少不良反應(yīng)。莫達(dá)非尼可能存在潛在的濫用性和心理依賴性。2．苯丙胺類精神振奮劑(又稱擬交感神經(jīng)類精神振奮劑)(1)哌甲酯(methylphenidate)：哌甲酯可以改善發(fā)作性睡病患者大部分的嗜睡癥狀。其作用機(jī)制類似于安非他明類藥物，口服1h后起效，半衰期為3～4h，需要每日1次以上給藥。哌甲酯緩釋片能夠有效延長藥物的作用時(shí)間，主要經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物無藥理活性。每日的最高劑量為100mg，常見的不良反應(yīng)包括胃腸道反應(yīng)、頭痛、頭暈、失眠、無力、高血壓、體重減輕等，罕見的不良反應(yīng)為精神疾病。青光眼、焦慮癥、癲癇或抽動(dòng)-穢語綜合征患者慎用。禁用于高血壓、胸痛、心律失常、二尖瓣脫垂、心室肥厚、心絞痛和急性心肌梗死患者。哌甲酯存在潛在的濫用性和較高的耐受性。(2)安非他明(amphetamine)：安非他明能高親和性地結(jié)合并阻斷多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體和去甲腎上腺素的再攝取，提高突觸前膜多巴胺和去甲腎上腺素水平；增強(qiáng)中樞-皮質(zhì)-邊緣系統(tǒng)D1-D2受體活性；增強(qiáng)藍(lán)斑去甲腎上腺素能神經(jīng)傳遞；超治療劑量時(shí)對(duì)單胺氧化酶(monoamineoxidase，MAO)具有抑制作用。但其存在較高的濫用性和依賴性，故臨床使用并不安全。3．非苯丙胺類精神振奮劑(1)馬吲哚(mazindol)：馬吲哚主要通過大腦中隔區(qū)擬交感神經(jīng)作用，刺激飽腹中樞，使人產(chǎn)生飽食感，并抑制胃酸分泌。馬吲哚最初用于治療單純性肥胖，1975年首次用于治療發(fā)作性睡病，使85%的患者日間嗜睡癥狀得到改善，并減少50%的猝倒發(fā)作。此后由于莫達(dá)非尼等新藥的開發(fā)而淡出視野。最近一項(xiàng)針對(duì)難治性發(fā)作性睡病的研究發(fā)現(xiàn)，馬吲哚對(duì)莫達(dá)非尼、哌甲酯和羥丁酸鈉耐藥的患者嗜睡癥狀的改善率達(dá)60%，亦可明顯緩解猝倒發(fā)作現(xiàn)象。其常見不良反應(yīng)包括口干、心悸、厭食、緊張和頭痛等。(2)司來吉蘭(selegiline)：司來吉蘭是選擇性、可逆性MAO-B強(qiáng)抑制劑，使用劑量為5～20mg/d。當(dāng)大劑量服用時(shí)，需低酪胺飲食。司來吉蘭在肝臟被代謝為安非他明和甲基安非他明。司來吉蘭通常比安非他明類藥物耐受性好，在臨床具有緩解嗜睡和抗猝倒的效果。(3)咖啡因(caffeine)：咖啡因通過拮抗腺苷而促進(jìn)覺醒和提高警覺性，因其不良反應(yīng)輕微而廣泛應(yīng)用于日常生活。但咖啡因?qū)Πl(fā)作性睡病白天過度嗜睡癥狀的療效甚微，至今尚無咖啡因治療發(fā)作性睡病的文獻(xiàn)報(bào)道。4．頑固性日間嗜睡的治療：15%～35%的患者對(duì)精神振奮劑單藥治療效果不佳。難治性嗜睡患者可在莫達(dá)非尼200～300mg/d的基礎(chǔ)上加用5～10mg快速起效的哌甲酯，亦可在莫達(dá)非尼使用的基礎(chǔ)上加用馬吲哚。但聯(lián)合用藥必須在臨床嚴(yán)密監(jiān)測下使用，其安全性尚無臨床研究證據(jù)。(二)抗猝倒藥物目前推薦的抗猝倒藥物主要為抗抑郁劑。三環(huán)類抗抑郁劑(tricyclicantidepressants，TCAs)、選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑類(selectiveserotoninreuptakeinhibitors,SSRIs)通常不具有很強(qiáng)的促醒效應(yīng)，而選擇性5-羥色胺與去甲腎上腺素再攝取抑制劑類(selectiveserotoninandnorepinephrinereuptakeinhibitors,SNRIs)和選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑(selectivenoradrenalinereuptakeinhibitors,NaRIs)則具有一定的促醒作用?？挂钟魟┮嗄芨纳瓢l(fā)作性睡病合并REM睡眠期行為障礙、睡眠癱瘓和睡眠幻覺等癥狀。這些藥物也可聯(lián)合使用?？挂钟魟┲委熲У蛊鹦а杆?，但停藥后可迅速出現(xiàn)猝倒癥狀反彈。即便是長期服用緩釋型抗抑郁劑，也可能在中斷治療的次日發(fā)生猝倒癥狀反彈，癥狀反彈甚至可持續(xù)數(shù)周。抗抑郁劑治療猝倒時(shí)也可能出現(xiàn)藥物耐受現(xiàn)象，此時(shí)增加劑量或更換藥物可能會(huì)有所幫助。1．TCAs：TCAs用于治療猝倒發(fā)作時(shí)，對(duì)睡眠癱瘓和入睡幻覺均有效。這類藥物包括：氯米帕明、去甲阿米替林和丙咪嗪。由于TCAs具有抑制5-羥色胺再攝取、拮抗膽堿能、拮抗組胺和阻斷α-1腎上腺素能效應(yīng)，因此存在諸多不良反應(yīng)，如便秘、視力模糊、口干、心臟傳導(dǎo)阻滯、鎮(zhèn)靜、直立性低血壓及性功能障礙等。2．SSRIs：氟西汀、帕羅西汀、舍曲林和西酞普蘭對(duì)于治療猝倒發(fā)作具有一定療效，相比TCAs和SNRIs療效較弱。SSRIs用于治療猝倒發(fā)作的劑量較治療抑郁癥相近或更高。SSRIs也可用于治療睡眠癱瘓和入睡幻覺。3．SNRIs：SNRIs主要包括：文拉法辛(venlafaxine)、去甲基文拉法辛(desvenlafaxine)和度洛西汀(duloxetine)。SNRIs能有效抑制5-羥色胺和去甲腎上腺素的再攝取，對(duì)多巴胺再攝取也有一定抑制作用。文拉法辛目前是臨床上治療猝倒、入睡幻覺和睡眠麻痹的有效藥物之一。半衰期為5h，每日需2～3次服藥。文拉法辛緩釋片更適用于治療白天猝倒發(fā)作。起始劑量為mg，早飯后頓服，緩慢增加至有效劑量(75～225mg/d)。由于文拉法辛具有較強(qiáng)的去甲腎上腺素能作用，因此可導(dǎo)致血壓升高和心率加快。去甲基文拉法辛是文拉法辛經(jīng)肝臟代謝后的產(chǎn)物，其抗猝倒效果可能優(yōu)于文拉法辛及其他抗抑郁劑，不良反應(yīng)較少。度洛西汀的藥理機(jī)制與文拉法辛類似，但作用效果比文拉法辛更強(qiáng)、半衰期更長(其半衰期約為12h)，對(duì)肝臟損害小。有研究報(bào)道度洛西汀治療發(fā)作性睡病猝倒發(fā)作有效。度洛西汀的有效治療劑量為20～40mg/d，最大劑量為60mg/d。4．NaRIs：瑞波西汀(reboxetine)為選擇性去甲腎上腺素(noradrenaline，Na)再攝取抑制劑，具有很弱的5-羥色胺再攝取抑制作用，主要提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)Na活性，可減少猝倒發(fā)作的頻率及嚴(yán)重程度。小樣本研究顯示，經(jīng)瑞波西汀(最高劑量10mg/d)治療后，患者ESS評(píng)分下降48%，MSLT的睡眠潛伏期改善54%，猝倒發(fā)作顯著減少。阿托莫西汀(atomoxetine)可選擇性抑制Na的突觸前轉(zhuǎn)運(yùn)，增強(qiáng)Na功能。半衰期較短(4～5h)。有研究報(bào)道阿托莫西汀治療發(fā)作性睡病猝倒和日間過度睡眠均有效。有效治療劑量為10～60mg/d，最大劑量為80mg/d。常見不良反應(yīng)為食欲減退、尿潴留、便秘等，需監(jiān)測血壓和心率。若以上藥物不能有效控制猝倒發(fā)作，可選擇馬吲哚和司來吉蘭。在司來吉蘭與擬交感神經(jīng)類藥物或酪胺類物質(zhì)(如發(fā)酵食品及飲料、香腸、腌肉類、肝臟、牛肉湯、咸魚、豆類及酵母制品)聯(lián)合使用時(shí)，可能引起嚴(yán)重的高血壓危象，因此需要提高警惕。5．抗抑郁劑的停藥反應(yīng)：抗抑郁劑治療猝倒發(fā)作的過程中，突然減量或停藥會(huì)導(dǎo)致猝倒發(fā)作時(shí)間延長、頻率增加、嚴(yán)重程度增高，甚至出現(xiàn)猝倒持續(xù)狀態(tài)。(三)γ-羥丁酸鈉(gamma-hydroxybutyrate，GHB)大量隨機(jī)雙盲對(duì)照研究證實(shí)GHB能治療發(fā)作性睡病的所有癥狀，對(duì)于猝倒、日間嗜睡、夜間睡眠障礙等均有確切療效。無論主觀評(píng)估(ESS)或客觀評(píng)估(MSLT或MWT)，GHB治療嗜睡的單藥療效優(yōu)于單用400mg的莫達(dá)非尼。GHB對(duì)發(fā)作性睡病其他癥狀如睡眠癱瘓、入睡幻覺等也有治療作用，其藥理機(jī)制尚不明確。由于其生物半衰期為30min，藥效可持續(xù)2～4h，通常需要夜間多次服藥。成年人每晚需要量為6～9g，起始劑量通常為g，分2次在睡前和半夜服用(每次g)，此后每3～7天增加g，直至每晚總量6～9g。常見不良反應(yīng)有頭暈、惡心、體重下降、遺尿等。通過降低藥物劑量、減緩增量速度，可以減輕或避免這些不良反應(yīng)。GHB可能會(huì)增加睡眠呼吸障礙或肺換氣不足的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)可能存在這些基礎(chǔ)疾病的患者，在服用GHB前需進(jìn)行PSG和血二氧化碳監(jiān)測。必要時(shí)可先行氣道正壓輔助呼吸，改善通氣功能后再給予GHB治療。(四)合并睡眠癱瘓和睡眠幻覺的治療考慮睡眠癱瘓和睡眠幻覺是與REM睡眠期相關(guān)的異常表現(xiàn)，推薦使用氯米帕明、氟西汀、文拉法辛這類抗抑郁劑。此外，一些鎮(zhèn)靜催眠藥，如唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆及短半衰期苯二氮類藥物等亦可使用。(五)合并夜間睡眠不安的治療γ-羥丁酸鈉用于治療夜間睡眠不安有確切療效。鎮(zhèn)靜催眠藥物(唑吡坦、佐匹克隆、右佐匹克隆)以及褪黑素也可用來治療夜間睡眠不安。(六)合并REM睡眠期行為障礙的治療氯硝西泮是治療REM睡眠期行為障礙的首選藥物，其他可選藥物為褪黑素、阿戈美拉汀、雷美替胺、普拉克索等。(七)懷孕期和哺乳期發(fā)作性睡病的治療由美國FDA最新頒布的妊娠藥物分級(jí)中，GHB屬于B級(jí)藥物，對(duì)胎兒未見明顯危害或不良反應(yīng)，孕期可使用；哌甲酯、莫達(dá)非尼、氯米帕明、SSRIs、文拉法辛屬于C級(jí)致畸性藥物，對(duì)胎兒可能存在危害(致畸或流產(chǎn))，需權(quán)衡利弊后謹(jǐn)慎使用；瑞波西汀禁用于孕婦和哺乳期婦女。目前尚無藥物治療懷孕期和哺乳期發(fā)作性睡病患者的研究。若發(fā)作性睡病癥狀所引起的風(fēng)險(xiǎn)高于致畸或流產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)，如猝倒發(fā)作導(dǎo)致經(jīng)常性摔倒或嚴(yán)重嗜睡可能引發(fā)事故，推薦選用GHB、氟西汀、文拉法辛或氯米帕明。應(yīng)特別注意孕期使用精神振奮劑或SNRIs所引起的血壓變化。由于分娩過程中存在發(fā)生猝倒持續(xù)狀態(tài)的風(fēng)險(xiǎn)，故推薦孕婦分娩時(shí)選擇剖宮產(chǎn)手術(shù)。氟西汀、氯米帕明可經(jīng)乳汁分泌，不推薦哺乳期婦女使用；文拉法辛、莫達(dá)非尼、哌甲酯是否在母乳中分泌尚不明確，一般不推薦使用。對(duì)于必須服用藥物控制癥狀的哺乳期患者，建議停止母乳喂養(yǎng)。(八)發(fā)作性睡病治療藥物間的相互作用及配伍禁忌發(fā)作性睡病治療過程中常遇到多種藥物聯(lián)用的情況。抑制中樞腎上腺素能神經(jīng)遞質(zhì)傳遞的抗高血壓藥物，如哌唑嗪和可樂定可加重猝倒發(fā)作。而單胺氧化酶抑制劑類藥物，包括司來吉蘭、呋喃唑酮(痢特靈)、異卡波肼、苯乙肼、嗎氯貝胺、拉扎貝胺等西藥，以及鹿茸、何首烏等一些中藥，與TCA/SSRIs/SNRIs合用時(shí)，可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，如5-羥色胺綜合征(出現(xiàn)高熱、強(qiáng)直、肌陣攣、心動(dòng)過速、呼吸困難、精神紊亂等)，甚至發(fā)生高血壓危象而危及生命。推薦意見：本指南的推薦強(qiáng)度和證據(jù)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)均參考了國際指南和《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》，并結(jié)合國情，經(jīng)本領(lǐng)域?qū)＜矣懻摵笾贫?表1)。(1)推薦治療日間嗜睡癥狀的首選藥物為莫達(dá)非尼(Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))，次選藥物為哌甲酯緩釋劑(Ⅱ級(jí)推薦，C級(jí)證據(jù))和馬吲哚(適用于難治性嗜睡，Ⅰ級(jí)推薦，A級(jí)證據(jù))；(2)對(duì)