醫(yī)學課件細胞免疫治療

細胞免疫治療的應用唐田娟生物治療中心2014.6第一部分腫瘤細胞免疫治療腫瘤生物治療起源和現(xiàn)狀

LAKLymphocyteactivatingkillercellsIL21982

Rosenberg，NCICD3AKCIKDCCD3activatingkillercellsIL2,CD3MabDendriticcellsIL4,GM-CSF,TNFaPulsedwithtumoreAg1992R.Steinman，RockfellerU.CytokineinducingkillercellsIL2,CD3Mab,IFNg，

IL1a1991I.G.Schmidt-Wolf,Stanford非特異細胞毒性特異細胞毒性被動免疫主動免疫TIL樹突狀細胞Dendriticcell,DC

1860年，德國的解剖學家PaulLangerhans發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞，當時稱為Langerhans細胞

1973年，Ralph

Steinman正式鑒定和定義樹突狀細胞1992年Steinman建立了應用GM-CSF從小鼠骨髓中大規(guī)模培養(yǎng)制備DC的方法2011年Ralph

Steinman獲得諾貝爾醫(yī)學獎，獲獎理由是“發(fā)現(xiàn)樹突狀細胞及其在獲得性免疫中的作用”。

樹突狀細胞與T細胞的作用負載腫瘤抗原的成熟DC細胞細胞回輸誘導DC細胞腫瘤抗原臨床療效監(jiān)測DC細胞成熟抗原負載細胞分選6CIK細胞的概念

CIK是細胞因子誘導的殺傷細胞，是將人外周血單核細胞（PBMC）在體外用多種細胞因子共同培養(yǎng)一段時間后獲得的一群對腫瘤細胞有高度殺傷能力的異質(zhì)細胞。CIK細胞的作用機制CIK細胞8DC/CIK細胞治療的適應癥手術(shù)后的患者：適用于術(shù)后不愿化療、術(shù)后基本情況較差不能忍受化療的患者，如肺腺癌，胃癌、結(jié)腸癌、食道癌等消化道腫瘤、腎透明細胞癌、惡性黑色素瘤，可防止腫瘤轉(zhuǎn)移復發(fā)。手術(shù)及放療后的患者：如肺鱗癌、宮頸癌、胰腺癌、喉癌、頭頸部腫瘤。手術(shù)及化療后的患者：如卵巢癌。手術(shù)及放、化療以后的患者：如小細胞肺癌、乳腺癌。放化療后的患者：如淋巴瘤（T細胞淋巴瘤除外）。骨髓移植后或化療緩解后的患者：如白血病、多發(fā)性骨髓瘤。對于很多放、化療無效或不接受放、化療的患者，單獨使用DC/CIK免疫治療，仍然有效且無毒副作用。癌性胸、腹腔積液患者。10病例入選標準心功能正常。病理組織學或細胞學確診為腫瘤患者；選擇DC治療時，建議獲取自體的腫瘤組織，使用多肽作為抗原負載，必須HLA－A2配型陽性；生活基本自理，卡氏（KPS）體力狀況評分標準60分以上；預計生存期至少大于3個月；11治療流程12

治療前應做哪些檢查項目？

1、血常規(guī)、凝血、傳染四項為必須檢查。

2、肝功、腎功、心電圖臨床檢查；

3、影像學、腫瘤標志物、T細胞亞群檢查；

細胞免疫治療的流程？

申請治療---完善相關(guān)檢查---臨床會診---

外周血采集（約0.5小時）---細胞培養(yǎng)（12天）---

細胞回輸（約15天）---療效隨訪（1-3個月）不良反應及護理細胞治療中可能出現(xiàn)的毒副作用主要是寒戰(zhàn)、發(fā)熱、乏力。發(fā)熱常常出現(xiàn)在治療后4～8h，體溫一般38℃左右，發(fā)熱在2～4h內(nèi)?？删徑?，不需特殊處理。對體溫超過39℃的患者可用退熱藥解除癥狀。極少數(shù)患者可能出現(xiàn)惡心等消化道癥狀，個別患者可見皮疹等過敏反應，給予對癥處理可緩解癥狀。盡量避免應用免疫抑制劑，如腎上腺皮質(zhì)激素等。13腫瘤綜合治療治療時機與方案聯(lián)合治療意義手術(shù)后聯(lián)合DC/CIK快速恢復傳統(tǒng)治療手段造成的免疫損傷；特異清除術(shù)后殘余腫瘤細胞；防治轉(zhuǎn)移與復發(fā)；增強放化療敏感性，減少放化療毒副作用；抵抗化療藥物的免疫抑制作用；對放化療耐藥的腫瘤細胞也有殺傷作用；支持骨髓功能衰竭后的免疫重建；放療聯(lián)合DC/CIK化療聯(lián)合DC/CIK常規(guī)治療無效支持療法14治療患者情況——一般狀態(tài)改善完成回輸后4周進行評估(204例）卡式評分增加疼痛程度減輕食欲及睡眠的改善胸腹水減少治療患者情況——一般狀態(tài)改善KPS評分增加≥20分者76例（37.2％，76/204）疼痛減輕≥50％68例(33.3%，68/204)食欲、睡眠改善者55例胸腹水減少17例（17/23）治療患者情況——療效評估治療后1個月評價療效針對可測量病灶，采用彩超、CT、MRI等影像學檢查測量病灶大小(雙徑測量)，按WHO規(guī)定的評定腫瘤近期療效標準，即以患者治療前后影像學檢查為依據(jù)進行評價，分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、無變化(SD)和進展(PD)。治療患者情況—治療后1個月療效評價治療后1個月，204人次，其中83人次聯(lián)合化療CR1例PR56例SD92例PD49例Dead6例疾病控制率為=(1+56+92)/204=73.0%有效率=57/204=27.9%典型病例二患者吳某，男，62歲，肺癌腦轉(zhuǎn)移。治療經(jīng)過：全腦放療+3DCRT+恩度GP方案聯(lián)合恩度化療6周期全部治療后半年肺部原發(fā)灶PR，腦轉(zhuǎn)移瘤CR。繼續(xù)DC-CIK細胞免疫治療后2個月：評價CR收費明細編碼項目名稱計價單位價格（單位：元）合計回輸6次回輸8次回輸10次310800024細胞因子活化殺傷（CIK）細胞輸注治療（包括樹突狀細胞治療DC、LAK細胞治療）次3000180002400030000120400002靜脈注射（包括靜脈采血）次3182430310800004采自體血200ml30303030310800902自體血保存200ml/日10200200200120400006靜脈輸液（包括輸血）門診7.5/次；住院12/次采血袋總費用182482425430260醫(yī)保范圍惡性黑色素瘤、惡性淋巴瘤、結(jié)直腸癌、腎癌、肺癌第二部分乙肝細胞免疫治療目前世界乙肝病毒攜帶者超過3.5億人；我國現(xiàn)乙肝病毒攜帶者9千萬以上，占全世界的1/3;約1/4攜帶者處于活動性肝炎，推測我國有2-3千萬

慢性活動性乙型肝炎；每年因乙肝病毒感染導致的肝硬化肝癌患者死亡人數(shù)

在30萬到50萬。流行特點和嚴重性1.????5.干擾素耐藥其他4.恩替卡韋3.阿德福韋酯2.替比夫定1.拉米夫定1-5年：14%、38%、49%、67%、69%較拉米夫定耐藥小，不良反應1%-10%。治療104周血清轉(zhuǎn)換率30%1-5年0%、3%、11%、18%、29%1年耐藥發(fā)生率為0，對已發(fā)生YMDD變異治療1年耐藥率為5.8%。不良反應多，病人難以耐受，應答率低。

不良反應價格療程耐藥乙肝治療的現(xiàn)狀和困境CIK細胞治療慢性乙肝的優(yōu)勢231

CIK細胞增殖速度快，經(jīng)過誘導培養(yǎng)后可呈幾十倍甚至上百倍增長，且抗病毒活性也明顯增強

CIK細胞具有識別病毒感染細胞的能力，對正常細胞無毒性作用。無HLA的限制性。

由于CIK細胞是活化的患者自體細胞，不會產(chǎn)生排斥等反應，安全好。1、確診慢性乙型、丙型肝炎患者，膽紅素（TBIL）<85umol/L；2、轉(zhuǎn)氨酶（ALT）>40U/L，<600U/L；HBV-DNA或HCV-RNA陽性；3、其他抗病毒治療效果不佳或反彈，包括對抗病毒藥物耐藥患者4、病毒性肝炎誘發(fā)的肝硬化患者5、與其他抗病毒治療方法如干擾素及核苷類似物等聯(lián)合應用肝病生物治療—適應癥1、正在使用免疫抑制藥物，或器官移植后長期使用免疫抑制劑的患者。2、肝功能明顯異常：TBIL>85umol/LIBIL>45umol/L，ALT>600U/L。3、凝血酶原活動度(PTA)<50%，血小板（PLT）<40×109/L。4、嚴重腹水，有上消化道出血史的患者。5、有明確感染或者發(fā)熱的患者。6、有嚴重的心腦血管疾病、糖尿病及腎功能不全者。肝病生物治療—禁忌癥慢性乙型肝炎免疫細胞治療流程圖臨床研究評判指標ALT、AST、e抗原血清轉(zhuǎn)換率、HBV-DNA定量肝臟病理血清免疫學T細胞亞群、NK細胞檢測細胞治療慢性乙型肝炎姓名診斷回輸結(jié)束DNA定量肝功檢查日期聯(lián)合用藥

ALTASTGGT

鄭XX乙肝4月2日治療前1.48×105治療前34.431.318.5

阿德福韋酯片10mg口服1/日治療后3.76×103治療后35.232.722.74月14日陳X乙肝5月2日治療前1.71×104治療前848.8567107.2

阿德福韋酯片10mg口服1/日治療后＜1000治療后45.535.7825月3日陳XX乙肝5月9日治療前4.04×104治療前467160.9283.5

阿德福韋酯片10mg口服1/日治療后＜1000治療后69.938.5170.75月10日吳XX乙肝5月23日治療前2.04×106治療前189.974.6123.8

恩替卡韋片0.5mg1/日治療后1.68×104治療后正常值正常值69.56月20日李XX乙肝6月24日治療前＜1000治療前58.935.9

阿德福韋酯片10mg口服1/日治療后＜1000治療后40.528.3

8月2日吳XX乙肝5月30日治療前3.51×104治療前5042

恩替卡韋片0.5mg1/日治療后＜1000治療后正常值正常值

6月20日細胞治療慢性乙型肝炎許XX乙肝5月13治療前正常值治療前正常值正常值正常值

未聯(lián)合使用抗病毒藥治療后正常值治療后正常值正常值正常值

吳XX乙肝5月19日治療前2.22×107治療前正常值正常值正常值

治療后2.90×106治療后正常值正常值正常值6月21日黃XX乙肝5月19日治療前4.35×106治療前578.5253.3250.2

治療后3.26×105治療后584407.7565

吳XX乙肝5月25日治療前4.71×107治療前11.616.5

治療后2.98×105治療后15.814.5

7月20日曾XX乙肝5月26日治療前3.83×104治療前398.5132.2141.7

治療后＜1000治療后正常值61.5876月8日張XX乙肝5月27日治療前