TCACM 1606-2024 中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)指南

ICS11.020CCSC05團(tuán) 體 標(biāo) 準(zhǔn)T/CACM1606—2024中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)指南TechnicalguidelinesforpharmaceuticalprocessanalyticaltechnologyofChinesemedicine2024061120240611中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)發(fā)布T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024II目 次前言 II引言 III112范引文件 13語(yǔ)定義 14成關(guān)質(zhì)屬確定 35料性析 36藥藝析 3工總分析 3參總分析 4關(guān)參及操?lài)亩?76.4設(shè)空間 77藥程測(cè) 7過(guò)檢技選擇 7過(guò)檢系構(gòu)成 8過(guò)檢技應(yīng)用 88藥程模 9過(guò)建方法 9模建步驟 10常制過(guò)模型 109續(xù)進(jìn) 11附錄A（料）關(guān)數(shù)辨識(shí) 12附錄B（料）工計(jì)空建立 14附錄C（料）過(guò)模 23參考獻(xiàn) 25T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024IIII前 言GB/T1.1—20201本文件由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。本文件起草單位：天士力醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司、浙江大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、天津天士力之驕藥業(yè)有限公司、上海醫(yī)藥集團(tuán)股份有限公司、山東步長(zhǎng)制藥股份有限公司、現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實(shí)驗(yàn)室、中藥先進(jìn)制造技術(shù)國(guó)家地方聯(lián)合工程實(shí)驗(yàn)室。本文件主要起草人：熊皓舒、程翼宇、瞿海斌、范驍輝、閆凱境。本文件參與起草人：章順楠、龔行楚、李正、李文龍、張嬙、王鐾璇、張磊、劉靂、孫巍、王明耿。T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024IIIIII引 言中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，以質(zhì)量穩(wěn)定可控的藥品供應(yīng)為保障，迫切需要以過(guò)程分析技術(shù)為典型代表的先進(jìn)制藥技術(shù)作為支撐。在傳統(tǒng)的研發(fā)與制造模式下，中藥制藥過(guò)程分析領(lǐng)域存在的不足主要包括：中藥組分復(fù)雜，生產(chǎn)過(guò)程發(fā)生復(fù)雜的物理化學(xué)變化，量值傳遞規(guī)律認(rèn)識(shí)模糊；工藝分析不足，未能充分辨識(shí)出關(guān)鍵的物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)等；工藝過(guò)程數(shù)據(jù)具有海量、高維、非線性、交互作用等特點(diǎn)，需要運(yùn)用建模技術(shù)來(lái)建立物料參數(shù)、工藝參數(shù)等與終產(chǎn)品質(zhì)量屬性的數(shù)學(xué)模型。這些問(wèn)題導(dǎo)致制藥企業(yè)的過(guò)程控制策略仍以固化物料參數(shù)和工藝參數(shù)為主，缺乏有效的工藝調(diào)控手段，終產(chǎn)品質(zhì)量依賴(lài)于檢驗(yàn)，不能有效提升產(chǎn)品質(zhì)量的批次一致性。中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)，是中藥先進(jìn)制藥關(guān)鍵技術(shù)之一，其目的就在于突破中藥制藥過(guò)程參數(shù)辨識(shí)與建模瓶頸問(wèn)題。在藥品研發(fā)與制造的全生命周期中，持續(xù)地應(yīng)用中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)，有利于提高工藝性能、提高生產(chǎn)效率、提升產(chǎn)品質(zhì)量、降低物耗能耗，并為智能制造、連續(xù)制造等先進(jìn)制藥方法提供過(guò)程控制和實(shí)時(shí)放行工具。為了推廣中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)應(yīng)用到中藥制造企業(yè)，提升中藥制藥過(guò)程認(rèn)知與建模水平，特制訂本文件。為便于本文件的理解和使用，文件中編制了資料性附錄A《關(guān)鍵參數(shù)辨識(shí)》、附錄B《工藝設(shè)計(jì)空間建立》和附錄C《過(guò)程建?！?。T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024PAGEPAGE1中藥制藥過(guò)程分析技術(shù)指南范圍下列文件中的內(nèi)容通過(guò)文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對(duì)應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）[國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心(2021年第26號(hào))]下列術(shù)語(yǔ)和定義適用于本文件。3.1過(guò)程析術(shù) processanalyticaltechnology注：過(guò)程分析技術(shù)中的“分析”概念，是指對(duì)制藥過(guò)程實(shí)施分析的一套系統(tǒng)方法學(xué)與思路，包括物料屬性分析、工藝分析、風(fēng)險(xiǎn)分析、統(tǒng)計(jì)分析、大數(shù)據(jù)分析等各方面。3.2關(guān)鍵量性 criticalqualityattribute對(duì)藥品質(zhì)量會(huì)產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性，或是法規(guī)或強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格限定的指標(biāo)。關(guān)鍵質(zhì)量屬性可以是物理的、化學(xué)的、生物學(xué)的特性或特征，它們應(yīng)當(dāng)控制在適當(dāng)?shù)南薅?、幅度或范圍?nèi)以保證獲得期望的藥品質(zhì)量。3.3關(guān)鍵數(shù) criticalparameter改變后能顯著影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)，可以是物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)或設(shè)備參數(shù)等。3.4物料性 materialattribute藥材、飲片、輔料、中間體、溶劑和成品等物料的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)或生物學(xué)性質(zhì)。3.5過(guò)程知 processcognition辨識(shí)制藥過(guò)程的變異來(lái)源，認(rèn)識(shí)藥材、輔料及溶劑等物料屬性與產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，認(rèn)識(shí)各工藝輸入物料屬性、過(guò)程參數(shù)與輸出物料屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。3.6過(guò)程征 processsignature能夠反映過(guò)程狀態(tài)、或者與質(zhì)量屬性相關(guān)的制藥過(guò)程參數(shù)，通常是對(duì)多個(gè)過(guò)程數(shù)據(jù)通過(guò)數(shù)學(xué)計(jì)算得到的多元統(tǒng)計(jì)量。3.7過(guò)程模 processmodeling（43.8機(jī)理型 mechanismmodel針對(duì)制藥過(guò)程的物理和化學(xué)變化，依據(jù)物料平衡、熱量平衡、動(dòng)力學(xué)、熱力學(xué)等理論，概括系統(tǒng)內(nèi)部變化規(guī)律的數(shù)學(xué)方程，該方程能夠表征出系統(tǒng)動(dòng)態(tài)變化和輸入輸出關(guān)系。3.9系統(tǒng)識(shí) systemidentification3.10指紋譜 fingerprintspectra藥材、飲片、中間體或成品經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定分析方法得到的能夠體現(xiàn)物料整體特性并用于考察一致性、均勻性與穩(wěn)定性的圖譜。3.11特征譜 characteristicspectra藥材、飲片、中間體或成品經(jīng)適當(dāng)處理后，采用一定分析方法得到的能夠體現(xiàn)物料特征性并用于專(zhuān)屬性鑒別的圖譜。識(shí)別中成藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性時(shí)，需要先開(kāi)展中藥物理特性研究、中藥化學(xué)組成研究、藥效物質(zhì)研究中藥制藥過(guò)程中涉及的物料包括藥材、飲片、中間體、輔料、溶劑和包材等。物料屬性體現(xiàn)物料的物理、化學(xué)或生物學(xué)特性。物料參數(shù)是可檢測(cè)到的、反映物料屬性的指標(biāo)。關(guān)鍵物料參數(shù)是指改變后會(huì)顯著影響藥品質(zhì)量的物料參數(shù)。在制藥過(guò)程中需要專(zhuān)門(mén)制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的物料稱(chēng)為關(guān)鍵物料。確定關(guān)鍵物料時(shí)需要考慮上游的控制情況，如取樣難度和檢測(cè)工作量大小等。關(guān)鍵物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包括關(guān)鍵物料參數(shù)及其控制范圍。根據(jù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，采用風(fēng)險(xiǎn)管理等可行方法確定關(guān)鍵物料參數(shù)，推算確定關(guān)鍵物料結(jié)合不同規(guī)模的實(shí)驗(yàn)或生產(chǎn)經(jīng)驗(yàn)，以及相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，采用風(fēng)險(xiǎn)管理和量值傳遞研究等可行方法，確定各生產(chǎn)工藝對(duì)中成藥質(zhì)量屬性的影響大小。確定其中對(duì)中成藥質(zhì)量屬性影響較大的生產(chǎn)工藝為關(guān)鍵工藝。風(fēng)險(xiǎn)管理方法可根據(jù)實(shí)際情況選擇，例如風(fēng)險(xiǎn)排序及過(guò)濾、失效模式及效應(yīng)分析等。1表1若干中成藥常見(jiàn)制藥過(guò)程涉及的參數(shù)工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)凈制藥材含水量藥材粗糙度藥材質(zhì)地藥材密度清洗水壓清洗時(shí)間進(jìn)料速度靜壓差溫度相對(duì)濕度水壓電壓切制藥材長(zhǎng)度藥材粗細(xì)藥材硬度藥材韌性進(jìn)料速度刀具距離、轉(zhuǎn)速靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓粉碎藥材含水量成分熱敏性藥材吸濕性藥材硬度藥材韌性粉碎時(shí)間粉碎頻率過(guò)篩目數(shù)靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓冷卻水溫度炮制藥材含水量藥材性狀成分熱穩(wěn)定性水或輔料加入量輔料加入時(shí)間輔料加入方法炮制時(shí)間炮制溫度炮制壓力靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓干燥飲片含水量飲片尺寸干燥溫度干燥時(shí)間干燥壓力靜壓差溫度相對(duì)濕度蒸汽壓力電壓水煎飲片化學(xué)成分含量飲片尺寸飲片質(zhì)地成分熱穩(wěn)定性成分揮發(fā)性飲片吸水度飲片用量加水量浸泡時(shí)間煎煮時(shí)間煎煮次數(shù)過(guò)濾目數(shù)煎煮溫度沸騰狀態(tài)攪拌速度回流量靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓蒸汽壓力冷卻水溫度冷卻水流量T/CACM1606—2024T/CACM1606—20241（）PAGEPAGE5工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)醇提飲片化學(xué)成分含量乙醇濃度飲片尺寸飲片質(zhì)地成分熱穩(wěn)定性成分揮發(fā)性飲片吸水度飲片用量乙醇用量浸泡時(shí)間提取時(shí)間提取次數(shù)過(guò)濾目數(shù)提取溫度攪拌速度靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓蒸汽壓力冷卻水溫度冷卻水流量醇沉濃縮液溫度濃縮液體積濃縮液密度濃縮液化學(xué)成分含量濃縮液pH值乙醇濃度乙醇用量加醇速度攪拌速度靜置溫度靜置時(shí)間過(guò)濾目數(shù)含醇量靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓冷卻水溫度冷卻水流量濃縮待濃縮液化學(xué)成分含量固含量待濃縮液黏度含醇量濃縮溫度濃縮時(shí)間濃縮真空度靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓蒸汽壓力柱色譜上樣液化學(xué)成分含量洗滌液組成洗脫液組成再生溶液組成pH柱填料組成，粒度柱長(zhǎng)徑比上樣速度上樣體積洗滌速度洗滌體積洗脫速度洗脫體積洗脫液收集起點(diǎn)和終點(diǎn)再生體積再生速度靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓配制溶液性狀溶液pH值藥液溫度母液溶解性投料比例、順序攪拌速度送液速度靜壓差溫度相對(duì)濕度光照電壓灌封總固體量配液密度配液黏度灌封溫度灌封光照灌裝方式靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓減壓干燥物料密度物料固含量物料組成物料延展性進(jìn)風(fēng)溫度出風(fēng)溫度干燥溫度真空度物料堆積厚度靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓蒸汽壓力噴霧干燥濃縮液密度輔料種類(lèi)和加入量進(jìn)風(fēng)溫度出風(fēng)溫度進(jìn)料速度真空度霧化壓力噴嘴直徑靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)干法制粒粉末含水量粉末粒徑分布輔料種類(lèi)和加入量粉末休止角粉末堆密度粉末壓縮度粉末均勻性粉末吸濕性輥輪壓力輥輪轉(zhuǎn)速送料螺桿轉(zhuǎn)速進(jìn)料速度靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓高速攪拌制粒粉末粒徑分布黏合劑溫度黏合劑密度黏合劑黏度輔料種類(lèi)、加入量和堆密度輔料加入方式濃縮液加入方式攪拌轉(zhuǎn)速攪拌時(shí)間剪切速度剪切時(shí)間濃縮液霧化壓力靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓壓縮空氣壓力冷卻水溫度一步制粒粉體含水量輔料種類(lèi)和加入量粉體休止角粉體堆密度粉體壓縮度漿料固含量漿料比重漿料粘度漿底比粉體粒度粉體黏度進(jìn)風(fēng)溫度和濕度出風(fēng)溫度和濕度物料溫度物料水分漿料溫度霧化壓力蠕動(dòng)泵轉(zhuǎn)速風(fēng)量靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓蒸汽壓力壓縮空氣壓力壓片顆粒休止角顆粒堆密度顆粒壓縮度顆粒含量均勻度顆粒水分粒徑分布輔料種類(lèi)顆粒吸濕性顆粒粒度分布顆粒硬度充填深度上、下沖壓力上、下沖位移轉(zhuǎn)盤(pán)轉(zhuǎn)速推片力飼粉速度預(yù)壓力主壓力填充量靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓包衣片/丸芯水分片/丸芯性狀及尺寸粒徑片/丸芯硬度片/丸芯脆碎度包衣液黏度包衣液濃度片/丸吸濕性進(jìn)風(fēng)濕度進(jìn)風(fēng)溫度進(jìn)風(fēng)量排風(fēng)量出風(fēng)濕度包衣片床溫度噴液速率靜床深度鍋體轉(zhuǎn)速霧化壓力靜壓差溫度相對(duì)濕度電壓蒸汽壓力冷卻水溫度冷卻水流量氣壓工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)膠囊填充顆粒粒徑分布顆粒水分顆粒休止角顆粒堆密度顆粒壓縮度顆粒含量均勻度顆粒吸濕性轉(zhuǎn)速壓力填充量填充方式溫度相對(duì)濕度電壓氣壓真空度關(guān)鍵參數(shù)系指改變后能顯著影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)。可根據(jù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果，采用風(fēng)險(xiǎn)管理等可行方法直接確定關(guān)鍵參數(shù)，推算確定關(guān)鍵參數(shù)的操作范圍，推算時(shí)應(yīng)采用合適的統(tǒng)計(jì)分析方法。風(fēng)險(xiǎn)管理方法可根據(jù)實(shí)際情況選擇，包括風(fēng)險(xiǎn)排序及過(guò)濾、失效模式及效應(yīng)分析和故障樹(shù)分析等。Plackett-BurmanBox-Behnken設(shè)計(jì)等）設(shè)計(jì)空間本質(zhì)上是過(guò)程參數(shù)的優(yōu)化范圍，是物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)、設(shè)備參數(shù)和公用工程參數(shù)等的多維組合。只要實(shí)際生產(chǎn)將參數(shù)控制在其中，就能提供足夠的藥品質(zhì)量保障。實(shí)際運(yùn)行的參數(shù)在設(shè)計(jì)空間內(nèi)變化不屬于變更。設(shè)計(jì)空間可以采用列出區(qū)間，或者將參數(shù)組合列表等方式進(jìn)行描述。建議采用達(dá)標(biāo)概率等指標(biāo)說(shuō)明設(shè)計(jì)空間對(duì)藥品質(zhì)量提供保障的程度。根據(jù)工藝設(shè)備特點(diǎn)以及檢測(cè)技術(shù)特點(diǎn)，可以采用以下4種方式進(jìn)行檢測(cè)方法設(shè)計(jì)：pHT/CACM1606—2024T/CACM1606—2024PAGEPAGE10相關(guān)聯(lián)的過(guò)程特征參數(shù)來(lái)進(jìn)行間接測(cè)量。表2中列出了中藥制藥常見(jiàn)過(guò)程檢測(cè)技術(shù)。表2中藥制藥常見(jiàn)過(guò)程檢測(cè)技術(shù)過(guò)程檢測(cè)技術(shù)主要檢測(cè)指標(biāo)主要檢測(cè)方式傳感器技術(shù)pH化學(xué)屬性原位分析、非接觸式分析色譜分析技術(shù)化學(xué)成分含量等化學(xué)屬性近線分析、在線分析光譜分析技術(shù)化學(xué)成分含量、總固體物質(zhì)含量、水含量等化學(xué)屬性；密度、粒度等物理屬性；微生物數(shù)量等生物屬性；過(guò)程特征近線分析、在線分析、原位分析、非接觸式分析光譜成像技術(shù)化學(xué)成分分布等化學(xué)屬性近線分析、非接觸式分析質(zhì)譜分析技術(shù)化學(xué)成分含量等化學(xué)屬性近線分析、在線分析激光檢測(cè)技術(shù)粒度、粒形、數(shù)量等物理屬性原位分析機(jī)器視覺(jué)技術(shù)粒度、粒形、數(shù)量、運(yùn)動(dòng)速度等物理屬性原位分析、非接觸式分析3建立分析模型的步驟包括檢測(cè)信號(hào)預(yù)處理、校正集和驗(yàn)證集劃分、定性或定量分析模型建立等，建議采用主成分分析、偏最小二乘、聚類(lèi)分析、判別分析等化學(xué)計(jì)量學(xué)方法來(lái)建立分析模型。隨著檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展和普遍應(yīng)用，過(guò)程測(cè)量數(shù)據(jù)的維數(shù)和復(fù)雜性逐漸增加，鼓勵(lì)企業(yè)采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林等機(jī)器學(xué)習(xí)算法來(lái)解決非線性、大樣本量數(shù)據(jù)建模問(wèn)題。建議將過(guò)程檢測(cè)技術(shù)應(yīng)用于生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括原料、工藝過(guò)程、中間體、終產(chǎn)品及上市后質(zhì)量追蹤等各個(gè)環(huán)節(jié)。表3中列出了中藥制藥過(guò)程檢測(cè)技術(shù)的常見(jiàn)應(yīng)用場(chǎng)景。表3中藥制藥過(guò)程檢測(cè)技術(shù)常見(jiàn)應(yīng)用場(chǎng)景中藥制藥物料或工藝環(huán)節(jié)檢測(cè)指標(biāo)常用檢測(cè)技術(shù)藥材/飲片成分含量、指紋/特征圖譜、性狀、含水量、浸出物含量近紅外光譜技術(shù)、色譜分析技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、成像技術(shù)表3中藥制藥過(guò)程檢測(cè)技術(shù)常見(jiàn)應(yīng)用場(chǎng)景（續(xù)）中藥制藥物料或工藝環(huán)節(jié)檢測(cè)指標(biāo)常用檢測(cè)技術(shù)提取pH值、成分含量、固含量、溫度近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)濃縮成分含量、含水量、固含量、密度、溫度近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)醇沉成分含量、乙醇含量、固含量、濁度、沉降顆粒形狀及尺寸、溫度近紅外光譜技術(shù)、機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、傳感器技術(shù)柱色譜、萃取等純化工藝成分含量、固含量、溶劑比例近紅外光譜技術(shù)、紫外光譜技術(shù)提取中間體成分含量、固含量、含水量近紅外光譜技術(shù)、色譜分析技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)制劑混合工藝含量均勻度、含水量近紅外光譜技術(shù)顆粒劑制劑工藝度、含水量、裝量、內(nèi)外包裝情況測(cè)量技術(shù)、機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、中紅外/近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)片劑制劑工藝片重、含量均勻度、硬度、含水量、崩解時(shí)限、厚度、內(nèi)外包裝情況近紅外光譜技術(shù)、紅外及近紅外光譜成像技術(shù)、機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、傳感器技術(shù)丸劑制劑工藝內(nèi)外包裝情況機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)滴丸劑制劑工藝內(nèi)外包裝情況機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)注射液制劑工藝裝量、固含量、含水量、內(nèi)外包裝情況、瓶密封性、可見(jiàn)異物、不溶性微粒近紅外光譜技術(shù)、機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、傳感器技術(shù)口服液制劑工藝裝量、固含量、含水量、內(nèi)外包裝情況近紅外光譜技術(shù)、機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、傳感器技術(shù)膠囊劑制劑工藝裝量、平均粒徑、粒徑均勻度、堆密度、水分含量、內(nèi)外包裝情況微波技術(shù)、聚焦光束反射測(cè)量技術(shù)、空間濾波速度測(cè)量技術(shù)、機(jī)器視覺(jué)技術(shù)、中紅外/近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)過(guò)程建模可以采用機(jī)理建模和系統(tǒng)辨識(shí)兩種建模方法。采用機(jī)理建模方法，運(yùn)用數(shù)學(xué)工具對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行描述，精確反映系統(tǒng)內(nèi)部運(yùn)行機(jī)制、輸入輸出關(guān)系，持續(xù)準(zhǔn)確地跟蹤系統(tǒng)動(dòng)態(tài)行為。當(dāng)無(wú)法針對(duì)中藥整體化學(xué)組成建立精確的機(jī)理模型時(shí)，可考慮針對(duì)主要化學(xué)成分，通過(guò)在研究實(shí)驗(yàn)室精確控制溫度、pH、壓力等關(guān)鍵過(guò)程參數(shù)，得到理想條件下的機(jī)理模型，作為統(tǒng)計(jì)模型的基礎(chǔ)。采用系統(tǒng)辨識(shí)方法，在相關(guān)知識(shí)的基礎(chǔ)之上，選擇統(tǒng)計(jì)模型的結(jié)構(gòu)和具體表達(dá)形式，收集實(shí)驗(yàn)或生產(chǎn)數(shù)據(jù)，基于數(shù)據(jù)和最優(yōu)化方法來(lái)估計(jì)參數(shù)。當(dāng)數(shù)據(jù)具有線性特征時(shí)，推薦采用主成分分析、多元線性回歸、偏最小二乘回歸、多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制算法；當(dāng)數(shù)據(jù)具有非線性特征時(shí)，推薦采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機(jī)森林等機(jī)器學(xué)習(xí)算法。在能夠檢測(cè)過(guò)程物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的情況下，可以建立輸入物料參數(shù)、過(guò)程參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的定量模型，監(jiān)控過(guò)程性能，預(yù)測(cè)終產(chǎn)品或中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，開(kāi)發(fā)過(guò)程參數(shù)調(diào)節(jié)方法。在無(wú)法檢測(cè)過(guò)程物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的情況之下，可以針對(duì)過(guò)程特征建立統(tǒng)計(jì)模型，根據(jù)過(guò)程認(rèn)知，辨識(shí)出影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)備、操作、環(huán)境、公用介質(zhì)等各參數(shù)，采用多變量統(tǒng)計(jì)過(guò)程控制算法計(jì)算過(guò)程特征如主成分得分、HotellingT2、DModX等統(tǒng)計(jì)量，表征過(guò)程運(yùn)行狀態(tài)、實(shí)時(shí)診斷故障并予以調(diào)整。收集歷史批次數(shù)據(jù)。對(duì)于出現(xiàn)缺失的數(shù)據(jù)，采用擬合、插值、中位值及均值等適當(dāng)方法補(bǔ)足缺失值。對(duì)于過(guò)程檢測(cè)系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)采集頻率的差異，需進(jìn)行同步化處理，如動(dòng)態(tài)時(shí)間規(guī)整。對(duì)于變量量綱差異，需進(jìn)行規(guī)格化處理，常用方法包括中心化、標(biāo)準(zhǔn)化、歸一化等。對(duì)于異常點(diǎn)，應(yīng)該明確導(dǎo)致異常點(diǎn)的原因如取樣、檢驗(yàn)或者數(shù)據(jù)存儲(chǔ)過(guò)程中的人為或儀器錯(cuò)誤，并在建模前調(diào)整或剔除。用于驗(yàn)證模型的測(cè)試集批次，應(yīng)涵蓋實(shí)際生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)的變化范圍。需要考察的模型性能參數(shù)包需定期對(duì)模型性能進(jìn)行檢查。當(dāng)出現(xiàn)原輔料來(lái)源改變?nèi)缰兴幉漠a(chǎn)地變更、環(huán)境異常波動(dòng)、生產(chǎn)設(shè)備改造維修、生產(chǎn)操作人員更換等顯著變化時(shí)，需要對(duì)模型性能進(jìn)行再驗(yàn)證，當(dāng)模型性能不符合應(yīng)用要求時(shí)，應(yīng)對(duì)模型進(jìn)行維護(hù)或建立新模型。隨著過(guò)程認(rèn)知的深入，辨識(shí)得到對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響的新過(guò)程變量，應(yīng)添加到模型中。模型更新按照步驟“8.2.1～8.2.4”進(jìn)行。當(dāng)過(guò)程關(guān)鍵質(zhì)量屬性可檢測(cè)時(shí)，采用輸入物料參數(shù)、過(guò)程參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的模型進(jìn)行反饋控制，計(jì)算關(guān)鍵質(zhì)量屬性預(yù)測(cè)值與目標(biāo)值的偏差，當(dāng)偏差超出可接受范圍時(shí)，采用模型計(jì)算過(guò)程參數(shù)的設(shè)定值，對(duì)過(guò)程參數(shù)進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)整。當(dāng)過(guò)程關(guān)鍵質(zhì)量屬性不可檢測(cè)時(shí)，對(duì)于影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)和公用工程參數(shù)，可采用單變量監(jiān)控，也可采用過(guò)程特征統(tǒng)計(jì)模型進(jìn)行多變量監(jiān)控，實(shí)時(shí)診斷故障并予以及時(shí)調(diào)整。在終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性或中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目標(biāo)范圍內(nèi)，采用輸入物料參數(shù)、過(guò)程參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的模型進(jìn)行前饋控制。對(duì)于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目標(biāo)值和其他控制要求，根據(jù)輸入物料參數(shù)的實(shí)際值，采用模型計(jì)算過(guò)程參數(shù)的設(shè)定值。當(dāng)過(guò)程關(guān)鍵質(zhì)量屬性的測(cè)量值達(dá)到目標(biāo)值時(shí)，或者制藥過(guò)程參數(shù)達(dá)到規(guī)定值（常見(jiàn)的如干燥時(shí)間等）時(shí)，停止單元工藝的生產(chǎn)過(guò)程。建議采用適當(dāng)統(tǒng)計(jì)方法（如移動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)偏差法）對(duì)測(cè)量值與目標(biāo)值的符合性進(jìn)行計(jì)算和評(píng)價(jià)。對(duì)影響中間體或終產(chǎn)品質(zhì)量的物料屬性以及過(guò)程參數(shù)進(jìn)行連續(xù)測(cè)量、實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)及控制，保證中間體或終產(chǎn)品質(zhì)量屬性符合目標(biāo)要求，并替代中間體或終產(chǎn)品取樣檢驗(yàn)項(xiàng)目。當(dāng)獲得較多臨床數(shù)據(jù)時(shí)，應(yīng)結(jié)合藥品質(zhì)檢數(shù)據(jù)、臨床效果和其他市場(chǎng)反饋信息等進(jìn)行回顧分析，根據(jù)分析結(jié)果調(diào)整中成藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其控制要求，進(jìn)一步應(yīng)重新分析確定關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵參數(shù)。當(dāng)獲得更多小試或中試裝置上的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)時(shí)，建議采用適當(dāng)數(shù)學(xué)方法將其與工業(yè)數(shù)據(jù)結(jié)合起來(lái)優(yōu)化數(shù)學(xué)模型，計(jì)算更新關(guān)鍵參數(shù)及其控制范圍。（附 錄 A（）P參芪扶正注射液以黨參和黃芪為原料生產(chǎn)。其中，黨參提取以水為溶劑，煎煮三次。本例以參芪扶正注射液中黨參提取過(guò)程為例，說(shuō)明風(fēng)險(xiǎn)分析在辨識(shí)關(guān)鍵參數(shù)中的應(yīng)用。圖A.1列出了黨參提取過(guò)程的參數(shù)，主要包括環(huán)境、藥材、設(shè)備和提取條件。圖A.1 參取程參數(shù)刺圖A.1（A.1）RPN=（S）×（O）×（D） (A.1)式中：S——嚴(yán)重程度；O——發(fā)生概率；D——檢測(cè)難易程度。表A.1嚴(yán)重程度、發(fā)生概率和檢測(cè)難易程度等級(jí)定義項(xiàng)目及等級(jí)定義嚴(yán)重程度3參數(shù)小范圍的波動(dòng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響2參數(shù)只有在較寬范圍波動(dòng)才會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響1參數(shù)的波動(dòng)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量影響小或不影響發(fā)生概率3故障發(fā)生概率高2故障發(fā)生概率中1故障發(fā)生概率低檢測(cè)難易程度1故障被檢測(cè)概率高2故障被檢測(cè)概率中3故障被檢測(cè)概率低A.2RPN8表A.2FMEA分析黨參提取過(guò)程參數(shù)因素參數(shù)嚴(yán)重程度發(fā)生概率檢測(cè)難易程度風(fēng)險(xiǎn)系數(shù)環(huán)境溫度1212壓力1111濕度1212藥材有效成分3216水含量1224顆粒形狀及大小2214設(shè)備混合方式2124加熱性能2124提取時(shí)間33218溫度33218加水倍量2228藥材用量3113附 錄 B（）概述.ICHQ8（DesignSpace）Q8(R2)文件的例子中采用多指標(biāo)疊加法來(lái)獲得設(shè)Q8(R2Hubert設(shè)計(jì)空間內(nèi)操作時(shí)采用概率表示藥品質(zhì)量屬性或其他評(píng)價(jià)指標(biāo)能達(dá)標(biāo)的可靠程度，也即推薦采用達(dá)標(biāo)QbDbootstrapping設(shè)計(jì)空間時(shí)計(jì)算步長(zhǎng)、模擬次數(shù)、可接受達(dá)標(biāo)概率閾值等參數(shù)，然后重點(diǎn)比較了多指標(biāo)疊加法和達(dá)標(biāo)概率法所得設(shè)計(jì)空間的聯(lián)系和區(qū)別，討論了兩種方法各自的優(yōu)勢(shì)和不足。Box-Behnken（℃，X1）（h，X2）100.0HPLC4（B.1）提出=（提液的×提液質(zhì)）/黨材總量 （B.1）為方便讀者，具體實(shí)驗(yàn)條件及提出量結(jié)果列于表B.1。表B.1Box-Behnken實(shí)驗(yàn)條件及結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)序提取溫度℃提取時(shí)間h加水倍量mL/g色素提出量mg/g總黃酮提出量mg/g出量μg/g量g/gX1X2X3Y1Y2Y3Y41801.08.00.1801.3385.10.58321001.08.00.3031.9893.50.6293802.08.00.1781.3988.70.59641002.08.00.3643.491060.6505801.56.00.1851.3894.90.59561001.56.00.4372.611000.6307801.5100.2001.3689.40.61681001.5100.3052.351140.6699901.06.00.2181.3588.10.57710902.06.00.2311.8397.80.61411901.0100.2081.551050.59712902.0100.2361.7193.40.63013901.58.00.2481.7896.50.63314901.58.00.2421.631070.62515901.58.00.2191.511040.61216901.58.00.2261.4996.30.62217901.58.00.2261.6396.80.615該法需要先設(shè)定各過(guò)程評(píng)價(jià)指標(biāo)的可接受范圍，然后將能滿(mǎn)足各評(píng)價(jià)指標(biāo)的參數(shù)范圍疊加，獲得B.2表B.2提取過(guò)程評(píng)價(jià)指標(biāo)范圍設(shè)置色素提出量mg/g總黃酮提出量mg/g黨參炔苷提出μg/g總固體提出量mg/g下限—1.590610上限0.275——660提取過(guò)程參數(shù)與提取過(guò)程評(píng)價(jià)指標(biāo)之間的數(shù)學(xué)模型如公式（B.2）所示。k 0 11 22 33 4k 0 11 22 33 41 52 63 712 813 92式中：a0——常數(shù)；a1～a9——偏回歸系數(shù)；Y——黨參提取過(guò)程評(píng)價(jià)指標(biāo)；k（下標(biāo)）——分別代表色素提出量、總黃酮提出量、黨參炔苷提出量和總固體提出量。公式（B.2）DesignExpertV8.0.6DesignExpertGraphical本例采用模擬實(shí)驗(yàn)測(cè)定誤差法計(jì)算達(dá)標(biāo)概率。計(jì)算步驟描述如下：i1，2，3，45RSD1B.113～17DRijNjNDRi（DR,j22NDNi,j,nnni×j×nYMk,j,nB.117序，放在一起分nnkk×n1B.1171（B.2）16.0mL/g～10.0mL/g[-1,10.5-1，-0.5，0，0.5150.121p,q和rp×q×rk×nkk×np×q×r×k×np,qkmm≤N（B.3）Pr：Prp,q,r=m/n (B.3)Pr的取值在區(qū)間[0,1]之內(nèi)。T≥0.80Prp,q,r≥TPrp,q,r≥T計(jì)算主要流程如圖B.1所示。圖B.1 標(biāo)率計(jì)過(guò)程MatlabR2016ascatter（B.4）設(shè)計(jì)間積計(jì)內(nèi)參組的量算長(zhǎng)2 (B.4）許之麟在碩士論文中給出了建模結(jié)果，其結(jié)果如下：Y1=0.24+0.083X1+0.012X2-0.015X3+0.016X1X2-0.037X1X3+0.0038X2X3+0.041X12-0.017X22+0.0084X32 （B.5）Y2=1.61+0.62X1+0.28X2-0.025X3+0.37X1X2-0.061X1X3-0.082X2X3+0.38X12+0.065X22-0.062X32 （B.6）3 1 2 3 12 13 23 Y=100.20+6.90X+1.79X+2.55X+2.23XX+4.74XX-5.33XX-1.3 1 2 3 12 13 23 2 -5.12X2+1.02X2 2 Y4=0.62+0.023X1+0.013X2+0.012X3+0.0020X1X2+0.0045X1X3-0.0011X2X31 2 +0.0080X2-0.015X2-0.0022X2 1 2 各模型的R2分別為0.967，0.959，0.846和0.941。B.2DesignExpertMinitaba）加水倍量為8mL/gb）提取時(shí)間為1.5hc）提取溫度為90℃注：圖中黃色區(qū)域?yàn)樵O(shè)計(jì)空間。圖B.2 指疊法得設(shè)空間0.90X3020RSDDSB.3B.3ADSRSDDS100000.02表B.3不同計(jì)算步長(zhǎng)和模擬次數(shù)下ADS和RSDDS的結(jié)果計(jì)算步長(zhǎng)模擬次數(shù)500100050001000015000200000.005ADS0.8100.8110.8100.8090.8100.810RSDDS/％0.6000.4620.2910.2410.2390.1550.01ADS0.8160.8090.8110.8120.8120.812RSDDS/％0.7140.5290.4250.2920.2170.1350.02ADS0.8180.8200.8160.8180.8170.818RSDDS/％0.7500.7190.4560.3320.2910.2000.03ADS0.8130.8120.8110.8140.8120.813RSDDS/％0.7880.7390.5280.3630.3580.3560.04ADS0.8350.8300.8240.8240.8260.826RSDDS/％0.8680.7820.4830.5320.3540.25710000，0.02B.3B.3（a）0.65、0.75、0.850.950.716a）提取時(shí)間為1.5hb）加水倍量為8mL/gc）提取溫度為90℃注：圖中不同顏色表示設(shè)計(jì)空間內(nèi)不同的達(dá)標(biāo)概率，彩條展示了相應(yīng)的概率值，白色、綠色、藍(lán)色和紅色線條所圍區(qū)域分別表示可接受達(dá)標(biāo)概率閾值為0.65、0.75、0.85和0.95時(shí)所得設(shè)計(jì)空間。圖B.3不同可接受閾值下所得設(shè)計(jì)空間討論10000B.4B.2A92℃，1.6h8mL/gBCB.2（a）BB.4B.2a）提取時(shí)間=1.5hb）提取溫度=90℃c）加水倍量=8mL/g注：圖中不同顏色表示設(shè)計(jì)空間內(nèi)不同的達(dá)標(biāo)概率，彩條展示了相應(yīng)的概率值，白線內(nèi)的區(qū)域?yàn)樵O(shè)計(jì)空間。圖B.4達(dá)標(biāo)概率法所得設(shè)計(jì)空間圖638mL/g，提取溫度=89℃，提取時(shí)間=1.8h），各過(guò)程評(píng)價(jià)指標(biāo)都達(dá)3（8mL/g98h）MODDE性。T可接受概率閾值TPetersonT0.80NistorT=0.30.45T小結(jié)100000.02相比多指標(biāo)疊加法，達(dá)標(biāo)概率法能以概率定量體現(xiàn)出設(shè)計(jì)空間保證過(guò)程處理結(jié)果在預(yù)設(shè)目標(biāo)范圍內(nèi)的可靠性，能體現(xiàn)設(shè)計(jì)空間內(nèi)不同參數(shù)組合的可靠性差別，設(shè)計(jì)空間內(nèi)外不存在概率突變，所以更推薦使用該法。但達(dá)標(biāo)概率法也有自身不足，包括計(jì)算量大，計(jì)算假設(shè)的合理性仍需探討，可接受概率閾值T值設(shè)定較為主觀等，所以還需要進(jìn)一步完善。附 錄 C（資料性）過(guò)程建模概述醇沉工藝是中藥制藥常用的純化工藝之一。該工藝基于中藥水提液中雜質(zhì)成分如糖類(lèi)、蛋白質(zhì)、無(wú)機(jī)鹽在乙醇中的溶解度較差，而小分子藥效成分在乙醇中溶解度較好的特性，當(dāng)向水提濃縮液中加入乙醇時(shí)，雜質(zhì)成分會(huì)隨著乙醇含量的升高逐漸沉淀并除去，而藥效成分得以保留，從而實(shí)現(xiàn)對(duì)提取物的分離和純化。醇沉作為中藥生產(chǎn)中對(duì)提取物質(zhì)量有顯著影響的關(guān)鍵工藝步驟，有必要辨識(shí)關(guān)鍵參數(shù)、開(kāi)發(fā)過(guò)程模型。本例以丹參醇沉工藝過(guò)程為分析對(duì)象，辨識(shí)了丹參醇沉工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及關(guān)鍵參數(shù)。針對(duì)加醇過(guò)程和靜置過(guò)程，分別建立基于過(guò)程特征的過(guò)程控制模型和基于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的終點(diǎn)控制模型。固含量、丹參素是丹參醇沉上清液的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。醇沉工藝對(duì)雜質(zhì)成分的去除會(huì)影響中藥提取物的固含物收率，同時(shí)還會(huì)影響活性成分的保留率。因此，在研究丹參醇沉工藝時(shí)，需要同時(shí)考察工藝參數(shù)對(duì)丹參素和固含量的影響。QbDC.12pH4圖C.1 參沉藝響因魚(yú)圖1HotellingT2DModXC.21HotellingT2DmodX1HotellingT2DModX圖C.2 參醇程征第1主分分HotellingT2和DModX控圖9531.8mg/g～42.7mg/g6.5％～12.46306參考文獻(xiàn)工業(yè)和信息化部,國(guó)家發(fā)展和改革委員會(huì),科學(xué)技術(shù)部,商務(wù)部,國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)[EB/OL].2016-10-26./n1146295/n1652858/n1652930/n3757016/c5343499/content.htmlInternationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceutic