狼瘡性腎炎的診治2

狼瘡性腎炎的診治1TheconquerorsmakewaruponthemselvesBloodagainstblood,selfagainstselfIncitedbytheeditorofAuto-immuneDiseaseFromKingRichardIIIWilliamShakespeare(1592)

）名人眼中的系統(tǒng)性紅斑狼瘡2如果我還有一天壽命，那天我要做你女友。我還有一天的壽命嗎？沒(méi)有。所以，很可惜。我今生仍然不是你的女友。如果我有翅膀，我要從天堂飛下來(lái)看你。我有翅膀嗎？沒(méi)有。所以，很遺憾。我從此無(wú)法再看到你。如果把整個(gè)浴缸的水倒出，也澆不熄我對(duì)你愛(ài)情的火。整個(gè)浴缸的水全部倒得出嗎？可以。所以，是的，我愛(ài)你?！兜谝淮斡H密接觸》輕舞飛揚(yáng)掀起網(wǎng)絡(luò)小說(shuō)熱潮的第一書(shū)———《第一次親密接觸》，其女主人公，一個(gè)名為輕舞飛揚(yáng)的女孩，最終死于那布于雙頰的詭異“舞蝶”。那種病叫做———系統(tǒng)性紅斑狼瘡。紅斑狼瘡詭異的“舞蝶”3

目錄認(rèn)識(shí)SLE/LNSLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的變化LN誘導(dǎo)治療的變遷LN特殊腎外表現(xiàn)4自1845年,在認(rèn)識(shí)SLE/LN的路上從未停止第一部分:認(rèn)識(shí)SLE/LN5報(bào)道4例

SLE+腎炎詳細(xì)記載蝶形紅斑1845年1895-1903年多系統(tǒng)損害特點(diǎn)1922年1935年尸檢發(fā)現(xiàn)Wireloop1948年發(fā)現(xiàn)LE細(xì)胞1949年糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用Today更深的理解更高的要求系統(tǒng)性紅斑狼瘡認(rèn)識(shí)簡(jiǎn)史6SLE概況系統(tǒng)性紅斑狼瘡是一種病因尚未闡明的可累及全身多個(gè)系統(tǒng)的慢性彌漫性結(jié)締組織病，患者血清中存在以抗核抗體為代表的多種自身抗體。病因：（一）遺傳

流行病學(xué)及家系：SLE患者一級(jí)親屬中再患SLE者8倍于普通家庭，單卵雙胞胎的發(fā)病率是異卵雙胞胎的5-10倍。

易感基因：推測(cè)多個(gè)基因與某些環(huán)境因素相互作用，改變了正常的免疫耐受性而發(fā)病。（二）環(huán)境因素

陽(yáng)光：某些波長(zhǎng)的紫外線使皮膚上皮細(xì)胞出現(xiàn)凋亡，新抗原暴露而成為自身抗原。

藥物、化學(xué)試劑：作為半抗原與體內(nèi)蛋白結(jié)合，刺激淋巴細(xì)胞活化，誘發(fā)藥物性狼瘡。

感染（三）雌激素

雌激素與淋巴細(xì)胞受體結(jié)合，增進(jìn)淋巴細(xì)胞的活化及生存。8年制內(nèi)科學(xué)（第3版）：1169.7系統(tǒng)性紅斑狼瘡不是罕見(jiàn)病估計(jì)患病率6.5/10萬(wàn)～48/10萬(wàn)之間國(guó)內(nèi)發(fā)病率約70/10萬(wàn)，為全球第二位8流行病學(xué)特點(diǎn)年齡、性別特征男女比例1:7-9

多見(jiàn)于年輕女性，育齡期女性占90％以上兒童、老年人少見(jiàn)性別是LN發(fā)展為ESRD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，男性發(fā)生ESRD的風(fēng)險(xiǎn)是女性的2.2倍。9臨床表現(xiàn)：多系統(tǒng)損傷全身癥狀：發(fā)熱、疲勞、納差、體重下降皮膚粘膜:光敏感，皮疹，雷諾征關(guān)節(jié)與肌肉:70％漿膜腔:30％腎臟:50～90％心臟:50％心內(nèi)膜炎、心包炎肺部:10％,肺出血、肺動(dòng)脈高壓消化道:25％,腸梗阻血液系統(tǒng):50％其它：如淋巴結(jié)炎10非特征性表現(xiàn)乏力（Fatigue）體重下降（Weightloss）發(fā)熱等（Fever,sweats,chills）淋巴結(jié)?。╨ymphadenopathy）11狼瘡性腎炎最常見(jiàn)的繼發(fā)性腎小球腎炎是SLE最常見(jiàn)和嚴(yán)重的靶器官損害1213

狼瘡性腎炎的臨床表現(xiàn)14從1948年,SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)已多次發(fā)布第二部分:SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的變化15SLE的診斷思路明確SLE診斷病情活動(dòng)性評(píng)估病情輕重程度16分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的變遷紅斑狼瘡是一異質(zhì)性疾病，從局限性盤(pán)型紅斑狼瘡（DLE）、亞急性皮膚型紅斑狼瘡、和深部紅斑狼瘡到系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）有無(wú)系統(tǒng)性癥狀是影響患者預(yù)后的決定性因素自1948年以來(lái)在美國(guó)、英國(guó)、日本和中國(guó)等國(guó)家地區(qū)已有20多種SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)相繼提出分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的變遷映射了人類(lèi)對(duì)狼瘡這種疾病的不斷加深的認(rèn)識(shí)17181997年ACR分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的11項(xiàng)中，符合4項(xiàng)或4項(xiàng)以上者，在除外感染、腫瘤和其他結(jié)締組織病后，可診斷SLE。其敏感性和特異性均較高，分別為86%和93%。

191982、1997標(biāo)準(zhǔn)仍有不足皮膚病學(xué)標(biāo)準(zhǔn)太多非侵蝕性關(guān)節(jié)炎是否需要影像學(xué)定義？漿膜炎是否應(yīng)該包括腹膜炎？24h尿蛋白定量和管型VS尿蛋白/肌酐、尿沉渣腎活檢的重要性體現(xiàn)?神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)僅包括精神病和癲癇，而狼腦可有19種不同表現(xiàn)。是否應(yīng)該納入臨床采用的低補(bǔ)體血癥？不能體現(xiàn)抗dsDNA檢測(cè)方法的差異。白細(xì)胞降低和淋巴細(xì)胞降低均無(wú)除外藥物影響。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡國(guó)際協(xié)作組（SLICC）在2009年ACR大會(huì)上公布了對(duì)ACRSLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的修訂版202009年SLICC對(duì)1997分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的修訂臨床標(biāo)準(zhǔn):⑴急性或亞急性皮膚狼瘡表現(xiàn);⑵慢性皮膚狼瘡表現(xiàn);⑶口腔或鼻咽部潰瘍;⑷非瘢痕性禿發(fā);⑸炎性滑膜炎,并可觀察到2個(gè)或更多的外周關(guān)節(jié)有腫脹或壓痛,伴晨僵;⑹漿膜炎;⑺腎臟病變:用尿蛋白/肌酐比值（或24小時(shí)尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小時(shí)，或有紅細(xì)胞管型；⑻神經(jīng)病變:癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經(jīng)炎，脊髓炎，外周或顱神經(jīng)病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài)）；

⑼溶血性貧血;⑽白細(xì)胞減少(至少1次細(xì)胞計(jì)數(shù)<4.0×109/L)或淋巴細(xì)胞減少(至少1次細(xì)胞計(jì)數(shù)<1.0×109/L)；(11)血小板減少癥(至少1次細(xì)胞計(jì)數(shù)<100×109/L)。

212009年SLICC對(duì)1997分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的修訂

免疫學(xué)標(biāo)準(zhǔn):ANA滴度高于實(shí)驗(yàn)室參考標(biāo)準(zhǔn)（LRR）；抗dsDNA抗體滴度高于LRR(ELISA法測(cè)需2次高于LRR)；抗Sm抗體陽(yáng)性；抗磷脂抗體：狼瘡抗凝物陽(yáng)性/梅毒血清學(xué)試驗(yàn)假陽(yáng)性/抗心磷脂抗體是正常水平2倍以上或抗β2GPI中滴度以上升高；補(bǔ)體減低：C3、C4、CH50；無(wú)溶血性貧血，但直接Coombs試驗(yàn)陽(yáng)性。222009年SLICC對(duì)1997分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)的修訂確診條件：腎臟病理證實(shí)為狼瘡腎炎并伴ANA或抗dsDNA陽(yáng)性；以上臨床及免疫指標(biāo)中有4條以上符合（至少包含1項(xiàng)臨床指標(biāo)和1項(xiàng)免疫學(xué)指標(biāo)）。該標(biāo)準(zhǔn)敏感性94%，特異性92%

（VS86%和93%）。23狼瘡性腎炎必須經(jīng)腎活檢確診組織學(xué)改變是選擇治療的基礎(chǔ)狼瘡性腎炎腎活檢的重要性2024/9/724腎臟基本病理改變---腎小球病變細(xì)胞增生：腎小球系膜、內(nèi)皮細(xì)胞增生及炎細(xì)胞浸潤(rùn)、新月體免疫復(fù)合物沉積:系膜區(qū)、內(nèi)皮下、上皮下或腎小球基膜內(nèi)白金耳(Wireloop)-大量IC沉積于內(nèi)皮下腎小球袢壞死：愈合后形成瘢痕透明血栓核碎裂：見(jiàn)細(xì)胞核染色質(zhì)裂解后形成的若干致密濃染的碎片蘇木素小體：具有診斷價(jià)值，但檢出率很低（<25％)。呈復(fù)合的，不規(guī)

則的，不清楚的污濁小體，蘇木素和伊紅染料染色呈現(xiàn)為紫色或淡紫色腎小球瘢痕:節(jié)段性或球性腎小球瘢痕，可與“活動(dòng)性”病變并存。2024/9/725系膜增生彌漫增生膜性病變節(jié)段病變足細(xì)胞病變血栓性病變26細(xì)胞增生：腎小球固有細(xì)胞（系膜、內(nèi)皮細(xì)胞）增生炎細(xì)胞浸潤(rùn)、新月體。新月體內(nèi)皮增生2024/9/727大量免疫復(fù)合物沉積，白金耳(Wireloop)內(nèi)皮下IC白金耳2024/9/728腎小球袢壞死2024/9/729透明血栓2024/9/730狼瘡性間質(zhì)性腎炎間質(zhì)大量炎細(xì)胞浸潤(rùn)小管炎小管上皮脫落、壞死狼瘡性腎血管病變血管免疫復(fù)合物沉積（VascularImmuneComplexDeposits）非炎癥性壞死性血管病變（NoninflammatoryNecrotizingVasculopathy）栓塞性微血管病變（Thromboticmicroangiopathy，TMA）狼瘡性血管炎2024/9/731圖片出自《中國(guó)腎臟病學(xué)》322024/9/733LN并發(fā)AKI的因素腎小球彌漫性新月體形成毛細(xì)血管袢內(nèi)增生毛細(xì)血管袢內(nèi)血栓形成血栓性微血管病急性間質(zhì)性腎炎腎靜脈血栓，有時(shí)可有腎動(dòng)脈血栓34免疫熒光檢查“滿堂亮”（fullhouse）：免疫球蛋白（包括IgG、IgM、IgA，甚至IgE）和補(bǔ)體（C1q、C3和C4）染色均陽(yáng)性系膜區(qū)：顆粒狀匯合成片，可使腎小球呈分葉狀改變。內(nèi)皮下沉積：常為逗點(diǎn)狀、顆粒狀或線狀，白金耳樣及透明血栓則為大塊、戒指狀或球形沉積。上皮下沉積：顆粒狀小管基膜陽(yáng)性2024/9/73536LN病理類(lèi)型（ISN/RPS)分布增生性病變（IV型和III型）伴有膜性(V型)病變的比例高（25.2%）n=185037從1986年,LN誘導(dǎo)治療的策略已幾經(jīng)更迭第三部分:LN誘導(dǎo)治療的變遷38總體原則分型治療：根據(jù)病理類(lèi)型和病變活動(dòng)與否來(lái)確定治療方案;分期治療（序貫治療）：初始治療及維持期治療;力求完全緩解,LN能否緩解,是否復(fù)發(fā)嚴(yán)重影響患者長(zhǎng)期存活率;重視并發(fā)癥的處理及特殊類(lèi)型LN的治療39LN臨床療效對(duì)患者存活率的影響ChenYE.Etal.CJASN2008;3:46-5340認(rèn)識(shí)的深入帶動(dòng)治療策略的變遷1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實(shí)MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點(diǎn)療法生物制劑利妥昔單抗、依庫(kù)珠單抗、貝利單抗、阿巴西單抗2012年EULAR/ERA-EDTA指南T2T達(dá)標(biāo)治療2014年41LN誘導(dǎo)治療之NIH方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案1999年--MMF方案2002-2009年歐洲方案NIH方案1986-2001年42AnnInternMed.1996;125:549-557試驗(yàn)分組MP組(n=27):甲強(qiáng)龍1.0g/m2/d×3天每月一次

至少12個(gè)月CTX組(n=27):CTX0.5-1.0g/m2

每月一次半年后每三月一次共2年聯(lián)合組(n=28):MP+CTX所有病人應(yīng)用強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/2w),至0.25mg/kg/2d維持NIH方案之一43P=0.057P=0.028AnnInternMed.1996;125:549-557研究結(jié)論CTX優(yōu)于MP聯(lián)合效果更好NIH方案之一Scr未翻倍(%)持續(xù)緩解(%)44NIH的一系列研究奠定了CTX治療狼瘡腎炎的地位，延用至今….不良反應(yīng)發(fā)生率高，尤其是感染對(duì)于重癥LN和嚴(yán)重腎功不全者效差........NIH方案啟示45LN誘導(dǎo)治療之歐洲方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案1999年--MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年46歐洲方案

Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137大劑量CTX

CTX0.5-1.0g/m2每月一次×6次，每三月一次×2次AZA（2mg/kg/d）維持2年以上小劑量CTX

CTX0.5g每2周一次×6次，AZA(2mg/kg/d）維持2年以上試驗(yàn)分組甲強(qiáng)龍0.75g/d×3天，強(qiáng)的松0.5mg/kg/d，4周后減量(-5mg/月),5-7.5mg/d維持Arthritis&Rheumatism47P=0.80Arthritis&Rheumatism2002,46,2121-2137P=0.36緩解率(%)非腎臟復(fù)發(fā)(%)研究結(jié)論兩組療效無(wú)差異歐洲方案

Arthritis&Rheumatism48AnnRheumDis2009兩組間死亡,ESRD,肌酐翻倍的發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異歐洲方案十年結(jié)果

49歐洲方案是改良的NIH方案小劑量CTX與大劑量CTX療效相當(dāng)長(zhǎng)期安全性可能較好病例選擇主要為白人、病情輕，在其他人種中的療效有待論證臨床應(yīng)用不甚廣泛........歐洲方案啟示50LN誘導(dǎo)治療之MMF方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--51曾經(jīng)的預(yù)言MMF問(wèn)世對(duì)狼瘡治療具有劃時(shí)代意義未來(lái)必將成為狼瘡治療的一個(gè)里程碑！中國(guó)工程院黎磊石院士52MMF方案1NEJM,2000.343:1156-1162研究結(jié)論：隨訪1年，MMF與CTX誘導(dǎo)療效相當(dāng)隨訪5年，兩組療效依然無(wú)差異JAmSocNephrol2005;16:1076-108453NEJM353.2005激素(1.0mg/kg/d)+MMF(0.5bid至1.0tid)共24周

激素(1.0mg/kg/d)+CTX

(0.5-1.0/m2每月1次)共24周MMF組CTX組試驗(yàn)分組MMF方案2研究結(jié)論：誘導(dǎo)緩解，MMF優(yōu)于CTX542012年MMF被寫(xiě)入三大指南1986年NIH方案AustinNIH歐洲改良方案2002年1999年首次證實(shí)MMF療效KDIGO指南及ACR指南確立MMF在LN治療地位2012年2008年多靶點(diǎn)療法生物制劑利妥昔單抗、依帕珠單抗、貝利單抗、阿巴西普2012年EULAR/ERA-EDTA指南55

初始治療推薦激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯維持治療推薦小劑量激素聯(lián)合AZA或霉酚酸酯Ⅲ或IV型為代表的彌漫增殖性LN治療：分為初始治療和維持治療2012年KDIGO腎小球腎炎臨床實(shí)踐指南56主張根據(jù)不同病理類(lèi)型確定LN分型治療方案抗CD20單抗或加用鈣調(diào)蛋白抑制劑交叉治療MMF或CTX+靜脈激素建議對(duì)Ⅲ或IV型LN進(jìn)行誘導(dǎo)治療ACR狼瘡性腎炎診治指南ArthritisCareRes(Hoboken).2012;64(6):797-808.57

Ⅲ–IV(A)或IV(A/C)及伴有(±V型)病變患者，推薦采用MMF或CTX作為初始治療首選V型LN伴大量蛋白尿患者，可采用MMF聯(lián)合激素治療初始治療有效患者建議使用MMF或AZA維持治療3年EULAR/ERA-EDTALN治療指南AnnRheumDis.2012Nov;71(11):1771-82.58LN誘導(dǎo)治療之多靶點(diǎn)方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--59多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療問(wèn)世2008年JASN多靶點(diǎn)誘導(dǎo)治療Ⅴ+ⅣLN療效顯著·不良反應(yīng)小·安全性較高黎磊石、劉志紅院士提出多靶點(diǎn)誘導(dǎo)方案60Pre30mg/d+MMF1g/d+FK5064mg/d61多靶點(diǎn)方案的優(yōu)點(diǎn)1.不同藥物在不同靶點(diǎn)，可以起協(xié)同治療作用。

激素：抗炎

MMF：抗淋巴細(xì)胞增殖、調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞功能、抑制單核細(xì)胞、控制血管炎

FK506：抗淋巴細(xì)胞增殖（抑制IL-2產(chǎn)生），控制膜性病變（抑制IL-10及自身免疫性B細(xì)胞）2.各種藥物劑量減半，減少不良反應(yīng)及毒性。3.FK506和MMF合用可以增加后者的血藥濃度，提高療效。62LN誘導(dǎo)治療之生物制劑方案生物制劑方案多靶點(diǎn)方案MMF方案歐洲方案NIH方案1986-2001年2002-2009年1999年--2008年--63利妥昔單抗聯(lián)合靜脈激素2013年8月，發(fā)表在《風(fēng)濕病年鑒》(AnnRheumDis)雜志的一項(xiàng)研究嘗試采用利妥昔單抗誘導(dǎo)和MMF維持治療LNAnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-664研究結(jié)論與啟示利妥昔單抗誘導(dǎo)聯(lián)合MMF維持，具有較高的緩解率此研究LN的治療方案中可避免使用口服糖皮質(zhì)激素如該結(jié)論被進(jìn)一步證實(shí)，LN治療策略將有巨大進(jìn)步副反應(yīng)不常見(jiàn)總體發(fā)生率18%其中10%為感染AnnRheumDis.2013Aug;72(8):1280-665ChinMedJ2014;127(21):3718-3725咪唑立賓在LN誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用66硼替佐米在LN治療中的應(yīng)用67蛋白酶體抑制劑，具有多種免疫調(diào)節(jié)功能，不僅用于多發(fā)性骨髓瘤和淋巴瘤的治療還可抑制漿細(xì)胞功能，減少自身抗體產(chǎn)生，清除長(zhǎng)壽命漿細(xì)胞，抑制炎癥反應(yīng)。動(dòng)物試驗(yàn)證實(shí)硼替佐米能降低狼瘡小鼠ds-DNA抗體，減少蛋白尿，改善腎臟病變。68干細(xì)胞移植在LN誘導(dǎo)治療中的應(yīng)用ArthritisResearchTherapy2014,16:R7