TCACM 1606-2024 中藥制藥過程分析技術(shù)指南

ICS11.020CCSC05團 體 標 準T/CACM1606—2024中藥制藥過程分析技術(shù)指南TechnicalguidelinesforpharmaceuticalprocessanalyticaltechnologyofChinesemedicine2024061120240611中華中醫(yī)藥學(xué)會發(fā)布T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024II目 次前言 II引言 III112范引文件 13語定義 14成關(guān)質(zhì)屬確定 35料性析 36藥藝析 3工總分析 3參總分析 4關(guān)參及操圍的定 76.4設(shè)空間 77藥程測 7過檢技選擇 7過檢系構(gòu)成 8過檢技應(yīng)用 88藥程模 9過建方法 9模建步驟 10常制過模型 109續(xù)進 11附錄A（料）關(guān)數(shù)辨識 12附錄B（料）工計空建立 14附錄C（料）過模 23參考獻 25T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024IIII前 言GB/T1.1—20201本文件由中華中醫(yī)藥學(xué)會歸口。本文件起草單位：天士力醫(yī)藥集團股份有限公司、浙江大學(xué)、天津中醫(yī)藥大學(xué)、天津天士力之驕藥業(yè)有限公司、上海醫(yī)藥集團股份有限公司、山東步長制藥股份有限公司、現(xiàn)代中藥創(chuàng)制全國重點實驗室、現(xiàn)代中醫(yī)藥海河實驗室、中藥先進制造技術(shù)國家地方聯(lián)合工程實驗室。本文件主要起草人：熊皓舒、程翼宇、瞿海斌、范驍輝、閆凱境。本文件參與起草人：章順楠、龔行楚、李正、李文龍、張嬙、王鐾璇、張磊、劉靂、孫巍、王明耿。T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024IIIIII引 言中醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的高質(zhì)量發(fā)展，以質(zhì)量穩(wěn)定可控的藥品供應(yīng)為保障，迫切需要以過程分析技術(shù)為典型代表的先進制藥技術(shù)作為支撐。在傳統(tǒng)的研發(fā)與制造模式下，中藥制藥過程分析領(lǐng)域存在的不足主要包括：中藥組分復(fù)雜，生產(chǎn)過程發(fā)生復(fù)雜的物理化學(xué)變化，量值傳遞規(guī)律認識模糊；工藝分析不足，未能充分辨識出關(guān)鍵的物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)等；工藝過程數(shù)據(jù)具有海量、高維、非線性、交互作用等特點，需要運用建模技術(shù)來建立物料參數(shù)、工藝參數(shù)等與終產(chǎn)品質(zhì)量屬性的數(shù)學(xué)模型。這些問題導(dǎo)致制藥企業(yè)的過程控制策略仍以固化物料參數(shù)和工藝參數(shù)為主，缺乏有效的工藝調(diào)控手段，終產(chǎn)品質(zhì)量依賴于檢驗，不能有效提升產(chǎn)品質(zhì)量的批次一致性。中藥制藥過程分析技術(shù)，是中藥先進制藥關(guān)鍵技術(shù)之一，其目的就在于突破中藥制藥過程參數(shù)辨識與建模瓶頸問題。在藥品研發(fā)與制造的全生命周期中，持續(xù)地應(yīng)用中藥制藥過程分析技術(shù)，有利于提高工藝性能、提高生產(chǎn)效率、提升產(chǎn)品質(zhì)量、降低物耗能耗，并為智能制造、連續(xù)制造等先進制藥方法提供過程控制和實時放行工具。為了推廣中藥制藥過程分析技術(shù)應(yīng)用到中藥制造企業(yè)，提升中藥制藥過程認知與建模水平，特制訂本文件。為便于本文件的理解和使用，文件中編制了資料性附錄A《關(guān)鍵參數(shù)辨識》、附錄B《工藝設(shè)計空間建立》和附錄C《過程建?！?。T/CACM1606—2024T/CACM1606—2024PAGEPAGE1中藥制藥過程分析技術(shù)指南范圍下列文件中的內(nèi)容通過文中的規(guī)范性引用而構(gòu)成本文件必不可少的條款。其中，注日期的引用文件，僅該日期對應(yīng)的版本適用于本文件；不注日期的引用文件，其最新版本（包括所有的修改單）適用于本文件。已上市中藥藥學(xué)變更研究技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）[國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心(2021年第26號)]下列術(shù)語和定義適用于本文件。3.1過程析術(shù) processanalyticaltechnology注：過程分析技術(shù)中的“分析”概念，是指對制藥過程實施分析的一套系統(tǒng)方法學(xué)與思路，包括物料屬性分析、工藝分析、風(fēng)險分析、統(tǒng)計分析、大數(shù)據(jù)分析等各方面。3.2關(guān)鍵量性 criticalqualityattribute對藥品質(zhì)量會產(chǎn)生較大影響的質(zhì)量屬性，或是法規(guī)或強制性標準嚴格限定的指標。關(guān)鍵質(zhì)量屬性可以是物理的、化學(xué)的、生物學(xué)的特性或特征，它們應(yīng)當控制在適當?shù)南薅?、幅度或范圍?nèi)以保證獲得期望的藥品質(zhì)量。3.3關(guān)鍵數(shù) criticalparameter改變后能顯著影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)，可以是物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)或設(shè)備參數(shù)等。3.4物料性 materialattribute藥材、飲片、輔料、中間體、溶劑和成品等物料的物理性質(zhì)、化學(xué)性質(zhì)或生物學(xué)性質(zhì)。3.5過程知 processcognition辨識制藥過程的變異來源，認識藥材、輔料及溶劑等物料屬性與產(chǎn)品質(zhì)量屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系，認識各工藝輸入物料屬性、過程參數(shù)與輸出物料屬性之間的關(guān)聯(lián)關(guān)系。3.6過程征 processsignature能夠反映過程狀態(tài)、或者與質(zhì)量屬性相關(guān)的制藥過程參數(shù)，通常是對多個過程數(shù)據(jù)通過數(shù)學(xué)計算得到的多元統(tǒng)計量。3.7過程模 processmodeling（43.8機理型 mechanismmodel針對制藥過程的物理和化學(xué)變化，依據(jù)物料平衡、熱量平衡、動力學(xué)、熱力學(xué)等理論，概括系統(tǒng)內(nèi)部變化規(guī)律的數(shù)學(xué)方程，該方程能夠表征出系統(tǒng)動態(tài)變化和輸入輸出關(guān)系。3.9系統(tǒng)識 systemidentification3.10指紋譜 fingerprintspectra藥材、飲片、中間體或成品經(jīng)適當處理后，采用一定分析方法得到的能夠體現(xiàn)物料整體特性并用于考察一致性、均勻性與穩(wěn)定性的圖譜。3.11特征譜 characteristicspectra藥材、飲片、中間體或成品經(jīng)適當處理后，采用一定分析方法得到的能夠體現(xiàn)物料特征性并用于專屬性鑒別的圖譜。識別中成藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性時，需要先開展中藥物理特性研究、中藥化學(xué)組成研究、藥效物質(zhì)研究中藥制藥過程中涉及的物料包括藥材、飲片、中間體、輔料、溶劑和包材等。物料屬性體現(xiàn)物料的物理、化學(xué)或生物學(xué)特性。物料參數(shù)是可檢測到的、反映物料屬性的指標。關(guān)鍵物料參數(shù)是指改變后會顯著影響藥品質(zhì)量的物料參數(shù)。在制藥過程中需要專門制定質(zhì)量標準的物料稱為關(guān)鍵物料。確定關(guān)鍵物料時需要考慮上游的控制情況，如取樣難度和檢測工作量大小等。關(guān)鍵物料的質(zhì)量標準中應(yīng)包括關(guān)鍵物料參數(shù)及其控制范圍。根據(jù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)和文獻報道結(jié)果，采用風(fēng)險管理等可行方法確定關(guān)鍵物料參數(shù)，推算確定關(guān)鍵物料結(jié)合不同規(guī)模的實驗或生產(chǎn)經(jīng)驗，以及相關(guān)文獻報道結(jié)果，采用風(fēng)險管理和量值傳遞研究等可行方法，確定各生產(chǎn)工藝對中成藥質(zhì)量屬性的影響大小。確定其中對中成藥質(zhì)量屬性影響較大的生產(chǎn)工藝為關(guān)鍵工藝。風(fēng)險管理方法可根據(jù)實際情況選擇，例如風(fēng)險排序及過濾、失效模式及效應(yīng)分析等。1表1若干中成藥常見制藥過程涉及的參數(shù)工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)凈制藥材含水量藥材粗糙度藥材質(zhì)地藥材密度清洗水壓清洗時間進料速度靜壓差溫度相對濕度水壓電壓切制藥材長度藥材粗細藥材硬度藥材韌性進料速度刀具距離、轉(zhuǎn)速靜壓差溫度相對濕度電壓粉碎藥材含水量成分熱敏性藥材吸濕性藥材硬度藥材韌性粉碎時間粉碎頻率過篩目數(shù)靜壓差溫度相對濕度電壓冷卻水溫度炮制藥材含水量藥材性狀成分熱穩(wěn)定性水或輔料加入量輔料加入時間輔料加入方法炮制時間炮制溫度炮制壓力靜壓差溫度相對濕度電壓干燥飲片含水量飲片尺寸干燥溫度干燥時間干燥壓力靜壓差溫度相對濕度蒸汽壓力電壓水煎飲片化學(xué)成分含量飲片尺寸飲片質(zhì)地成分熱穩(wěn)定性成分揮發(fā)性飲片吸水度飲片用量加水量浸泡時間煎煮時間煎煮次數(shù)過濾目數(shù)煎煮溫度沸騰狀態(tài)攪拌速度回流量靜壓差溫度相對濕度電壓蒸汽壓力冷卻水溫度冷卻水流量T/CACM1606—2024T/CACM1606—20241（）PAGEPAGE5工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)醇提飲片化學(xué)成分含量乙醇濃度飲片尺寸飲片質(zhì)地成分熱穩(wěn)定性成分揮發(fā)性飲片吸水度飲片用量乙醇用量浸泡時間提取時間提取次數(shù)過濾目數(shù)提取溫度攪拌速度靜壓差溫度相對濕度電壓蒸汽壓力冷卻水溫度冷卻水流量醇沉濃縮液溫度濃縮液體積濃縮液密度濃縮液化學(xué)成分含量濃縮液pH值乙醇濃度乙醇用量加醇速度攪拌速度靜置溫度靜置時間過濾目數(shù)含醇量靜壓差溫度相對濕度電壓冷卻水溫度冷卻水流量濃縮待濃縮液化學(xué)成分含量固含量待濃縮液黏度含醇量濃縮溫度濃縮時間濃縮真空度靜壓差溫度相對濕度電壓蒸汽壓力柱色譜上樣液化學(xué)成分含量洗滌液組成洗脫液組成再生溶液組成pH柱填料組成，粒度柱長徑比上樣速度上樣體積洗滌速度洗滌體積洗脫速度洗脫體積洗脫液收集起點和終點再生體積再生速度靜壓差溫度相對濕度電壓配制溶液性狀溶液pH值藥液溫度母液溶解性投料比例、順序攪拌速度送液速度靜壓差溫度相對濕度光照電壓灌封總固體量配液密度配液黏度灌封溫度灌封光照灌裝方式靜壓差溫度相對濕度電壓減壓干燥物料密度物料固含量物料組成物料延展性進風(fēng)溫度出風(fēng)溫度干燥溫度真空度物料堆積厚度靜壓差溫度相對濕度電壓蒸汽壓力噴霧干燥濃縮液密度輔料種類和加入量進風(fēng)溫度出風(fēng)溫度進料速度真空度霧化壓力噴嘴直徑靜壓差溫度相對濕度電壓工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)干法制粒粉末含水量粉末粒徑分布輔料種類和加入量粉末休止角粉末堆密度粉末壓縮度粉末均勻性粉末吸濕性輥輪壓力輥輪轉(zhuǎn)速送料螺桿轉(zhuǎn)速進料速度靜壓差溫度相對濕度電壓高速攪拌制粒粉末粒徑分布黏合劑溫度黏合劑密度黏合劑黏度輔料種類、加入量和堆密度輔料加入方式濃縮液加入方式攪拌轉(zhuǎn)速攪拌時間剪切速度剪切時間濃縮液霧化壓力靜壓差溫度相對濕度電壓壓縮空氣壓力冷卻水溫度一步制粒粉體含水量輔料種類和加入量粉體休止角粉體堆密度粉體壓縮度漿料固含量漿料比重漿料粘度漿底比粉體粒度粉體黏度進風(fēng)溫度和濕度出風(fēng)溫度和濕度物料溫度物料水分漿料溫度霧化壓力蠕動泵轉(zhuǎn)速風(fēng)量靜壓差溫度相對濕度電壓蒸汽壓力壓縮空氣壓力壓片顆粒休止角顆粒堆密度顆粒壓縮度顆粒含量均勻度顆粒水分粒徑分布輔料種類顆粒吸濕性顆粒粒度分布顆粒硬度充填深度上、下沖壓力上、下沖位移轉(zhuǎn)盤轉(zhuǎn)速推片力飼粉速度預(yù)壓力主壓力填充量靜壓差溫度相對濕度電壓包衣片/丸芯水分片/丸芯性狀及尺寸粒徑片/丸芯硬度片/丸芯脆碎度包衣液黏度包衣液濃度片/丸吸濕性進風(fēng)濕度進風(fēng)溫度進風(fēng)量排風(fēng)量出風(fēng)濕度包衣片床溫度噴液速率靜床深度鍋體轉(zhuǎn)速霧化壓力靜壓差溫度相對濕度電壓蒸汽壓力冷卻水溫度冷卻水流量氣壓工藝物料參數(shù)工藝參數(shù)環(huán)境參數(shù)公共工程參數(shù)膠囊填充顆粒粒徑分布顆粒水分顆粒休止角顆粒堆密度顆粒壓縮度顆粒含量均勻度顆粒吸濕性轉(zhuǎn)速壓力填充量填充方式溫度相對濕度電壓氣壓真空度關(guān)鍵參數(shù)系指改變后能顯著影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的參數(shù)?？筛鶕?jù)生產(chǎn)數(shù)據(jù)、臨床數(shù)據(jù)和文獻報道結(jié)果，采用風(fēng)險管理等可行方法直接確定關(guān)鍵參數(shù)，推算確定關(guān)鍵參數(shù)的操作范圍，推算時應(yīng)采用合適的統(tǒng)計分析方法。風(fēng)險管理方法可根據(jù)實際情況選擇，包括風(fēng)險排序及過濾、失效模式及效應(yīng)分析和故障樹分析等。Plackett-BurmanBox-Behnken設(shè)計等）設(shè)計空間本質(zhì)上是過程參數(shù)的優(yōu)化范圍，是物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)、設(shè)備參數(shù)和公用工程參數(shù)等的多維組合。只要實際生產(chǎn)將參數(shù)控制在其中，就能提供足夠的藥品質(zhì)量保障。實際運行的參數(shù)在設(shè)計空間內(nèi)變化不屬于變更。設(shè)計空間可以采用列出區(qū)間，或者將參數(shù)組合列表等方式進行描述。建議采用達標概率等指標說明設(shè)計空間對藥品質(zhì)量提供保障的程度。根據(jù)工藝設(shè)備特點以及檢測技術(shù)特點，可以采用以下4種方式進行檢測方法設(shè)計：pHT/CACM1606—2024T/CACM1606—2024PAGEPAGE10相關(guān)聯(lián)的過程特征參數(shù)來進行間接測量。表2中列出了中藥制藥常見過程檢測技術(shù)。表2中藥制藥常見過程檢測技術(shù)過程檢測技術(shù)主要檢測指標主要檢測方式傳感器技術(shù)pH化學(xué)屬性原位分析、非接觸式分析色譜分析技術(shù)化學(xué)成分含量等化學(xué)屬性近線分析、在線分析光譜分析技術(shù)化學(xué)成分含量、總固體物質(zhì)含量、水含量等化學(xué)屬性；密度、粒度等物理屬性；微生物數(shù)量等生物屬性；過程特征近線分析、在線分析、原位分析、非接觸式分析光譜成像技術(shù)化學(xué)成分分布等化學(xué)屬性近線分析、非接觸式分析質(zhì)譜分析技術(shù)化學(xué)成分含量等化學(xué)屬性近線分析、在線分析激光檢測技術(shù)粒度、粒形、數(shù)量等物理屬性原位分析機器視覺技術(shù)粒度、粒形、數(shù)量、運動速度等物理屬性原位分析、非接觸式分析3建立分析模型的步驟包括檢測信號預(yù)處理、校正集和驗證集劃分、定性或定量分析模型建立等，建議采用主成分分析、偏最小二乘、聚類分析、判別分析等化學(xué)計量學(xué)方法來建立分析模型。隨著檢測技術(shù)的發(fā)展和普遍應(yīng)用，過程測量數(shù)據(jù)的維數(shù)和復(fù)雜性逐漸增加，鼓勵企業(yè)采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機森林等機器學(xué)習(xí)算法來解決非線性、大樣本量數(shù)據(jù)建模問題。建議將過程檢測技術(shù)應(yīng)用于生產(chǎn)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，包括原料、工藝過程、中間體、終產(chǎn)品及上市后質(zhì)量追蹤等各個環(huán)節(jié)。表3中列出了中藥制藥過程檢測技術(shù)的常見應(yīng)用場景。表3中藥制藥過程檢測技術(shù)常見應(yīng)用場景中藥制藥物料或工藝環(huán)節(jié)檢測指標常用檢測技術(shù)藥材/飲片成分含量、指紋/特征圖譜、性狀、含水量、浸出物含量近紅外光譜技術(shù)、色譜分析技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)、成像技術(shù)表3中藥制藥過程檢測技術(shù)常見應(yīng)用場景（續(xù)）中藥制藥物料或工藝環(huán)節(jié)檢測指標常用檢測技術(shù)提取pH值、成分含量、固含量、溫度近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)濃縮成分含量、含水量、固含量、密度、溫度近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)醇沉成分含量、乙醇含量、固含量、濁度、沉降顆粒形狀及尺寸、溫度近紅外光譜技術(shù)、機器視覺技術(shù)、傳感器技術(shù)柱色譜、萃取等純化工藝成分含量、固含量、溶劑比例近紅外光譜技術(shù)、紫外光譜技術(shù)提取中間體成分含量、固含量、含水量近紅外光譜技術(shù)、色譜分析技術(shù)、質(zhì)譜技術(shù)制劑混合工藝含量均勻度、含水量近紅外光譜技術(shù)顆粒劑制劑工藝度、含水量、裝量、內(nèi)外包裝情況測量技術(shù)、機器視覺技術(shù)、中紅外/近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)片劑制劑工藝片重、含量均勻度、硬度、含水量、崩解時限、厚度、內(nèi)外包裝情況近紅外光譜技術(shù)、紅外及近紅外光譜成像技術(shù)、機器視覺技術(shù)、傳感器技術(shù)丸劑制劑工藝內(nèi)外包裝情況機器視覺技術(shù)、近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)滴丸劑制劑工藝內(nèi)外包裝情況機器視覺技術(shù)、近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)注射液制劑工藝裝量、固含量、含水量、內(nèi)外包裝情況、瓶密封性、可見異物、不溶性微粒近紅外光譜技術(shù)、機器視覺技術(shù)、傳感器技術(shù)口服液制劑工藝裝量、固含量、含水量、內(nèi)外包裝情況近紅外光譜技術(shù)、機器視覺技術(shù)、傳感器技術(shù)膠囊劑制劑工藝裝量、平均粒徑、粒徑均勻度、堆密度、水分含量、內(nèi)外包裝情況微波技術(shù)、聚焦光束反射測量技術(shù)、空間濾波速度測量技術(shù)、機器視覺技術(shù)、中紅外/近紅外光譜技術(shù)、傳感器技術(shù)過程建?？梢圆捎脵C理建模和系統(tǒng)辨識兩種建模方法。采用機理建模方法，運用數(shù)學(xué)工具對系統(tǒng)進行描述，精確反映系統(tǒng)內(nèi)部運行機制、輸入輸出關(guān)系，持續(xù)準確地跟蹤系統(tǒng)動態(tài)行為。當無法針對中藥整體化學(xué)組成建立精確的機理模型時，可考慮針對主要化學(xué)成分，通過在研究實驗室精確控制溫度、pH、壓力等關(guān)鍵過程參數(shù)，得到理想條件下的機理模型，作為統(tǒng)計模型的基礎(chǔ)。采用系統(tǒng)辨識方法，在相關(guān)知識的基礎(chǔ)之上，選擇統(tǒng)計模型的結(jié)構(gòu)和具體表達形式，收集實驗或生產(chǎn)數(shù)據(jù)，基于數(shù)據(jù)和最優(yōu)化方法來估計參數(shù)。當數(shù)據(jù)具有線性特征時，推薦采用主成分分析、多元線性回歸、偏最小二乘回歸、多變量統(tǒng)計過程控制算法；當數(shù)據(jù)具有非線性特征時，推薦采用人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、隨機森林等機器學(xué)習(xí)算法。在能夠檢測過程物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的情況下，可以建立輸入物料參數(shù)、過程參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的定量模型，監(jiān)控過程性能，預(yù)測終產(chǎn)品或中間體的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，開發(fā)過程參數(shù)調(diào)節(jié)方法。在無法檢測過程物料關(guān)鍵質(zhì)量屬性的情況之下，可以針對過程特征建立統(tǒng)計模型，根據(jù)過程認知，辨識出影響產(chǎn)品質(zhì)量的設(shè)備、操作、環(huán)境、公用介質(zhì)等各參數(shù)，采用多變量統(tǒng)計過程控制算法計算過程特征如主成分得分、HotellingT2、DModX等統(tǒng)計量，表征過程運行狀態(tài)、實時診斷故障并予以調(diào)整。收集歷史批次數(shù)據(jù)。對于出現(xiàn)缺失的數(shù)據(jù)，采用擬合、插值、中位值及均值等適當方法補足缺失值。對于過程檢測系統(tǒng)及生產(chǎn)設(shè)備數(shù)據(jù)采集頻率的差異，需進行同步化處理，如動態(tài)時間規(guī)整。對于變量量綱差異，需進行規(guī)格化處理，常用方法包括中心化、標準化、歸一化等。對于異常點，應(yīng)該明確導(dǎo)致異常點的原因如取樣、檢驗或者數(shù)據(jù)存儲過程中的人為或儀器錯誤，并在建模前調(diào)整或剔除。用于驗證模型的測試集批次，應(yīng)涵蓋實際生產(chǎn)批次數(shù)據(jù)的變化范圍。需要考察的模型性能參數(shù)包需定期對模型性能進行檢查。當出現(xiàn)原輔料來源改變?nèi)缰兴幉漠a(chǎn)地變更、環(huán)境異常波動、生產(chǎn)設(shè)備改造維修、生產(chǎn)操作人員更換等顯著變化時，需要對模型性能進行再驗證，當模型性能不符合應(yīng)用要求時，應(yīng)對模型進行維護或建立新模型。隨著過程認知的深入，辨識得到對產(chǎn)品質(zhì)量有影響的新過程變量，應(yīng)添加到模型中。模型更新按照步驟“8.2.1～8.2.4”進行。當過程關(guān)鍵質(zhì)量屬性可檢測時，采用輸入物料參數(shù)、過程參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的模型進行反饋控制，計算關(guān)鍵質(zhì)量屬性預(yù)測值與目標值的偏差，當偏差超出可接受范圍時，采用模型計算過程參數(shù)的設(shè)定值，對過程參數(shù)進行實時調(diào)整。當過程關(guān)鍵質(zhì)量屬性不可檢測時，對于影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性的物料參數(shù)、工藝參數(shù)、環(huán)境參數(shù)和公用工程參數(shù)，可采用單變量監(jiān)控，也可采用過程特征統(tǒng)計模型進行多變量監(jiān)控，實時診斷故障并予以及時調(diào)整。在終產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性或中間體關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目標范圍內(nèi)，采用輸入物料參數(shù)、過程參數(shù)與關(guān)鍵質(zhì)量屬性之間的模型進行前饋控制。對于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的目標值和其他控制要求，根據(jù)輸入物料參數(shù)的實際值，采用模型計算過程參數(shù)的設(shè)定值。當過程關(guān)鍵質(zhì)量屬性的測量值達到目標值時，或者制藥過程參數(shù)達到規(guī)定值（常見的如干燥時間等）時，停止單元工藝的生產(chǎn)過程。建議采用適當統(tǒng)計方法（如移動標準偏差法）對測量值與目標值的符合性進行計算和評價。對影響中間體或終產(chǎn)品質(zhì)量的物料屬性以及過程參數(shù)進行連續(xù)測量、實時監(jiān)測及控制，保證中間體或終產(chǎn)品質(zhì)量屬性符合目標要求，并替代中間體或終產(chǎn)品取樣檢驗項目。當獲得較多臨床數(shù)據(jù)時，應(yīng)結(jié)合藥品質(zhì)檢數(shù)據(jù)、臨床效果和其他市場反饋信息等進行回顧分析，根據(jù)分析結(jié)果調(diào)整中成藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性及其控制要求，進一步應(yīng)重新分析確定關(guān)鍵工藝及關(guān)鍵參數(shù)。當獲得更多小試或中試裝置上的實驗數(shù)據(jù)時，建議采用適當數(shù)學(xué)方法將其與工業(yè)數(shù)據(jù)結(jié)合起來優(yōu)化數(shù)學(xué)模型，計算更新關(guān)鍵參數(shù)及其控制范圍。（附 錄 A（）P參芪扶正注射液以黨參和黃芪為原料生產(chǎn)。其中，黨參提取以水為溶劑，煎煮三次。本例以參芪扶正注射液中黨參提取過程為例，說明風(fēng)險分析在辨識關(guān)鍵參數(shù)中的應(yīng)用。圖A.1列出了黨參提取過程的參數(shù)，主要包括環(huán)境、藥材、設(shè)備和提取條件。圖A.1 參取程參數(shù)刺圖A.1（A.1）RPN=（S）×（O）×（D） (A.1)式中：S——嚴重程度；O——發(fā)生概率；D——檢測難易程度。表A.1嚴重程度、發(fā)生概率和檢測難易程度等級定義項目及等級定義嚴重程度3參數(shù)小范圍的波動對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生顯著影響2參數(shù)只有在較寬范圍波動才會對產(chǎn)品質(zhì)量有顯著影響1參數(shù)的波動對產(chǎn)品質(zhì)量影響小或不影響發(fā)生概率3故障發(fā)生概率高2故障發(fā)生概率中1故障發(fā)生概率低檢測難易程度1故障被檢測概率高2故障被檢測概率中3故障被檢測概率低A.2RPN8表A.2FMEA分析黨參提取過程參數(shù)因素參數(shù)嚴重程度發(fā)生概率檢測難易程度風(fēng)險系數(shù)環(huán)境溫度1212壓力1111濕度1212藥材有效成分3216水含量1224顆粒形狀及大小2214設(shè)備混合方式2124加熱性能2124提取時間33218溫度33218加水倍量2228藥材用量3113附 錄 B（）概述.ICHQ8（DesignSpace）Q8(R2)文件的例子中采用多指標疊加法來獲得設(shè)Q8(R2Hubert設(shè)計空間內(nèi)操作時采用概率表示藥品質(zhì)量屬性或其他評價指標能達標的可靠程度，也即推薦采用達標QbDbootstrapping設(shè)計空間時計算步長、模擬次數(shù)、可接受達標概率閾值等參數(shù)，然后重點比較了多指標疊加法和達標概率法所得設(shè)計空間的聯(lián)系和區(qū)別，討論了兩種方法各自的優(yōu)勢和不足。Box-Behnken（℃，X1）（h，X2）100.0HPLC4（B.1）提出=（提液的×提液質(zhì)）/黨材總量 （B.1）為方便讀者，具體實驗條件及提出量結(jié)果列于表B.1。表B.1Box-Behnken實驗條件及結(jié)果標準序提取溫度℃提取時間h加水倍量mL/g色素提出量mg/g總黃酮提出量mg/g出量μg/g量g/gX1X2X3Y1Y2Y3Y41801.08.00.1801.3385.10.58321001.08.00.3031.9893.50.6293802.08.00.1781.3988.70.59641002.08.00.3643.491060.6505801.56.00.1851.3894.90.59561001.56.00.4372.611000.6307801.5100.2001.3689.40.61681001.5100.3052.351140.6699901.06.00.2181.3588.10.57710902.06.00.2311.8397.80.61411901.0100.2081.551050.59712902.0100.2361.7193.40.63013901.58.00.2481.7896.50.63314901.58.00.2421.631070.62515901.58.00.2191.511040.61216901.58.00.2261.4996.30.62217901.58.00.2261.6396.80.615該法需要先設(shè)定各過程評價指標的可接受范圍，然后將能滿足各評價指標的參數(shù)范圍疊加，獲得B.2表B.2提取過程評價指標范圍設(shè)置色素提出量mg/g總黃酮提出量mg/g黨參炔苷提出μg/g總固體提出量mg/g下限—1.590610上限0.275——660提取過程參數(shù)與提取過程評價指標之間的數(shù)學(xué)模型如公式（B.2）所示。k 0 11 22 33 4k 0 11 22 33 41 52 63 712 813 92式中：a0——常數(shù)；a1～a9——偏回歸系數(shù)；Y——黨參提取過程評價指標；k（下標）——分別代表色素提出量、總黃酮提出量、黨參炔苷提出量和總固體提出量。公式（B.2）DesignExpertV8.0.6DesignExpertGraphical本例采用模擬實驗測定誤差法計算達標概率。計算步驟描述如下：i1，2，3，45RSD1B.113～17DRijNjNDRi（DR,j22NDNi,j,nnni×j×nYMk,j,nB.117序，放在一起分nnkk×n1B.1171（B.2）16.0mL/g～10.0mL/g[-1,10.5-1，-0.5，0，0.5150.121p,q和rp×q×rk×nkk×np×q×r×k×np,qkmm≤N（B.3）Pr：Prp,q,r=m/n (B.3)Pr的取值在區(qū)間[0,1]之內(nèi)。T≥0.80Prp,q,r≥TPrp,q,r≥T計算主要流程如圖B.1所示。圖B.1 標率計過程MatlabR2016ascatter（B.4）設(shè)計間積計內(nèi)參組的量算長2 (B.4）許之麟在碩士論文中給出了建模結(jié)果，其結(jié)果如下：Y1=0.24+0.083X1+0.012X2-0.015X3+0.016X1X2-0.037X1X3+0.0038X2X3+0.041X12-0.017X22+0.0084X32 （B.5）Y2=1.61+0.62X1+0.28X2-0.025X3+0.37X1X2-0.061X1X3-0.082X2X3+0.38X12+0.065X22-0.062X32 （B.6）3 1 2 3 12 13 23 Y=100.20+6.90X+1.79X+2.55X+2.23XX+4.74XX-5.33XX-1.3 1 2 3 12 13 23 2 -5.12X2+1.02X2 2 Y4=0.62+0.023X1+0.013X2+0.012X3+0.0020X1X2+0.0045X1X3-0.0011X2X31 2 +0.0080X2-0.015X2-0.0022X2 1 2 各模型的R2分別為0.967，0.959，0.846和0.941。B.2DesignExpertMinitaba）加水倍量為8mL/gb）提取時間為1.5hc）提取溫度為90℃注：圖中黃色區(qū)域為設(shè)計空間。圖B.2 指疊法得設(shè)空間0.90X3020RSDDSB.3B.3ADSRSDDS100000.02表B.3不同計算步長和模擬次數(shù)下ADS和RSDDS的結(jié)果計算步長模擬次數(shù)500100050001000015000200000.005ADS0.8100.8110.8100.8090.8100.810RSDDS/％0.6000.4620.2910.2410.2390.1550.01ADS0.8160.8090.8110.8120.8120.812RSDDS/％0.7140.5290.4250.2920.2170.1350.02ADS0.8180.8200.8160.8180.8170.818RSDDS/％0.7500.7190.4560.3320.2910.2000.03ADS0.8130.8120.8110.8140.8120.813RSDDS/％0.7880.7390.5280.3630.3580.3560.04ADS0.8350.8300.8240.8240.8260.826RSDDS/％0.8680.7820.4830.5320.3540.25710000，0.02B.3B.3（a）0.65、0.75、0.850.950.716a）提取時間為1.5hb）加水倍量為8mL/gc）提取溫度為90℃注：圖中不同顏色表示設(shè)計空間內(nèi)不同的達標概率，彩條展示了相應(yīng)的概率值，白色、綠色、藍色和紅色線條所圍區(qū)域分別表示可接受達標概率閾值為0.65、0.75、0.85和0.95時所得設(shè)計空間。圖B.3不同可接受閾值下所得設(shè)計空間討論10000B.4B.2A92℃，1.6h8mL/gBCB.2（a）BB.4B.2a）提取時間=1.5hb）提取溫度=90℃c）加水倍量=8mL/g注：圖中不同顏色表示設(shè)計空間內(nèi)不同的達標概率，彩條展示了相應(yīng)的概率值，白線內(nèi)的區(qū)域為設(shè)計空間。圖B.4達標概率法所得設(shè)計空間圖638mL/g，提取溫度=89℃，提取時間=1.8h），各過程評價指標都達3（8mL/g98h）MODDE性。T可接受概率閾值TPetersonT0.80NistorT=0.30.45T小結(jié)100000.02相比多指標疊加法，達標概率法能以概率定量體現(xiàn)出設(shè)計空間保證過程處理結(jié)果在預(yù)設(shè)目標范圍內(nèi)的可靠性，能體現(xiàn)設(shè)計空間內(nèi)不同參數(shù)組合的可靠性差別，設(shè)計空間內(nèi)外不存在概率突變，所以更推薦使用該法。但達標概率法也有自身不足，包括計算量大，計算假設(shè)的合理性仍需探討，可接受概率閾值T值設(shè)定較為主觀等，所以還需要進一步完善。附 錄 C（資料性）過程建模概述醇沉工藝是中藥制藥常用的純化工藝之一。該工藝基于中藥水提液中雜質(zhì)成分如糖類、蛋白質(zhì)、無機鹽在乙醇中的溶解度較差，而小分子藥效成分在乙醇中溶解度較好的特性，當向水提濃縮液中加入乙醇時，雜質(zhì)成分會隨著乙醇含量的升高逐漸沉淀并除去，而藥效成分得以保留，從而實現(xiàn)對提取物的分離和純化。醇沉作為中藥生產(chǎn)中對提取物質(zhì)量有顯著影響的關(guān)鍵工藝步驟，有必要辨識關(guān)鍵參數(shù)、開發(fā)過程模型。本例以丹參醇沉工藝過程為分析對象，辨識了丹參醇沉工藝的關(guān)鍵質(zhì)量屬性及關(guān)鍵參數(shù)。針對加醇過程和靜置過程，分別建立基于過程特征的過程控制模型和基于關(guān)鍵質(zhì)量屬性的終點控制模型。固含量、丹參素是丹參醇沉上清液的關(guān)鍵質(zhì)量屬性。醇沉工藝對雜質(zhì)成分的去除會影響中藥提取物的固含物收率，同時還會影響活性成分的保留率。因此，在研究丹參醇沉工藝時，需要同時考察工藝參數(shù)對丹參素和固含量的影響。QbDC.12pH4圖C.1 參沉藝響因魚圖1HotellingT2DModXC.21HotellingT2DmodX1HotellingT2DModX圖C.2 參醇程征第1主分分HotellingT2和DModX控圖9531.8mg/g～42.7mg/g6.5％～12.46306參考文獻工業(yè)和信息化部,國家發(fā)展和改革委員會,科學(xué)技術(shù)部,商務(wù)部,國家衛(wèi)生和計劃生育委員會[EB/OL].2016-10-26./n1146295/n1652858/n1652930/n3757016/c5343499/content.htmlInternationalconferenceonharmonisationoftechnicalrequirementsforregistrationofpharmaceutic