藥物化學(xué)課件2024年

藥物化學(xué)課件2024年課程框架藥物發(fā)現(xiàn)整體框架:藥物作用的靶標(biāo)、知識價(jià)值、首創(chuàng)藥物、模擬創(chuàng)新、雙靶標(biāo)藥物、老藥新用藥物篩選與設(shè)計(jì)（先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化、計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)）藥代動力學(xué)PKPD（藥代過程、動力學(xué)參數(shù)、吸收、分布、轉(zhuǎn)化、消除；前藥、軟藥）藥物的構(gòu)效關(guān)系（藥效團(tuán)、毒性基團(tuán)、構(gòu)象、結(jié)構(gòu)解析、定量構(gòu)效、活性測定）心血管類藥物（鈣通道阻滯劑、鈉鉀通道阻滯劑、血管緊張素、NO供體、強(qiáng)心藥、調(diào)血脂藥）中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗癌藥物（抗代謝藥、DNA藥物、抗微觀蛋白劑、分子靶向藥、精準(zhǔn)醫(yī)藥）2Revenue(2008):$23.8BEmployees:55.2KRevenue(2009):$32.8BEmployees:63KRevenue(2009):$45BEmployees:99.8KRevenue(2009):$50BEmployees:116.5KRevenue(2009):$18.8BEmployees:28K~$0.5M/employeeRevenue(2009):$21.8BEmployees:40.4KRevenue(2009):$44BEmployees:105KRevenue(2009):$45BEmployees:99.9KRevenue(2009):$62BEmployees:115.5KRevenue(2009):$30.7BEmployees:73K3PharmaceuticalMNC42020全球制藥公司營收排名排行藥企名稱國家年?duì)I收額（億$）研發(fā)費(fèi)用（億$）1羅氏瑞士474.92113.012諾華瑞士472.0284.843艾伯維美國443.4158.34強(qiáng)生美國431.4995.635百時(shí)美施貴寶美國419.0392.376默沙東美國414.3592.317賽諾菲法國358.0258.98輝瑞美國356.0888.849葛蘭素史克英國305.8559.0810武田日本278.9643.9334云南白藥中國47.410.2638恒瑞醫(yī)藥中國42.037.145CompanyRevenue(BillionUSD)Pfizer100.33Johnson&Johnson94.94Roche66.26Merck59.28AbbVie58.05Novartis50.54BristolMyersSquibb46.16Sanofi45.22AstraZeneca44.35GSK36.152022全球制藥公司營收排名6我國生物醫(yī)藥領(lǐng)域研發(fā)人員薪資2023年度民間醫(yī)學(xué)偶然發(fā)現(xiàn)生物測定發(fā)現(xiàn)苗頭化合物HittoLead1980以前主要模式：DrugCandidateLeadoptimization1.1藥物發(fā)現(xiàn)模式7當(dāng)前：以靶標(biāo)為核心的研究模式1.1藥物發(fā)現(xiàn)模式CandidateDrugFirstinhumanDrugsafetyanddosageEfficacyLaunchPhaseIIIPhaseIIPhaseITargetIdentificationLead

GenerationLeadOptimisationPreclinicalDevelopment$$$$$$$$$$$-$$$$$$$$$$$$$$

Pauletal,NatureReviewsDrugDiscovery,2010,9,203HighRisk,Highinvestment,Highreward>$1billion,12years!Developmentisfarmoreexpensivethandiscovery–don’tfaillateDiscoverybottlenecksValidatedtargetsQualityHits&subsequentLeadsOptimisationoftheLeadsOnlyqualitycompoundsshouldleaveDiscovery(前面10%的貢獻(xiàn)度決定后面90%的命運(yùn)）81.2DrugDiscoveryProcess9靶標(biāo)確認(rèn)沒有或僅有較弱的證據(jù)表明靶標(biāo)對細(xì)胞的生長，存活，侵入或擴(kuò)散有重要意義遺傳或化學(xué)證據(jù)表明靶標(biāo)對細(xì)胞的生長，存活，侵入或擴(kuò)散有重要意義遺傳和化學(xué)證據(jù)都表明靶標(biāo)對細(xì)胞的生長，存活，侵入或擴(kuò)散有重要意義檢測技術(shù)(assayfeasibility)尚無非活體檢測手段，或所需試劑有明顯局限性已有非活體檢測手段，有開發(fā)為板模式的可行性已有板模式的分析檢測手段，并可在合理時(shí)間范圍內(nèi)提供足量的蛋白可藥性新型的靶標(biāo)體系，尚無已知的抑制劑或底物類似物靶標(biāo)體系或抑制物已有一定研究報(bào)道靶標(biāo)體系機(jī)制較為清晰，小分子抑制劑的結(jié)構(gòu)具有類似藥物的物化特性或有基因家族中的臨床前先導(dǎo)化合物。毒性已有宿主類似物，但缺乏結(jié)構(gòu)，化學(xué)或其它證據(jù)表明選擇性抑制的可能性已有宿主類似物，有一定的結(jié)構(gòu)，化學(xué)或其它證據(jù)表明選擇性抑制的可能性具有針對癌細(xì)胞的特異性，或已知的宿主類似物對人體健康并非必要結(jié)構(gòu)信息尚無靶標(biāo)蛋白的結(jié)構(gòu)或相關(guān)的同族體不含配基的靶標(biāo)蛋白結(jié)構(gòu)已知，或結(jié)構(gòu)解析度較低（大于2.3埃），或相關(guān)同族體和配基的結(jié)構(gòu)已知高解析度的蛋白-配基復(fù)合體結(jié)構(gòu)已知Frearsonetal.TrendsinParasitology2007●●●101.2.1交通燈系統(tǒng)評估藥物靶標(biāo)1800s:化學(xué)手段提取有效成分（嗎啡、咖啡因）1960s:從天然產(chǎn)物中篩選1970s:計(jì)算化學(xué)，例如定量構(gòu)效關(guān)系1980s:基于結(jié)構(gòu)的藥物發(fā)現(xiàn)(SBDD)1990s:組合化學(xué)，高通量篩選(HTS)2000s:基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)(FBDD)111.2.2藥物篩選WhereDoLeadsComeFrom?LeadsStructural&Fragment-basedmethodsFastFollowers–“me-too”ViagaraHTSVirtualScreening(predictive)12不適宜的苗頭化合物：非特異性作用、藥代動力學(xué)不合理、物化性質(zhì)差、毒副作用大、作用機(jī)制不明、沒有獲得專利的可能性?；钚圆⒎敲珙^化合物的唯一指標(biāo)。配體效率：LE=RTln(KD)/HACLEimprovesfrom~0.3to~0.5duringhitstoleads(H2L) 131.2.3苗頭化合物

先導(dǎo)化合物（hittolead)TheHeartofDrugDiscoveryEnumerationofallmoleculesbeingconsideredforsynthesisAnalyseDesignMakeTestAnalyseExclusionsbasedontypeofmoleculesbeingsoughtMake(synthesis)Physicalqualitycrucial!TestQualitydatacritical!MultiplepropertycalculationsDesignCompoundqualityset14先導(dǎo)化合物ProfileComponentTargetClaimIndicationsWhatareyoutreating&howInvitroactivity&MOAIC50v’stargetGI50Co-dosing?PKDMLowdrug:druginteractionpotential(IC50Cyp450>10mM)hERGIC50>30mMGoodmetabolicstabilityinselectedspeciesLowtomoderateClwithacceptablet1/2FormulationPreclinicalActivity&TargetModulationTolerability–cfwithdoseSingleorco-doseToxicityAcceptabletherapeuticwindowDoseRegimen&Routei.v.ororal?Once-a-day/week–dosinginterval?Dosedwithanothercompound?對比藥物化學(xué)總論p558表12-115提高活性和選擇性:對同源蛋白或蛋白亞型,i.e.,homolog/isoform,是否有作用？

副反應(yīng)細(xì)胞和功能性試驗(yàn)評估活性：親和力≠生物功能代謝穩(wěn)定性：克隆的人細(xì)胞色素P450，試驗(yàn)是否是重要的CYP亞型的底物、誘導(dǎo)劑或抑制劑。肝微粒體和肝細(xì)胞溫孵試驗(yàn)評價(jià)代謝類型及速率整體動物的初步藥代動力學(xué)：嚙齒動物或犬評價(jià)口服生物利用度(bioavailability)，化合物在血漿中濃度和時(shí)間關(guān)系（Cmax,Tmax,AUC），消除半衰期和清除率等溶解性和化學(xué)穩(wěn)定性：調(diào)整分子的親水-親脂性，消除化學(xué)不穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。安全性：高于藥理有效濃度（劑量）下試驗(yàn)化合物的不良反應(yīng)/毒性，進(jìn)行細(xì)胞毒試驗(yàn)和對心肌hERG鉀離子通道抑制試驗(yàn)。161.2.4先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LO）LeadGenerationTargetID&SelectionHitIdentificationLeadIdentificationLeadOptimisationCandidateDrugHILILOLeadGenerationHIPhaseClone&expresstargetBuildascreeningcascadeCreatechemicalequity(HitIdentificationstrategy)Characterise&selectpreferredchemicalseriesProgressTV&startdevelopingPDmodelsLIPhaseExpandchemistryDeliver1-3chemicalseries(orterminate)Characteriseseries&de-riskUnderstandingtargetPKPDEarlysafety(expt.&insilico)3–4years17Ligand&DrugADrug…Meets(unmet)medicalneedNotadverselytoxicforthediseaseitistreatingPotentinvivo,appropriatedurationofaction:lowdoseSelectiveforthetarget(s)Canbemanufacturedreadily(acceptablecostofgoods)PatentableALigand(eginhibitor,lead)…HighaffinityforthetargetinvitroDependsonoptimalmolecularproperties(shape,electronics)forinteractionwiththeactivesite–determinedbyStructureActivityRelationships(SAR)Alldependonthephysiochemicalproperties,i.e.,structureofthecompounds18新藥系指我國未生產(chǎn)過的藥品。按審批管理的要求，新藥分為中藥、化學(xué)藥品和生物藥品（新藥審批辦法）新化學(xué)實(shí)體NCE（newchemicalentities）首次成為藥品的新化學(xué)結(jié)構(gòu)1、制定研究計(jì)劃，設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)方案并實(shí)施之，獲得潛在NCE2、臨床前研究，獲得IND（investigationalnewdrug）西藥臨床前22項(xiàng)（新藥證書，25項(xiàng)）中藥臨床前19項(xiàng)（新藥證書，22項(xiàng)）3、臨床試驗(yàn)（或臨床驗(yàn)證），獲得NDA（newdrugapproval）

PhaseI:20－30例健康受試者

PhaseII:不少于100例典型患者

PhaseIII:不少于300例患者4、上市后研究，臨床藥理一類試生產(chǎn)期，PhaseIV:>2000例191.2.5NewDrugs發(fā)現(xiàn)I期II期III期IV期政府審批臨床前研究臨床實(shí)驗(yàn)平均約15年202122NatureReviewsDrugDiscovery12,569(2013)23化學(xué)名稱IUPACName：SMILES：2.國際非專利藥名（世界衛(wèi)生組織WHO推薦）InternationalNonproprietaryNamesforPharmaceuticalSubstances，INN）Atovastatin3.中國藥品通用名稱4.商標(biāo)名:Lipitor(年銷售額140億美元）(3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-(propan-2-yl)-1H-pyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoicacid241.3藥物名稱首創(chuàng)藥物和模擬創(chuàng)新藥物PioneeringdrugFollow-ondrug(me-too/mebetter)目標(biāo)FirstinclassBestinclass靶標(biāo)全新已知藥物結(jié)構(gòu)未知已知化學(xué)空間大局限市場暫無競爭，投入大，風(fēng)險(xiǎn)大競爭激烈，投入較小，風(fēng)險(xiǎn)較小驅(qū)動力生物化學(xué)模擬創(chuàng)新必要性：首創(chuàng)藥物有巨大的優(yōu)化空間路徑清晰，成功率高克服耐藥性IPSidenafil(Viagra)VardenafilUdenafil靶標(biāo)：PDE5(phosphodiesterasetype5)25老藥新用雜泛性（Promiscuity）SelectiveOptimizationofsideactivity(SOSA)藥物有適宜的物理化學(xué)性質(zhì)良好的藥代動力學(xué)性質(zhì)安全性優(yōu)化的結(jié)構(gòu)/活性新穎性5-HT從抗菌藥到提高認(rèn)知能力藥物磺胺化合物發(fā)現(xiàn)5-HT6A受體拮抗劑26雙靶標(biāo)藥物多種藥物組合作用于多靶標(biāo)的單一化合物(表12-3）兩個受體的調(diào)節(jié)劑：如GPCR兩個酶的抑制劑：如Kinase活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)相似作用于受體和酶的雙功能分子作用于受體與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白/離子通道的雙功能分子Lapatinib（breastcancer)：EGFR/HER2kinase抑制劑Terbogrel(抗血栓)：抑制血栓烷A2合成酶和血栓烷A2受體27定義：藥物化學(xué)（MedicinalChemistry）是建立在化學(xué)學(xué)科和醫(yī)學(xué)、生物學(xué)科基礎(chǔ)上，設(shè)計(jì)、合成新的活性化合物，研究構(gòu)效關(guān)系，解析藥物的作用機(jī)理，創(chuàng)制并研究用于預(yù)防、診斷和治療疾病藥物的一門學(xué)科。設(shè)計(jì)、合成、作用機(jī)理、開發(fā)新藥研究任務(wù)：現(xiàn)有的化學(xué)藥物：化學(xué)結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)、合成方法、代謝、作用機(jī)理、構(gòu)效關(guān)系新藥研究：開發(fā)新藥的途徑和方法，設(shè)計(jì)新藥的原理和方法，開發(fā)高效、高選擇性、低毒的新藥28發(fā)展前景與化學(xué)學(xué)科有關(guān)（化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥物制備、構(gòu)效關(guān)系；相關(guān)學(xué)科：有機(jī)化學(xué)、晶體學(xué)、光譜學(xué)、物理化學(xué)、計(jì)算化學(xué)…)與生物學(xué)科滲透（作用機(jī)理、藥效評價(jià)、藥物毒性、藥物作用靶點(diǎn)；相關(guān)學(xué)科：生物化學(xué)、藥理學(xué)、分子生物學(xué)、細(xì)胞學(xué)、毒理學(xué)、免疫學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)…)應(yīng)用計(jì)算機(jī)技術(shù)

新藥研發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，涉及多個學(xué)科

分子生物學(xué)分子藥理學(xué)生物信息學(xué)藥物化學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)

藥物分析化學(xué)藥理學(xué)毒理學(xué)藥劑學(xué)制藥工藝學(xué)29新藥研發(fā)熱點(diǎn)新靶點(diǎn)（target):受體（receptor),酶（enzyme),核酸（nucleicacid),三維結(jié)構(gòu)的結(jié)合口袋（bindingpocket,activesite)新分子新方法（組合化學(xué)和高通量篩選，片段篩選--〉新化學(xué)實(shí)體(Newchemicalentities,NCE)重大疾病：心腦血管、癌癥、神經(jīng)退行性疾病、病毒感染…面向世界科技前沿、面向經(jīng)濟(jì)主戰(zhàn)場、面向國家重大需求、面向人民生命健康30第二章藥物篩選與優(yōu)化口服藥物的共性：Lipinski歸納的“類藥5規(guī)則”(RuleofFive)，概括了類藥的最低標(biāo)準(zhǔn)，即分子量在500以下；氫鍵的給體不超過5個；氫鍵的接受體不超過10個；計(jì)算的分配系數(shù)(正辛醇-水系統(tǒng))clogP值不超過5。上述原則只限于化合物經(jīng)被動擴(kuò)散機(jī)理的吸收，90%的口服藥物違背上述規(guī)則不超過1項(xiàng)。化合物的柔性不宜過強(qiáng)。否則會存在許多種構(gòu)象(RB<=5)化合物不得含有重金屬和反應(yīng)活性基團(tuán)。31天然活性物質(zhì)高通量篩選基于配體或底物的分子設(shè)計(jì)基于藥物的副作用基于代謝作用幸運(yùn)Serendipity基于片段的藥物發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物發(fā)現(xiàn)321、天然活性物質(zhì)直接作藥物Reserpine：腎上腺素能神經(jīng)元阻斷性抗高血壓藥，提取于蘿芙木屬多種植物2、天然活性物質(zhì)作先導(dǎo)物，適當(dāng)分子變換Paclitaxel:促進(jìn)微管蛋白聚合，阻止其在有絲分裂的功能，治療卵巢癌、乳腺癌、惡性黑色素瘤。docetaxel:水溶性增加，活性〉紫杉醇，無交叉耐藥1.天然生物活性物質(zhì)作為先導(dǎo)物333、改造天然產(chǎn)物L(fēng)DL-C:引起動脈粥狀樣硬化、心肌梗死桔青霉Penicilliumcitrinum提純得到LovastatinLovastatinKi=1nMKm=10mM34statinsAtorvastatin(Lipitor,bestsale)FluvastatinPitavastatin(Nisvastatin)35青蒿素青蒿素Artemisinin黃花蒿Artemisiaannula蒿甲醚Artemether(NovartisPCT)生物利用度較低復(fù)發(fā)率高36喜樹堿羥基喜樹堿Hydroxycamptothecin喜樹(中國）Camptothecaacuminata拓?fù)涮婵礣opotecan（GSK2007）水溶性較差，毒性大作用于DNAtopoisomeraseI（化療藥物）治療SCLC，卵巢癌，結(jié)腸癌37南美洲古柯ErythroxylumcocaLam局麻藥可卡因Cocaine普魯卡因Procaine（1905）Lidocaine（1943Synthesis;1949onmarket)38動物毒素蛇毒Bungarotoxin，N2受體拮抗劑肌松藥蛇毒Batroxobin，溶血栓酶抗栓藥魚毒Tetrodotoxin，鈉通道阻斷劑心血管藥物蜂毒Apamin，鈣通道阻斷劑和鉀通道開放劑心血管藥物392、高通量篩選（HTS）多靶標(biāo)對化合物庫的篩選（目前的主要篩選方法）立體篩選方法的靈敏性、微量化、自動化大容量多樣性化合物庫組合化學(xué)

Combinatorialchemistry同時(shí)制備含眾多分子的化合物庫以代數(shù)級數(shù)增加構(gòu)建塊的數(shù)目，庫容量則以幾何級數(shù)增加與高通量篩選（high-throughputscreening,HTS）技術(shù)結(jié)合，可極大地加快先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化的速度平行合成和混分合成固相合成和液相合成小分子組合合成計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)及虛擬庫合成Cons:Lowhitrate:0.001%LowdruggabilityHighfalsepositiverate40首創(chuàng)新藥的競爭壁壘：分子發(fā)現(xiàn)技術(shù)我國在HTS技術(shù)上與跨國巨頭藥企存在代差高通量篩選（HTS）適用于經(jīng)典的激酶等靶點(diǎn)分子文庫規(guī)模宏大跨國藥企長期積累篩選平臺高度自動化設(shè)施龐大投資高高度依賴藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的分子確認(rèn)41組合生物合成

Combinatorialbiosynthesis基本原理基因變異（混合、匹配、交換、突變等）基因克隆多種變異的酶系多種非天然的天然物質(zhì)42聚酮合酶催化合成紅霉素43巖白菜內(nèi)酯的生物催化組合庫44Impactofhigh-throughput

screeninginbiomedicalresearchMacarron,R.NATUREREVIEWSDRUGDISCOVERY10:188-195(2011)453、基于配體或底物的分子設(shè)計(jì)酶反應(yīng)過程：酶抑制劑酶結(jié)構(gòu)底物、過渡態(tài)、產(chǎn)物結(jié)構(gòu)ACEI、COX-2、GABA-T、MAO抑制劑等抗代謝物：酶抑制劑，合成致死與受體作用過程：激動劑或拮抗劑受體結(jié)構(gòu)配體結(jié)構(gòu)腎上腺素能藥物、膽堿能藥物、甾體藥物等465-hydroxytryptamine(5-HT)：神經(jīng)遞質(zhì)，低水平--〉偏頭痛5-HTreceptorisomers:5-HT1,5-HT2,5-HT3Activity(5-HT1)=2(vs.5-HT)Activity(5-HT2)=1/25Sumatriptan（GSK，2009expired)：Activity(5-HT1)=?對5-HT2,5-HT3，多巴胺和腎上腺能受體無作用Structuralbasisformolecularrecognitionatserotoninreceptors.

(2013)Science340:610-614475-HT3受體阻斷劑MetoclopramideBlockdopamine&5-HT3止吐，胃動力藥CleboprideDopamineblocker胃動力不變5-HT3blocker>clebopride300folds無dopamine拮抗Setrons:治療腫瘤化療引起的惡心嘔吐granisetronpalonosetronOndansetron48血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（angiotensin-convertingenzyme,ACE)抑制劑Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-His-LeuAsp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-PheACE（angiotensinII:強(qiáng)效收縮血管）Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-ArgAngiotensinIBradykinin:血管舒張劑ACEArg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro49HypotheticalactivesiteofcarboxypeptidaseA50HypotheticalbindingofinhibitorstoACE51captoprilenalaprilEnalaprilat(enalapril的代謝活性組分）ACE小分子擬肽抑制劑ACE的功能羧肽酶A的作用模式肽類抑制劑的結(jié)合模式羧烷基脯氨酸卡托普利依那普利等CrystalStructureoftheHumanAngiotensin-ConvertingEnzyme-LisinoprilComplex(2003)Nature421:55152H2受體拮抗劑類抗?jié)兯?/p>

選定靶點(diǎn)－組胺H2受體(確立研發(fā)目標(biāo)－抑制胃酸分泌藥物)

建立動物篩選模型－麻醉兔灌胃從H2受體天然激動劑－組胺入手，以其為先導(dǎo)結(jié)構(gòu)，保留咪唑環(huán)，改變側(cè)鏈，開始優(yōu)化535455IIb/IIIa糖蛋白受體拮抗劑血栓形成的關(guān)鍵步驟是纖維蛋白原與血小板IIb/IIIa受體結(jié)合。被IIb/IIIa受體識別和相互作用的主要區(qū)段是纖維蛋白原的三肽片斷Arg-Gly-Asp（RGD）。蛇毒或水蛭素中含有RGD的線形或環(huán)狀肽，是阻斷IIb/IIIa受體活化從而抑制血小板聚集的藥效團(tuán)。含有或模擬RGD結(jié)構(gòu)的肽或擬肽可作為纖維蛋白原的拮抗劑，是創(chuàng)制抗血栓藥物的一個新途徑。RGDSibrofibanRoxifiban564、選擇性優(yōu)化副作用（SOSA）磺胺治療細(xì)菌感染時(shí)，發(fā)現(xiàn)利尿作用.Acetazolamide口服利尿Dichlorphenamidechlorthiazidehydrochlorthiazidecyclothiazide長效利尿藥bendroflumethiazide長效利尿藥57Sulfasomizole治療傷寒病，胰島素釋放急性和持久性低血糖sulfasomizoleCarbutamide,更強(qiáng)的降糖作用，治療糖尿病Iproniazid治療結(jié)核病，情緒提高抑制單胺氧化酶MAO靶標(biāo)抑郁型精神病Isoniazid無抗抑郁iproniazidphenelzinetranylcypromineselegiline抗抑郁藥58Zaprinast抗過敏藥擴(kuò)張血管、降血壓抑制PDE5：治療心絞痛cGMP：擴(kuò)張血管，增加血流量sildenafilcGMP

NO

第二信使增強(qiáng)勃起功能(ED)模擬創(chuàng)新：59代謝活化活性代謝物作為先導(dǎo)物前藥設(shè)計(jì)代謝失活軟藥設(shè)計(jì)5、基于代謝作用60抗瘧藥環(huán)氯胍61保泰松的代謝活化626、幸運(yùn)結(jié)構(gòu)解析錯誤63PenicillinChlordiazepoxide(Roche)cisplatincarboplatinoxaliplatinlobaplatinMoregoodluck:647.FBDD的理論框架：結(jié)合能的加和性65Jencks,PNAS1981;Farmeretal.,TrendPharmSci1982低分子量化合物更好匹配與靶點(diǎn)的互作66Hann,JChemInfComputSci2001FBDD的特色FBSandHTSarehighlycomplementary生物物理的方法檢測蛋白-苗頭化合物的結(jié)合Smallisbetter(efficientlysamplechemicalspace,higherhitrate,higherLigandEfficiency,lessfalsepositiveresults,novelPPItargets,intuitive)~10967~1060生化/細(xì)胞表型苗頭化合物到藥物的分子特性變化片段分子滿足類藥三原則：分子量≤300氫鍵給體數(shù)≤3氫鍵給體數(shù)≤3

clogP≤3額外：可旋轉(zhuǎn)鍵≤3極性表面積≤60

?2大部分口服藥物滿足類藥五原則68FragmentsScreeningmethods篩選方法分子庫初次篩選蛋白量優(yōu)勢/劣勢晶體衍射1K不適用>10mg

低命中率，低通量

廣泛用于后期優(yōu)化核磁共振1K適用>10mg

高命中率(2~8%,可藥性).假陽性結(jié)果較少ITC1–2K不適用~gSPR2–5K適用~mg

需要三周機(jī)時(shí)

和NMR結(jié)果交叉驗(yàn)證HCS5–30K適用

不同靶點(diǎn)需開發(fā)不同的生物分析技術(shù)（難以外包）假陽性結(jié)果較多片段篩選的技術(shù)手段69FBDD廣泛適用于各類靶點(diǎn)70Johnson,JMC2016FragmentLibraryTargetX-ray/NMRStructuresbcaNMRCompetitiveBindingExperimentEvolutionValidationBiacoreHSQC*Hubbardetal(2007),CurrTopicsMedChem,7,1568BiacoreFragmentBasedLeadDiscovery7172Structure-guidedhit-to-leadevolutionVenetoclax2016年FDA批準(zhǔn)BAShukeretal.,Science

1996FBDD的開創(chuàng)性成果FragmentsScreeningmethods苗頭化合物-先導(dǎo)化合物的優(yōu)化策略7323策略2:片段增長策略1:片段連接策略3:片段自組裝Clinicalcandidatesoffragment-derivedcompoundsErlanson,NatRevDrugDisc

2016746drugsapproved(Vemurafenib,Venetoclax,Erdafitinib…)數(shù)十個在臨床試驗(yàn)期75“在發(fā)現(xiàn)苗頭和先導(dǎo)物的早期研究階段，同時(shí)關(guān)注分子的物化性質(zhì)和活性，以降低新藥研發(fā)鏈中各個環(huán)節(jié)上的風(fēng)險(xiǎn)率，已經(jīng)成為業(yè)界之共識。基于片段的藥物設(shè)計(jì)，輔以配體效率的“監(jiān)督”，已在國外許多藥廠和大學(xué)蓬勃展開，大有超過高通量篩選的勢頭。應(yīng)用FBDD的13年來，已有一批候選藥物進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。這種研發(fā)策略，涉及了分子藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、分子模擬、化學(xué)合成和藥物化學(xué)等多種學(xué)科和技術(shù)，整合性很強(qiáng)。在我國，尚未發(fā)現(xiàn)采用該方法的研究報(bào)道。本節(jié)之目的在于呼喚和催生FBDD在我國的實(shí)施。”藥物化學(xué)總論，郭宗儒，科學(xué)出版社（2010，p609)先導(dǎo)化合物優(yōu)化（LeadOptimization)目標(biāo)：改善藥效、藥代、物化性質(zhì)、安全性方法：Dissection&shearingAssociationLocalmanipulationIsosterismTopliss1.Dissection&Shearing嗎啡2.Association

拼合原理Associationprinciple

藥理作用的類型

拼合結(jié)構(gòu)的專屬性

有效劑量

拼合的方式

孿藥（Twindrugs

）：兩個相同的或不同的先導(dǎo)物或藥物經(jīng)共價(jià)鍵連接，綴合成新的分子。

雙分子孿藥協(xié)同孿藥

血管舒張劑肼基噠嗪b-受體阻斷劑propranololAspirinParacetamol撲熱息痛雙效作用孿藥

抗?jié)?，治療褥瘡（外用）Prednisolone,Cortisol類似物，消炎Chlorambucil,化療藥物，治療CLLRetinoicacidVitaminE通過間隔基相連藥效結(jié)構(gòu)的拼合Tacrine(Cognex?):treatAlzheimer'sdisease.石杉堿甲：acetylcholinesteraseinhibitorhuprines3.Localmanipulation同系物變換開環(huán)關(guān)環(huán)引入烯鍵大基團(tuán)的引入、除去或置換改變基團(tuán)的電性同系物變換(Homologyprinciple)A-(CH2)n-B彼此互為同系物同系物的理化性質(zhì)及生物活性的變化無統(tǒng)一規(guī)律遞變gradation

交替alternation

翻轉(zhuǎn)inversion0102030405060708090100C1C2C3C4C5C6HRDurationofAnaesthesia(min)H11CH323C2H534C3H749C4H993麻醉劑活性遞增050100150200250300350400450500C1C2C3C4C5C6HRSpasmolyticactivityCH38C2H512C3H724C4H998C5H11240C6H13410C7H15490C7解痙攣PAF-acether同系物的抗凝作用020040012006008001400100059111517193ChainlengthGABA拮抗劑與GABAA受體的親和性010206030407050n=2n=3n=5n=4n=1Alternation:氨基喹啉類的抗瘧活性02040608010045768910％Effectn羥苯乙酮衍生物的白三烯拮抗活性10203040506045763nInversionR血壓升高血壓降低H＋＋－CH3＋＋－C2H5＋＋C3H7－＋i-C3H7－＋＋C4H9－＋＋i-C4H9－＋＋Carbachol擬膽堿藥Dibutoline抗膽堿藥合環(huán)和開環(huán)合環(huán)使構(gòu)象固定，影響藥效學(xué)性質(zhì)(藥效不變/藥效增強(qiáng)/藥效降低/產(chǎn)生新藥效/活性構(gòu)象的研究改變藥動學(xué)性質(zhì)，可用于設(shè)計(jì)前藥作用增強(qiáng)氯胍前藥環(huán)氯胍estradiolallenestroldiethylstibestrol開環(huán)可能降低藥理活性引入烯鍵插烯原理（Vinylogyprinciple）：插烯物A-(CH=CH)n-B，A、B之間的電性可通過共軛雙鍵傳遞?？蓱?yīng)用于其他共軛體系：亞胺、乙炔基、苯環(huán)、芳雜環(huán)等。在飽和碳鏈上引入雙鍵，分子的構(gòu)型和構(gòu)象改變較大，生物活性變化也較大。插烯物與原藥物相比，通常易代謝降解、活性降低和毒性可能增大（共軛雙鍵的反應(yīng)性）。插烯物變換時(shí)，A-(CH=CH)n-B，改變了A、B間的距離。作用相似，時(shí)間縮短大基團(tuán)的引入、去除或置換引入大基團(tuán)往往造成生物活性很大變化,甚至造成作用翻轉(zhuǎn)在易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，可穩(wěn)定易變部位將穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，可使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布H1receptoragonistH1receptorantagonist乙酰膽堿a-腎上腺能激動劑拮抗劑(血管擴(kuò)張藥）b-受體阻斷藥易變結(jié)構(gòu)附近引入障礙基團(tuán)，穩(wěn)定易變部位穩(wěn)定基團(tuán)換以易變基團(tuán)，使作用限于局部或迅速代謝失活，減輕副作用中樞積蓄致驚引入極性或離子性基團(tuán)，可限制藥物分布,改變藥物的作用范圍限制藥物分布可提高藥物的選擇性作用

改變基團(tuán)的電性誘導(dǎo)效應(yīng)(由于元素電負(fù)性的不同，分子內(nèi)電荷沿著單鍵移動所產(chǎn)生的靜電引力)

負(fù)誘導(dǎo)效應(yīng)的吸電子性強(qiáng)弱順序

-NH3+,-NR3+,-NO2,-CN,-COOH,-COOR,-CHO,-COR,-F,-Cl,-Br, -OH,-OR,-SH,-SR,-CH=CH2,-CR=CR2,-CCH

正誘導(dǎo)效應(yīng)的推電子性強(qiáng)弱順序

-CH3,-CH2R,-CHR2,-CR3,-COO-共軛效應(yīng)（分子中存在－共軛或p－共軛，電子離域化導(dǎo)致的電荷流動） 同時(shí)具有-R和-I的基團(tuán)

-NO2,-CN,-CHO,-COR,-COOH,-COOR,-CONH2,-CF3

同時(shí)具有+R和+I的基團(tuán)

-O-,-S-,-CH3,-CR3

同時(shí)具有+R和-I的基團(tuán)

-F,-Cl,-Br,-I,-OH,-OR,-OCOR,-SH,-SR,-NH2,-NR2,-NHCOR4.生物電子等排Bioisosterism1919,Langmuir，無機(jī)化學(xué)原子總數(shù)相同，電子總數(shù)相同，電子的排列狀態(tài)相同的分子或原子團(tuán)，叫做電子等排體Isosteres，同電異素物的物理性質(zhì)有驚人的相似之處

N2CO,N2OCO2,NO3-CO32-

1921,Hückle1925,Grimm，有機(jī)化學(xué)具有同數(shù)的價(jià)電子的分子或原子團(tuán)，不論是否包含同數(shù)的原子或總數(shù)相同的電子，都叫做電子等排體Hydridedisplacementtheory從周期表中的第四列起，任何一個元素的原子與一個或幾個氫原子結(jié)合成的分子或原子團(tuán)，就化學(xué)作用的觀點(diǎn)說，都可以當(dāng)作是假原子pseudoatom假原子的化學(xué)性質(zhì)，由其所含的氫原子數(shù)目的不同而有差別，但都依次與其鄰近的較高族元素相似1932,Erlenmeyer，藥物化學(xué)原子團(tuán)中只有邊界電子

boundaryelectrons或外圍電子outerelectrons的數(shù)目是決定電子等排體的條件用電子等排體性質(zhì)相似的原理研究藥理作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系50′Friedman,生物電子等排

外圍電子數(shù)目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基團(tuán)或部分結(jié)構(gòu)，即為生物電子等排體 I:FClBrI;OHSHSeH;NH2;CH3 II:OSSeTe;NH;CH2 III:NPAsSbBi;CH IV:CSiN+P+As+Sb+(S+) V:-CH=CH--S--O--NH-(inaromaticring)70′Burgerclassicalisosteresnonclassicalisosteresclassicalisosteres1.Univalentatomsandgroupsa.CH3NH2OHFb.ClPH2SHc.Bri-Prd.It-Bu2.Bivalentatomsandgroupsa.-CH2--NH--O--S--Se--COCH2R-CONHR-CO2R-COSR3.Trivalentatomsandgroupsa.-CH=-N=b.-P=-As=4.Tetravalentatomsa.>C<>Si<b.=C==N+==P+=5.Ringequivalentsa.-CH=CH--S-b.-CH=-N=c.-O--S--CH2--NH-nonclassicalisosteres1.HydroxygroupOHNHCORNHSO2RCH2OHNHCONH2NHCNCH(CN)22.HalogenFClBrICF3CNN(CN)2C(CN)33.Ether-O--S-4.Carbonylgroup5.Carboxylicacidgroup6.Thiourea7.Spacergroup8.Catechol9.Pyridine10.HydrogenBioisostericreplacementsofthepyridineringinaseriesoffactorXainhibitorsInvitroinhibitionofacetylcholinesterase：pyridine,thiadiazole,andtriazinereplacementofthepyridazineringAnindicationcouldbegivenbythecomparisonoftheboilingpointsoftheseheterocyclesassumingthatthemoresimilartheboilingpointis,themostappropriatethebioisostereis.Apossibleinterpretationoftheseresultscanbethefactthatintheheterocyclicseries,theboilingpointiscorrelatedtothedipolarmomentofthemoleculeandthat,fortwoheterocyclicringshavingthesamearomaticgeometry,thesimilarityofthedipolarmomentsmayrepresentthedominantfeature.5.Topliss決策法Chapter3.藥代動力學(xué)PKPD(DMPK)1991年前40%的受試化合物因?yàn)椴贿m宜的藥代性質(zhì)（吸收不完全、代謝太快或廣泛、分布不合理等）而終止.藥物作用的三個重要相給藥劑量劑型崩解藥物溶出產(chǎn)生藥理藥性的作用部位藥劑相藥代動力相藥效相吸收可供吸收藥物生物利用度與蛋白結(jié)合藥物游離藥物代謝失活代謝活化失活產(chǎn)物失活產(chǎn)物轉(zhuǎn)運(yùn)形式組織結(jié)合排泄治療效果刺激引起不良反應(yīng)的作用部位毒副反應(yīng)刺激藥物的ADME吸收：藥物從給藥部位進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的過程（f=100%）f取決于藥物理化性質(zhì)常用參數(shù)生物利用度（bioavailability)：制劑中藥物被全身利用的程度，藥物進(jìn)入體內(nèi)吸收后，進(jìn)入體循環(huán)的藥量和給藥量的比值，評價(jià)相同劑型吸收程度和療效的重要指標(biāo)。與脂溶性和pKa相關(guān)3.1結(jié)構(gòu)與吸收(Absorption)

被動擴(kuò)散：大多數(shù)藥物，

logP

主動轉(zhuǎn)運(yùn)：轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，高度化學(xué)特異性，如甲基多巴，氟尿嘧啶易化擴(kuò)散：葡萄糖、B12,methotrexate

內(nèi)吞作用：脂肪、油滴、蛋白質(zhì)。核酸、多糖、蛋白質(zhì)可作藥物特異性載體?？讛U(kuò)散：<100Da

離子對轉(zhuǎn)運(yùn)：磺酸鹽，季銨鹽與內(nèi)源性物質(zhì)結(jié)合成中性離子對復(fù)合物，后被動擴(kuò)散消化道的吸收：口腔：親脂性藥物可舌下用藥，于口腔粘膜吸收，直接進(jìn)入血液循環(huán)胃：弱酸性藥物水楊酸，游離酸小腸：大多數(shù)藥物大腸和直腸門靜脈肝臟小腸體循環(huán)肝腸循環(huán)（長效vs蓄積中毒）Digoxin(進(jìn)入肝腸循環(huán)）促進(jìn)膽汁分泌，解毒口服可吸收的Lipinski類藥5原則(RO5)口服藥物：MW<=500clogP<=5Hdonors<=5Hacceptors<=1090%的藥最多違背一項(xiàng)Extension:5.RotableBonds<=106.PSA<=140Eg.PSA<=120(被動擴(kuò)散）；PSA=60~70forCNS(tocrossBBB解離度的影響B(tài)ronsted-Lowry理論：產(chǎn)生H+酸，接受H+為堿 藥物大多為弱酸或弱堿性，在人體pH7.4環(huán)境中可部分解離，解離度由化合物的解離常數(shù)pKa和介質(zhì)的pH決定非離子型的有機(jī)弱酸和有機(jī)堿易吸收，解離度小的藥物易透過細(xì)胞膜被吸收@生理pH弱酸性藥物在胃液（pH=1)中解離度小，容易被吸收，如Aspirin(pKa=3.5)在胃中99%呈分子型弱堿性藥物在腸道（pH=7~8）中解離度小，如quinine(pKa=8.4)，在胃中幾乎100%呈離子型，無法吸收，進(jìn)入腸中吸收良好完全離子化的化合物如季銨鹽，在胃腸道均不易吸收，不能進(jìn)入神經(jīng)系統(tǒng)，引入季銨可降低中樞副作用一般具有最適度解離度的藥物，具有最佳的活性根據(jù)pKa和解離度，合理設(shè)計(jì)藥物3.2結(jié)構(gòu)與分布(Distribution)Ecothiopateiodide抑制膽堿酯酶，作用于中樞外硫磷脂抑制中樞與外圍的膽堿酯酶季銨化合物難以穿過BBB離子型化合物腸內(nèi)吸收慢，腎臟較快Butteryellow,強(qiáng)致癌偶氮？Methylorange:無致癌作用hardtopenetratecellmembrane藥物經(jīng)吸收進(jìn)入血液，通過血液和各組織間的屏障，轉(zhuǎn)運(yùn)至各組織。應(yīng)使藥物分布至靶器官，并停留必要的時(shí)間。影響因素：靶位的親脂性和藥物的親脂性；藥物解離度；與血清和組織成分的結(jié)合程度，肝臟的首過作用親脂性大和解離度小的易在CNS分布3.3結(jié)構(gòu)與消除(Excretion)1.藥物經(jīng)腎排出（尿） 腎小球過濾（游離態(tài)藥物），無特異性 近端小管的主動分泌（和logP相關(guān)）

弱酸性藥物的主動分泌由特定蛋白運(yùn)載，結(jié)構(gòu)： 遠(yuǎn)端小管的重吸收（不帶電荷的藥物，重回血液），取決于脂溶性，pKa和尿液pH，藥物濃度差2.藥物經(jīng)膽汁排出（糞便）具有極性基團(tuán)，較高的分子量（>300Da）R1=H，CH3，n=1~5R3=COOH,SO3H,SO2NH23.4結(jié)構(gòu)與代謝(Metabolism)藥物在體內(nèi)酶作用下，結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的過程：藥物代謝（生物轉(zhuǎn)化）PhaseI:functionalizationreaction，在酶催化下，對藥物分子通過氧化、還原、水 解而引入或暴露出極性基團(tuán)，生成羥基、羧基、氨基、巰基等PhaseII:Conjugationreaction，在酶催化下，phaseI產(chǎn)物和體系內(nèi)源性小分子 （葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等）經(jīng)共價(jià)結(jié)合，形成極性大， 易溶于水和易排出體外的軛合物。相關(guān)的酶氧化酶（脫氫酶）：氧化烷烴類、芳香化合物；環(huán)氧化烯烴、鹵代苯；N-氧化胺類；脫氫氧醚硫醚；細(xì)胞色素P450雙功能氧化酶（氧化-還原）還原酶：加氫、脫氧、得電子；醛酮還原酶水解酶：酯、酰胺的水解其他：芳構(gòu)化酶、酯酶、膽堿酯酶、脫羧酶、結(jié)合酶3.4.1芳環(huán)和烯烴的氧化羥化CYP450符合芳環(huán)親電取代反應(yīng)的原理（給電子鄰對位；吸電子間位）立體位阻較小的部位兩個苯環(huán)相同只氧化一個，不同則氧化電子云豐富的芳環(huán)與烯烴相同致突變diethylstilbestrol親電試劑AflatoxinB1黃曲霉毒素致肝癌3.4.2飽和烴的羥基化1、烷基末端碳（w氧化）；次末端碳（w-1氧化）同時(shí)發(fā)生ibuprofen與sp2碳原子(C=C，C=O）相鄰的C地西泮diazepam替馬西泮temazepam安眠，抗焦慮等+噴他左辛pentazocine阿片類鎮(zhèn)痛藥鼠代謝產(chǎn)物人代謝產(chǎn)物動物種屬有立體選擇性差異3.4.3胺的氧化N脫烴、脫胺Propranolol普萘洛爾non-selectivebblockerTreathypertension,anxietyandpanicBannedinOlympicsGuanethidine胍乙啶3.4.4含O化合物的氧化phenacetinParacetamol解熱鎮(zhèn)痛作用更強(qiáng)已完全代替phenacetinCodeine鎮(zhèn)痛藥嗎啡morphine，成癮性的原因醇和醛的氧化生成相應(yīng)的羰基化合物（醛、羧酸）CH3CH2OHCH3CHOCH3COOH乙醛大量積聚和體內(nèi)大分子生成加成物，引起細(xì)胞毒性、肝臟毒性CH3OHHCOOH甲醇代謝速度比乙醇慢，體內(nèi)滯留時(shí)間長，毒性大于乙醇3.4.5含S化合物的氧化脫烷基6-methylmercaptopurine抗腫瘤藥物活性脫硫（C=SC=O)S氧化亞砜、砜thioridazineMesoridazine,抗精神失常藥理活性2X3.4.6還原反應(yīng)C=O的還原

C-OHmethadoneMethadol活性代謝物，t1/2=19h立體專一性還原成手性烴基，S-構(gòu)型醛氧化成酸比還原成醇反應(yīng)更容易R-NO2的還原

R-NH2羥胺，毒性大（致癌，細(xì)胞毒）胺開環(huán)失活Nitrofuanzone抗菌藥偶氮還原N=NNH2SulfasalazineSulfapyridine5-aminosalicylicacid協(xié)同作用3.4.7水解反應(yīng)酯和酰胺，含OH、NH2、COOH藥物的前藥水解酶的選擇性和特異性：酯酶，酰胺酶aspirin水楊酸地芬諾酯Diphenoxylate止瀉藥Diphenoxylicacid止瀉5X3.4.8PhaseIIBiotransformationPhaseI：氧化、還原、水解極性基團(tuán)PhaseII：PhaseI的產(chǎn)物與內(nèi)源性分子結(jié)合生成水溶性大、易排出體外的產(chǎn)物Conjugation:內(nèi)源性分子：葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸、谷胱甘肽等PhaseII共同特點(diǎn)：1）內(nèi)源性物質(zhì)活化2）與PhaseI代謝產(chǎn)物結(jié)合（轉(zhuǎn)移酶催化）可被結(jié)合的基團(tuán)：羥基、羧基、氨基、巰基1.葡萄糖醛酸軛合（最普遍）葡萄糖醛酸活化型UDP-葡醛酸轉(zhuǎn)移酶1位C背面進(jìn)攻，UDP離去O-,N-,S-葡醛酸苷化軛合物MW>300

膽汁腸糞便若被腸中水解酶水解PhaseI代謝物吸收肝腸循環(huán)，蓄積中毒大部分軛合物水溶性增加，易排出體外，活性降低。例外：嗎啡-6-葡醛酸苷鎮(zhèn)痛活性45X2.硫酸酯化軛合哺乳類缺乏硫酸源，軛合反應(yīng)<葡醛酸；單酯化RN-OH,RCONOH軛合物硫酸酯離去

C+毒性增加eg成人O-葡醛酸化，新生兒O-硫酸化貓II相代謝主要硫酸化與甘氨酸、谷氨酰胺軛合底物為酸性藥物或代謝物，芳香酸主要與甘氨酸軛合與谷胱甘肽Glutathione,GSH軛合強(qiáng)親核試劑（SH），與體內(nèi)有害的親電化合物結(jié)合（親電化合物與DNA/RNA/Protein的親核基團(tuán)結(jié)合細(xì)胞壞死、造血障礙、致癌、致突變、致畸)親核取代：鹵化物、硫酸酯、磺酸酯、有機(jī)磷酸酯Michaeladdition：芳環(huán)缺電子的化合物、環(huán)氧化合物、a,b-不飽和醛/酮乙?；椇希ú罚┧幬锎x過程的復(fù)雜性和綜合性

一個藥物多種代謝途徑

PhaseI&II是連續(xù)的過程發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導(dǎo)化合物優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì)

RationalDrugDesign

解釋藥物的作用機(jī)理藥物代謝在藥物發(fā)現(xiàn)中的作用1.發(fā)現(xiàn)新藥或新的先導(dǎo)化合物從代謝產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)活性更強(qiáng)/毒性降低的藥物通過代謝途徑發(fā)現(xiàn)新的活性物質(zhì)2.優(yōu)化藥物的藥動學(xué)性質(zhì)ADMEi.調(diào)節(jié)藥物的作用時(shí)間，研究代謝過程，代謝速率ii.調(diào)節(jié)藥物的作用部位（轉(zhuǎn)運(yùn)、分布到特定的部位）己烯雌酚（治療前列腺癌，雌激素副作用）己烯雌酚磷酸酯PC組織磷酸酯酶含量高，定向分布到癌組織，降低副作用R=HFlufenazine氟奮乃靜，治療精神分裂，作用時(shí)間1天R=CO(CH2)5/8CH3庚酸酯/癸酸酯，作用時(shí)間2~4周iii.提高藥物生物利用度提高在體內(nèi)有效成分的利用Ampicillin，胃腸道離子形式，F(xiàn)=20%~30%PivampicillinlenampicillinF=95%,體內(nèi)抗菌作用2~4X，血藥濃度高，t1/2長iv.增加藥物穩(wěn)定性ProstaglandinE2前列腺素E2縮酮類前藥，穩(wěn)定性增加，可口服，體內(nèi)代謝釋放3.合理設(shè)計(jì)新藥（RationalDrugdesign,LeadOptimization）Lead有作用弱，藥代性質(zhì)不合理，毒副作用等缺點(diǎn)通過結(jié)構(gòu)修飾，改善藥物的各種性質(zhì)結(jié)構(gòu)修飾方法之一：利用藥物代謝原理軟藥：有活性，起作用后經(jīng)人為設(shè)計(jì)的可預(yù)料代謝途徑無毒無藥理活性的代謝物硬藥：有活性，體內(nèi)很難代謝和排出體外（有限，酶功能強(qiáng)大）前藥prodrugAlbert,A.(1958)提出前藥概念，描述經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化后才顯示出藥理作用的任何化合物Harper1959年提出藥效潛伏化概念，通過對生物活性化合物的化學(xué)修飾形成新的化合物，后者在體內(nèi)酶的作用下釋放出母體化合物而發(fā)揮作用。前藥（prodrug）泛指一類體外活性較小或無活性，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋出活性物質(zhì)而發(fā)揮藥理作用的化合物。載體連接前藥（carrier-linkedprodrug）生物前體（bioprecursor）前藥特指將活性藥物（原藥）與某種化學(xué)基團(tuán)、片段或分子（或稱暫時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)基團(tuán)）經(jīng)共價(jià)鍵連接，生成的新化學(xué)實(shí)體。幾個概念：前藥prodrug（狹義：代謝酶水解）；生物前體藥物（代謝酶氧化還原等反應(yīng)）；藥物制劑（物理變化）；類似物（改善活性）前藥的特征原藥與載體一般以共價(jià)鍵連接前藥可在體內(nèi)斷裂形成原藥，為可逆性或生物可逆性藥物前藥應(yīng)無活性或活性低于原藥前藥與載體分子應(yīng)無毒性前藥在體內(nèi)產(chǎn)生原藥的速率應(yīng)是快速動力學(xué)過程，以保障原藥在作用部位快速釋放，有足夠的藥物濃度，并應(yīng)盡量減低前藥的直接代謝。

前藥制備方法：醇類：酯、縮醛或縮酮羧酸類：酯、伯酰胺、酸酐胺類：酰胺、亞胺、偶氮脒類：氨基甲酸酯羰基類：縮醛或縮酮、噁唑啉、噻唑啉、亞胺、肟前藥1.改善藥物吸收、生物利用度氨芐西林的口服吸收率為40％，其前藥幾乎可以定量吸收（98－99%）前藥在血液中釋放氨芐西林的速度快（不超過15min）巴氨西林釋放出的載體是體內(nèi)存在的物質(zhì)，所以巴氨西林的耐受性比匹氨西林更好口服巴氨西林后與肌注等摩爾氨芐西林的血藥濃度相當(dāng)前藥用量（0.8-1.0g/d）比氨芐西林用量（2.0g/d）少得多匹氨西林和巴氨西林在體外無抗菌活性，只有在體內(nèi)釋放出氨芐西林后才表現(xiàn)出活性

增加脂溶性以改善吸收和分布口服無活性口服吸收好提高角膜滲透，水溶液穩(wěn)定存放增加水溶性前藥2.延長作用時(shí)間常用化合物：Pamoicacid+堿性藥物benzathineprocaine+酸性藥物控釋一般依靠制劑方式實(shí)現(xiàn)大分子藥物載體系統(tǒng)－聚合物前藥：

N-(2-羥丙基)甲基丙烯酰胺共聚物（阿霉素）

右旋糖苷（柔紅霉素）

polyK(甲氨蝶呤）

表11-27

Flufenazine（作用時(shí)間1天）藥效2~4周前藥3.消除不適宜的制劑性質(zhì)（無苦味）（無苦味）（甲醛為刺激性氣體，刺激皮膚黏膜，不能口服）（乙酸對皮膚的刺激和腐蝕性）

前藥4.提高化學(xué)穩(wěn)定性

前藥5.降低毒副作用羧酸和酚類酯化后可減低毒性，載體酯水解再生出原藥Helenalin孿藥？Indomethacin：鎮(zhèn)痛消炎，對胃腸道的刺激（均為抑制環(huán)氧合酶和前列腺素）前藥6：提高作用部位特異性細(xì)菌大腸抗炎部位指向性藥物輸送Site-directeddrugdelivery：增加或選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)原藥到達(dá)作用部位的前藥部位特異性藥物釋放Site-specificdrugrelease：雖然全身分布，但只在靶器官才產(chǎn)生作用的前藥異丙酰肼中?；鶎x擇性轉(zhuǎn)運(yùn)的影響異丙酰肼單胺的增加率（％）心臟大腦比率異煙肼1001001.0L-谷氨酰異丙肼752503.3棕櫚酰異丙肼145600.4由于膽酸－藥物復(fù)合體可被膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)識別，故膽酸可用于肝臟特異性靶向給藥Site-specificdrugrelease三節(jié)前藥TripartateprodrugCarrierLinkerDrugenzymeCarrierLinkerDrug+spontaneouslyLinkerDrug+Eg.紫杉醇（PTX）-聚乙二醇（PEG）-蛙皮素（bombesin)抗體導(dǎo)向酶催化前藥

Antibody-DirectedEnzymeProdrugTherapy,ADEPT羧肽酶G2（CPG2）羧肽酶A堿性磷酸酶糖苷酶青霉素酰胺酶

-內(nèi)酰胺酶Target表面抗原單克隆抗體＋酶前藥原藥MMCI作為CPG2的底物優(yōu)于氮芥；原藥的細(xì)胞毒作用也更強(qiáng)。體外絨毛膜癌細(xì)胞系試驗(yàn)，前藥加酶活性強(qiáng)于前藥活性100倍。體內(nèi)試驗(yàn)可完全或明顯抑制腫瘤生長。MMCI前藥＋W14F(ab)2-CPG2

(phaseIin

2006)將單克隆抗體與酶經(jīng)鍵合制成偶聯(lián)物,注射到有對應(yīng)抗原的動物體內(nèi).由于單抗的導(dǎo)向使偶聯(lián)物集聚在有表面抗原的細(xì)胞周圍.經(jīng)一段時(shí)間后,體內(nèi)給前藥,在導(dǎo)向細(xì)胞附近被酶轉(zhuǎn)化為活性形式.ADEPT－

-Lactamase癌細(xì)胞單抗-內(nèi)酰胺酶生物前體（bioprecursor）本身沒有活性，在體內(nèi)經(jīng)代謝活化而呈現(xiàn)藥效。由活性代謝成分逆推而設(shè)計(jì)，在體內(nèi)經(jīng)I相代謝的氧化、還原、裂解、轉(zhuǎn)位、水合-脫水等單個或級聯(lián)反應(yīng)。6-deoxyacyclovirF:100%Sw:600XAcyclovirF:20%還原：氧化：對甲基亞砜苯基氮芥在腫瘤細(xì)胞缺氧條件下代謝還原成甲硫醚基正常組織氧化成砜基多步代謝活化GothroughTable11-28formoreexamples軟藥Softdrug目標(biāo)：藥物起效后經(jīng)簡單代謝轉(zhuǎn)化成無活性，無毒性化合物，減少毒副作用軟藥是指一類本身有治療效用或生物活性的化學(xué)實(shí)體，當(dāng)在體內(nèi)起作用后，經(jīng)預(yù)料的和可控的、通常為一步反應(yīng)的代謝作用，轉(zhuǎn)變成無活性和無毒性的化合物。(前藥：無活性的化合物被代謝活化）硬藥的軟性類似物（硬藥：較難被機(jī)體代謝）以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥與已知硬藥的結(jié)構(gòu)很相似在非必須結(jié)構(gòu)部位有易變結(jié)構(gòu)主要或唯一的代謝途徑是可預(yù)知的通過結(jié)構(gòu)修飾可以調(diào)控代謝速率代謝產(chǎn)物的毒性和活性極低只需簡單的代謝反應(yīng)，不需P450參與的酶促過程軟藥代謝敏感部位：易水解的酯鍵氯化十六烷基吡啶鎓抗真菌藥LD50=103mg/kgSoftanalogLD50=4110mg/kg(LethalDose,50%)內(nèi)源性物質(zhì)作為天然軟藥（如皮質(zhì)激素，性激素，多巴胺，g-氨基丁酸等）內(nèi)源性物質(zhì)履行了生理和生化功能后，機(jī)體會迅速高效將其代謝失活cortisone以無活性代謝物為線索設(shè)計(jì)軟藥無活性代謝物Remifentanil

前藥

改善藥物吸收、生物利用度

延長作用時(shí)間

消除不適宜的制劑性質(zhì)

提高化學(xué)穩(wěn)定性

降低毒副作用

提高作用部位特異性生物前體軟藥小結(jié)Chapter4.藥物的構(gòu)效關(guān)系（SAR)Structure-ActivityRelationships本章目錄藥物結(jié)構(gòu)藥物的作用靶點(diǎn)（Targets)III.藥物-靶標(biāo)的分子識別和相互作用IV.定量構(gòu)效關(guān)系I.藥物結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)非特異性藥物（麻醉劑等）結(jié)構(gòu)特異性藥物（大多數(shù)藥物）活性不取決于熱力學(xué)性質(zhì)有相同的結(jié)構(gòu)特征化學(xué)結(jié)構(gòu)稍加改變，極大的改變生理活性Adrenaline:升血壓Isoproterenol:支氣管擴(kuò)張藥特異性（specificity)特異性極高（如尿嘧啶，氟脲嘧啶），中等（磺胺類），很低（抗過敏藥）現(xiàn)代藥物一般要求特異性>30~100，即藥物與靶標(biāo)和非靶標(biāo)的親和力差異要30X以上受體的特異性決定藥物的特異性，藥效的影響因素：藥物理化性質(zhì)，與受體的相互作用小分子藥物結(jié)構(gòu)解析Generalstructureelucidationprocedure:DeterminemolecularformulabyMSDegreeofUnsaturation=[2+(2x#Carbons)+#Nitrogens-#Hydrogens-#Halogens]/2

Acquire1H,HSQCandHMBC,writedownchemicalshiftsandbuildconnectivityAcquire1DTOCSY&NOESYtoresolveambiguityDrawatentativestructureandcheckconsistencywithspectraN