數(shù)字療法醫(yī)療器械研發(fā)應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注的五個(gè)方面

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2023-05-0711:51近年來，數(shù)字醫(yī)療產(chǎn)業(yè)迅猛發(fā)展，數(shù)字療法醫(yī)療器械逐漸進(jìn)入人們的視野。國(guó)際數(shù)字療法聯(lián)盟最早提出數(shù)字療法定義，即依靠高質(zhì)量的軟件，為患者提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的干預(yù)措施，實(shí)現(xiàn)預(yù)防、管理或治療疾病及其癥狀的目的。韓國(guó)的數(shù)字療法審查指導(dǎo)原則將數(shù)字療法定義為一種能夠?yàn)榛颊咛峁┗谘C的預(yù)防、控制或治療醫(yī)療殘疾和/或疾病的獨(dú)立軟件。按照醫(yī)療器械定義，結(jié)合數(shù)字療法產(chǎn)品屬性和特性，數(shù)字療法醫(yī)療器械定義應(yīng)關(guān)注產(chǎn)品結(jié)構(gòu)組成、預(yù)期用途、循證醫(yī)學(xué)證據(jù)、參與者四方面。結(jié)構(gòu)組成方面，數(shù)字療法醫(yī)療器械形態(tài)是獨(dú)立軟件，可以聯(lián)合藥物和/或器械使用，獨(dú)立軟件可以起主要作用，也可以起輔助作用。預(yù)期用途方面，數(shù)字療法醫(yī)療器械用于疾病的預(yù)防、治療、緩解，治療過程中可以包含評(píng)估和診斷。循證醫(yī)學(xué)證據(jù)方面，應(yīng)有科學(xué)權(quán)威、行業(yè)公認(rèn)的診療指南或?qū)＜夜沧R(shí)，對(duì)于國(guó)際指南和共識(shí)還應(yīng)考慮人種和地域差異；對(duì)于無指南和共識(shí)作為循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的，可以考慮高級(jí)別雜志文獻(xiàn)和研究性臨床數(shù)據(jù)，也應(yīng)考慮人種和地域差異。參與者方面，數(shù)字療法醫(yī)療器械與傳統(tǒng)醫(yī)療器械軟件不同之處主要在于參與者，包括醫(yī)生、患者、監(jiān)護(hù)人、管理員等，且患者在整個(gè)治療過程中深度參與。綜合上述四方面因素，數(shù)字療法醫(yī)療器械定義可歸納為：一種能夠提供基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，實(shí)現(xiàn)疾病預(yù)防、控制或治療目的的獨(dú)立軟件。

一、數(shù)字療法醫(yī)療器械監(jiān)管概況

隨著業(yè)界對(duì)數(shù)字醫(yī)療認(rèn)知程度的提高和相關(guān)技術(shù)的迭代發(fā)展，數(shù)字療法醫(yī)療器械應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)大，近年來，各個(gè)國(guó)家和地區(qū)加緊完善數(shù)字療法醫(yī)療器械監(jiān)管制度，越來越多的產(chǎn)品應(yīng)用于臨床。

美國(guó)：依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)審批

美國(guó)食品藥品管理局（FDA）在器械和放射健康中心設(shè)立數(shù)字健康卓越中心（DHCoE），以加強(qiáng)對(duì)數(shù)字醫(yī)療的監(jiān)管，并發(fā)布了醫(yī)療器械數(shù)據(jù)系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)安全、遠(yuǎn)程數(shù)據(jù)采集、醫(yī)療器械附件、臨床決策支持軟件等指南。2019年1月，F(xiàn)DA宣布開展數(shù)字健康軟件預(yù)認(rèn)證試點(diǎn)項(xiàng)目；2022年9月，《軟件預(yù)認(rèn)證（預(yù)認(rèn)證）試點(diǎn)計(jì)劃：量身定制的產(chǎn)品生命周期總方法和主要發(fā)現(xiàn)》報(bào)告發(fā)布，軟件預(yù)認(rèn)證（預(yù)認(rèn)證）試點(diǎn)計(jì)劃完成。預(yù)認(rèn)證從產(chǎn)品質(zhì)量、用戶安全、臨床可靠性、網(wǎng)絡(luò)安全責(zé)任和前瞻性文化五個(gè)方面進(jìn)行考量。

FDA基本依據(jù)產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)開展數(shù)字療法醫(yī)療器械審批。風(fēng)險(xiǎn)低、安全性高的產(chǎn)品，可豁免510（K）認(rèn)證，向FDA備案后即可上市銷售，被視為第一類醫(yī)療器械。大部分?jǐn)?shù)字療法醫(yī)療器械屬于中等風(fēng)險(xiǎn)，根據(jù)產(chǎn)品是否匹配類似已上市醫(yī)療器械進(jìn)行實(shí)質(zhì)性等同認(rèn)證，需要申請(qǐng)510（K）認(rèn)證（有可對(duì)比的上市產(chǎn)品）或者DeNovo認(rèn)證（無可對(duì)比的上市產(chǎn)品），被視為第二類醫(yī)療器械。部分?jǐn)?shù)字療法醫(yī)療器械屬于高風(fēng)險(xiǎn)，在獲得510（K）或DeNovo認(rèn)證后，還需獲得上市前許可（PMA），才能上市銷售，被視為第三類醫(yī)療器械。截至2022年底，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)36個(gè)數(shù)字療法醫(yī)療器械上市，涉及認(rèn)知行為療法、疼痛緩解、自閉癥治療、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病治療等（詳見圖1）。

德國(guó)：實(shí)施數(shù)字健康應(yīng)用快速審批

德國(guó)《數(shù)字醫(yī)療法案》授予德國(guó)醫(yī)生為患者開出應(yīng)用程序的許可。2020年5月27日，德國(guó)聯(lián)邦藥品和醫(yī)療器械管理局正式實(shí)施德國(guó)數(shù)字健康應(yīng)用（以下簡(jiǎn)稱DiGA）快速審批程序，并在德國(guó)醫(yī)療器械審批目錄中為數(shù)字療法開設(shè)了DiGA目錄。德國(guó)要求，必須在3個(gè)月內(nèi)評(píng)估所申請(qǐng)的DiGA，通過對(duì)有關(guān)產(chǎn)品質(zhì)量陳述（如數(shù)據(jù)保護(hù)、互動(dòng)性及用戶體驗(yàn)）的審查，以及相應(yīng)軟件應(yīng)用對(duì)醫(yī)療有益證據(jù)的評(píng)估，決定DiGA申請(qǐng)是否通過。截至2021年底，德國(guó)已有超過20個(gè)數(shù)字療法產(chǎn)品獲批上市。

中國(guó)：基本建立數(shù)字醫(yī)療監(jiān)管體系

2015年以來，國(guó)家藥監(jiān)部門陸續(xù)印發(fā)《醫(yī)療器械軟件注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械網(wǎng)絡(luò)安全注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《移動(dòng)醫(yī)療器械注冊(cè)技術(shù)審查指導(dǎo)原則》《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄獨(dú)立軟件》《人工智能醫(yī)療器械注冊(cè)審查指導(dǎo)原則》等文件，以及《人工智能醫(yī)療器械質(zhì)量要求和評(píng)價(jià)第1部分：術(shù)語》《人工智能醫(yī)療器械質(zhì)量要求和評(píng)價(jià)第2部分：數(shù)據(jù)集通用要求》等行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)數(shù)字醫(yī)療監(jiān)管體系已基本建立。

根據(jù)國(guó)家藥監(jiān)局?jǐn)?shù)據(jù)，截至2022年10月，我國(guó)共有34個(gè)數(shù)字療法產(chǎn)品獲批上市，集中于單病種領(lǐng)域。其中，視覺相關(guān)疾病產(chǎn)品占比47.1%，認(rèn)知功能障礙治療類產(chǎn)品占比35.3%（詳見圖2）。此外，隨著我國(guó)對(duì)數(shù)字療法醫(yī)療器械審批的提速，產(chǎn)品豐富度正在逐漸提高，乙肝傳染阻斷、心肺功能康復(fù)、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、糖尿病管理類產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)。

二、重點(diǎn)關(guān)注五方面風(fēng)險(xiǎn)

數(shù)字療法醫(yī)療器械是數(shù)字化技術(shù)和醫(yī)療行為的深度結(jié)合，新技術(shù)難免會(huì)引入新風(fēng)險(xiǎn)，需重點(diǎn)關(guān)注以下五方面問題。

1、數(shù)據(jù)質(zhì)量問題

數(shù)字療法醫(yī)療器械存在與硬件、軟件、服務(wù)和/或藥品組件等適配情況，適配過程中會(huì)產(chǎn)生數(shù)據(jù)。硬件和軟件包括但不限于醫(yī)療器械。其中，硬件除影像、生理參數(shù)采集等設(shè)備外，還包括智能手機(jī)、平板電腦、VR頭盔、可穿戴設(shè)備、生物傳感器、攝像頭、麥克風(fēng)等；軟件包括醫(yī)療器械獨(dú)立軟件、軟件組件和通用軟件。軟硬件形態(tài)的多樣性導(dǎo)致所產(chǎn)生數(shù)據(jù)的多元異構(gòu)。同時(shí)，數(shù)據(jù)質(zhì)量還受硬件本身影響。以可穿戴設(shè)備為例，通常情況下，可穿戴設(shè)備具有體積小、元器件集成度高、功耗小、使用環(huán)境復(fù)雜等特點(diǎn)，會(huì)影響所采集數(shù)據(jù)的分辨率，而數(shù)據(jù)分辨率直接影響數(shù)據(jù)的解析和可用度；不同類型的傳感器會(huì)產(chǎn)生不同格式的數(shù)據(jù)，影響數(shù)據(jù)獲取和生成過程的準(zhǔn)確性、可靠性和可重復(fù)性。

目前，尚缺少數(shù)字療法醫(yī)療器械相關(guān)數(shù)據(jù)信息標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范，存在數(shù)據(jù)分辨率差、數(shù)據(jù)格式多元、采集不準(zhǔn)確等問題，嚴(yán)重影響數(shù)據(jù)質(zhì)量，也直接或間接影響數(shù)字療法醫(yī)療器械的治療、診斷和評(píng)估。

2、人因工程問題

與傳統(tǒng)醫(yī)療器械相比，數(shù)字療法醫(yī)療器械用戶的參與度較高，產(chǎn)品設(shè)計(jì)需要優(yōu)化目標(biāo)人群的適用性、參與度和依從性，考慮用戶核心需求、能力、使用環(huán)境和設(shè)備界面等。

人為因素會(huì)影響患者對(duì)產(chǎn)品的適用性。數(shù)字療法醫(yī)療器械是為用戶提供個(gè)性化治療或干預(yù)方案的產(chǎn)品，要重點(diǎn)考慮用戶實(shí)際情況，包括語言能力、健康知識(shí)水平、數(shù)字健康認(rèn)知水平、文化背景、殘障情況、特殊患者情況、患者年齡等。

產(chǎn)品用戶界面和展示設(shè)計(jì)是數(shù)字療法醫(yī)療器械設(shè)計(jì)中需要考慮的因素。包括使用效率，即完成治療任務(wù)時(shí)產(chǎn)品的反應(yīng)時(shí)間、完成時(shí)間、操作功能反饋等；易學(xué)性，即用戶能否完成任務(wù)；易理解性，包括消息是否易辨識(shí)、用戶輸入方式便捷性等；接口協(xié)助，即借助用戶接口、幫助功能或用戶文檔集提供的手段，用戶應(yīng)能夠?qū)W習(xí)如何使用某一功能。

依從因素也是影響數(shù)字療法醫(yī)療器械使用安全的重要因素。數(shù)字療法需借助視頻、音頻、游戲等多媒體元素，用戶對(duì)于這些多媒體元素存在心理疲勞度或心理使用期限，特別是游戲內(nèi)容設(shè)計(jì)，需要避免導(dǎo)致用戶上癮或沉迷。此外，治療訓(xùn)練時(shí)間要求也是需要考慮的因素。

強(qiáng)度配置對(duì)于數(shù)字療法醫(yī)療器械非常重要。強(qiáng)度一般指訓(xùn)練、治療、管理的量值，同一產(chǎn)品對(duì)于不同患者群體的適合度不一樣，強(qiáng)度配置可主要考慮兩點(diǎn)，一是可供患者使用的強(qiáng)度，二是患者使用的頻次。這兩點(diǎn)并不排斥，患者使用的強(qiáng)度實(shí)際上就是產(chǎn)品通過不同的參數(shù)配置實(shí)現(xiàn)不同的預(yù)期用途，在此環(huán)境下，數(shù)字療法醫(yī)療器械的強(qiáng)度就是達(dá)到產(chǎn)品某種表現(xiàn)行為的特定配置參數(shù)。例如，患者通關(guān)訓(xùn)練游戲的速度是由產(chǎn)品算法中的一個(gè)函數(shù)決定的，根據(jù)使用環(huán)境或患者需要進(jìn)行配置。此外，患者與產(chǎn)品的互動(dòng)時(shí)間或與產(chǎn)品的暴露時(shí)間，也是定義強(qiáng)度的方法。

3、網(wǎng)絡(luò)安全問題

數(shù)字療法醫(yī)療器械的使用環(huán)境包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)和醫(yī)療機(jī)構(gòu)外，以醫(yī)療機(jī)構(gòu)外的社交和家庭環(huán)境為主。復(fù)雜的環(huán)境使產(chǎn)品使用面臨網(wǎng)絡(luò)安全風(fēng)險(xiǎn)，主要包括患者隱私、傳輸安全和產(chǎn)品安全等。

為保護(hù)患者隱私，需關(guān)注數(shù)字療法醫(yī)療器械適配軟硬件采集患者數(shù)據(jù)過程中的數(shù)據(jù)類型、采集方式、數(shù)據(jù)保留時(shí)間，以及數(shù)據(jù)信息使用方式、授權(quán)使用人員等。

傳輸安全主要基于數(shù)據(jù)傳輸過程中的完整性和保密性，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注數(shù)據(jù)采集、傳輸、存儲(chǔ)的協(xié)議健壯性；傳輸過程中的數(shù)據(jù)形態(tài)，如數(shù)據(jù)格式、參數(shù)、內(nèi)容、加密算法、訪問控制模型等。

產(chǎn)品安全應(yīng)從功能角度，考慮客戶端安全、組件安全、敏感數(shù)據(jù)安全、內(nèi)存安全等，重點(diǎn)關(guān)注隱私數(shù)據(jù)脫敏、日志審核追溯、節(jié)點(diǎn)鑒別、人員鑒別、惡意軟件探測(cè)等。

4、產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更問題

醫(yī)療器械產(chǎn)品的設(shè)計(jì)變更可能引入新風(fēng)險(xiǎn)，因此，產(chǎn)品變更是醫(yī)療器械監(jiān)管重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容之一。數(shù)字療法醫(yī)療器械產(chǎn)品設(shè)計(jì)變更形式多樣，包括多媒體元素的修改和替換、相關(guān)醫(yī)學(xué)診療內(nèi)容變化、外部環(huán)境改變等。

含有多媒體內(nèi)容的數(shù)字療法醫(yī)療器械，隨著用戶的使用，會(huì)定期調(diào)整和修飾視頻、音頻、游戲等內(nèi)容；當(dāng)內(nèi)容達(dá)到用戶的心理使用期限時(shí)，還可能對(duì)內(nèi)容進(jìn)行替換。以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)的數(shù)字療法醫(yī)療器械，循證醫(yī)學(xué)一般來源于醫(yī)學(xué)診療指南或臨床專家共識(shí)，當(dāng)指南和共識(shí)發(fā)生變化時(shí)，會(huì)直接引起產(chǎn)品核心算法的改變。同時(shí)，數(shù)字療法醫(yī)療器械大部分部署在手機(jī)或平板電腦上，移動(dòng)終端的外部環(huán)境升級(jí)和變更是實(shí)時(shí)的，這些變更可能導(dǎo)致產(chǎn)品運(yùn)行不穩(wěn)定和不兼容，需要密切關(guān)注和控制相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。

5、設(shè)計(jì)開發(fā)中的對(duì)照問題

數(shù)字療法醫(yī)療器械開發(fā)過程中的心理學(xué)范式應(yīng)與游戲設(shè)計(jì)、視頻制作、音頻制作、圖片制作建立關(guān)系，確保產(chǎn)品設(shè)計(jì)過程遵循嚴(yán)格的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。比如，認(rèn)知行為療法是一種心理學(xué)范式，通過識(shí)別和改變負(fù)面思維和行為模式改善心理健康。數(shù)字療法通過模擬真實(shí)生活場(chǎng)景和情景，幫助用戶識(shí)別和改變不良認(rèn)知和行為模式，產(chǎn)品設(shè)計(jì)開發(fā)過程中，需要設(shè)置游戲挑戰(zhàn)和獎(jiǎng)勵(lì)機(jī)制，激發(fā)用戶興趣。建立用戶反饋機(jī)制，可提升用戶參與度和治療效果。心理學(xué)范式與多媒體元素設(shè)計(jì)的對(duì)照關(guān)系是否科學(xué)準(zhǔn)確，直接影響產(chǎn)品質(zhì)量和臨床療效。

數(shù)字生物標(biāo)志物是從數(shù)字健康技術(shù)中收集的一種特征或一組特征，可作為正常生物過程、致病過程或?qū)Ρ┞痘蚋深A(yù)（包括治療干預(yù)）的反應(yīng)指標(biāo)。在數(shù)字療法醫(yī)療器械領(lǐng)域，借助語音、體液、步態(tài)、表情、力觸覺等數(shù)字生物標(biāo)志物建立與疾病的關(guān)聯(lián)關(guān)系，可用于疾病的診斷和評(píng)估。例如，參與者完成智能手機(jī)上的結(jié)構(gòu)化點(diǎn)擊練習(xí)，測(cè)量點(diǎn)擊位置和點(diǎn)擊之間的時(shí)間延遲，可用來識(shí)別神經(jīng)系統(tǒng)疾病早期征兆；睡眠、行走、一般活動(dòng)能力、平衡能力等，可能成為帕金森病、慢阻肺、多發(fā)性硬化癥和股骨頭骨折康復(fù)等疾病的數(shù)字生物標(biāo)志物。數(shù)字生物標(biāo)志物與疾病之間的模型和對(duì)應(yīng)關(guān)系，是決定數(shù)字療法醫(yī)療器械產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵。

數(shù)字療法醫(yī)療器械是軟件技術(shù)與循證醫(yī)學(xué)深度融合的產(chǎn)物，