臨床用藥解讀-多黏菌素：難念的經(jīng)

多黏菌素:難念的經(jīng)提

綱多黏菌素的概述2-

注射用硫酸多黏菌素B

的PKPD及臨床治療實(shí)例3

多黏菌素E

甲磺酸鈉的PKPD及臨床治療實(shí)例4

——

注射用硫酸黏菌素的PKPD及臨床治療實(shí)例5

—

多黏菌素類(lèi)藥物霧化吸入的問(wèn)題6

—

小

結(jié)多黏菌素是一組由多粘芽孢桿菌產(chǎn)生的脂肽類(lèi)抗生素，有A、B、C、D、E

等組分，其中B1成份活性最強(qiáng)，A、C、D毒性大目前上市的產(chǎn)品是硫酸多黏菌素B、

多黏菌素E

甲磺酸鈉、硫酸多黏菌素E多黏菌素B于1947年由Bacillus

polymyxa產(chǎn)生，多黏菌素E于1949年由B.polymyxa

subsp.colistinus產(chǎn)

生多

黏

菌

素toe

42023

Coiy-weinrenfermgNGCely-Mein'M150mg●多黏菌素(即多黏菌素E和多黏菌素B)在20世紀(jì)50年代后期獲得批準(zhǔn)后，幾乎被拋棄，故從未經(jīng)過(guò)現(xiàn)代藥物監(jiān)管

體系的嚴(yán)格評(píng)估。因此，存在重大的知識(shí)缺口，極大地限制了其臨床應(yīng)用的優(yōu)化。此外，多黏菌素已經(jīng)非專(zhuān)利使

用了幾十年，制藥公司對(duì)重新開(kāi)發(fā)這兩種舊抗生素不感興趣?！穸囵ぞ乜梢哉f(shuō)是最難研究的一類(lèi)抗生素之一，原因包括它們復(fù)雜的兩親性化學(xué)結(jié)構(gòu)、復(fù)雜的產(chǎn)品組成和令人困

惑的產(chǎn)品標(biāo)簽慣例。brand-to-brandorbatch-to-batch●Aenshtpeintsteal

kshkih

m

Bsg

145JlanURogerL

NatiorKeith

S.Kaye

EitorsPolymyxin

Antibiotics:

From

LaboratoryBench

to

BedsideSpringtpiesshptenandlmsr

bpininte

phapinfedadnricnteminkihgn.phamaokgerdiialmeaddhybeonoydfphmyi ip

aytiarmxthanlctpehiciam

toinpsve

petmt

taet

sdi

s

tuLt

tash

a

pi

p

nwhqeg

asra

hdcn

Thodn,neg

dat

aaa

he

aFaub,mmaldatnslulptumapoaatstlan

dfahinaddmiaeniate

arundfte

ph

un

kod

Hi

kokaiamcngatRusnAlnFrectadlkainttashomsktipitasadshetoantplymytinpharmandhgr.Woaahswnypasfltoarfieikesodksgsnbrersptbsig

te

sasy!tmcnledttarMdsa

shol.AmAbr,MLUAMenuhLsisain

ClptaMkam,ViCAnraMecudLsiaurPatulhko,NiCAaaaCapa.kmLiCpL1多黏菌素E甲磺酸鈉[1]硫酸多黏菌素E[2硫酸多黏菌素B[3]英文名稱(chēng)分類(lèi)國(guó)內(nèi)上市產(chǎn)品規(guī)格性狀劑型貯藏Colistimehate

Sodium(說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)中簡(jiǎn)述為CMS或Colistin或COL)ColistinSulfate(說(shuō)明書(shū)及文獻(xiàn)中簡(jiǎn)述為CS)Polymyxin

B

Sulfate(說(shuō)明書(shū)

及文獻(xiàn)中簡(jiǎn)述為Polymyxin

B或

PB)多黏菌素E多黏菌素E多黏菌素F天韻*(正大天晴，2021年10月14日獲批

上市)奧佳澤”(奧賽康，2021年10月21日獲批

上市)鋒威靈(上海上藥新亞藥業(yè)，

2018年11月上市)雅樂(lè)(上海上藥第一生化藥業(yè)有

限公司，2017年10月上市)天韻：150mg(以多黏菌素E活性基質(zhì)計(jì))奧佳澤：200萬(wàn)單位50萬(wàn)單位50萬(wàn)單位(50mg)白色或類(lèi)白色塊狀物或粉末白色至為黃色粉末或塊狀物白色或類(lèi)白色粉末或疏松塊狀物凍干粉針凍干粉針凍干粉針不超過(guò)30℃密閉保存密封，在涼暗(避光不超過(guò)20℃)干燥處保存避光密閉，冷處保存

目前國(guó)內(nèi)已上市的多黏菌素類(lèi)藥物多黏菌素E甲磺酸鈉硫酸多黏菌素E硫酸多黏菌素B劑量換算方法[1靜脈滴注(腎功能正?；颊?[1氣道霧化吸入[1腦室內(nèi)/鞘內(nèi)注射[1100萬(wàn)UCMS=33mg

CBA=80mg

CMS?不可互換使用1mg=2.27萬(wàn)IU1mg=1萬(wàn)IU以CBA計(jì)(天韻):負(fù)荷劑量：在0.5-1h內(nèi)輸注300mgCBA(約900

萬(wàn)IU),12-24h后給予第1次維持劑量；維持劑量：每日300~360mgCBA(900萬(wàn)~1090萬(wàn)IU),分2次/日，每次0.5-1h內(nèi)靜脈滴注完畢以CMS計(jì)(奧佳澤):成人推薦日劑量為100萬(wàn)~150萬(wàn)

IU,分2~3次靜脈滴注劑量根據(jù)實(shí)際體重調(diào)整(根據(jù)腎功能調(diào)整)負(fù)荷劑量：2.0~2.5mg/kg(相當(dāng)于2萬(wàn)

~2.5萬(wàn)IU/kg),靜脈滴注1h以上維持劑量：每12h1.25~1.5mg/kg(相當(dāng)

于1.25萬(wàn)~1.5萬(wàn)IU/kg),靜脈滴注1h以上負(fù)荷劑量：900萬(wàn)IU(腎功能正?；虿蝗?維持劑量：900萬(wàn)IU,分2-3次給藥50~75mgCBA加入3~4mL生理鹽水中振動(dòng)網(wǎng)孔霧化器吸入，2~3次/日25萬(wàn)~50萬(wàn)IU,2次/日25~50萬(wàn)IU,2次/日4.1mgCBA(12.5萬(wàn)IU)/日尚無(wú)依據(jù)5萬(wàn)IU(5mg)/次，前3-4天，為每天1次；隨后至少隔日1次

臨床中多黏菌素用法用量如何?[]中國(guó)多鞋簡(jiǎn)素類(lèi)藥物臨床合理應(yīng)用多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)2021.[4天的(注時(shí)用多黏面素E甲碳酸鈉》說(shuō)明書(shū).[3難樂(lè)”(注時(shí)用檢險(xiǎn)多黏菌素B)游明書(shū)，

12019年多栽菌素回際共識(shí)驗(yàn)由Differentrenalhandling

of

colistin/polymyxinBand

CMSThe

KidneyColistin/polymyxin

B:

Substantial

reabsorptionCMS:Extensive

secretionUrineAAOo,c21腎毒性：與血藥濃度相關(guān)?不能拋開(kāi)劑量談毒性經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，在腎小管重吸收，腎損表現(xiàn)為腎小管的壞死MONASHUniversityDaaestsBloodtLInternationalConsensusGuidelinesfortheOptimalUseof

the

Polymyxins:Endorsed

by

the

American

College

ofClinicalPharmacy(ACCP),European

SocietyofClinicalMicrobiologyandInfectious

Diseases(ESCMID),Infectious

DiseasesSociety

ofAmerica(IDSA),InternationalSocietyforAnti-infectivePharmacology(ISAP),SocietyofCriticalCare

Medicine(SCCM),andSocietyofInfectiousDiseasesPharmacists

(SIDP)'

多黏菌素優(yōu)化使用國(guó)際共識(shí)指南Il.IsTherea

Recommended

PK/PDTherapeuticTargetforMaximizationofEfficacyfor

Colistin

and

Polymyxin

B?Il.是否有推薦的PK/PD

治療目標(biāo)參數(shù)，以最大限度地提高黏菌素和多黏菌素B

的療效?R2:Werecommend

that

for

colistin,an

areaunder

theplasma

concentration-time

curve

across

24hoursatsteadystate(AUCss,24hr)of~50mg-hour/L

is

requiredthat

equates

to

a

targetaverage

steady-state

plasma

concentration(Css,avg)of~2mg/L

for

total

drug.R2:

對(duì)于多黏菌素E,我們建議血漿濃度-時(shí)間曲線下24小時(shí)穩(wěn)定狀態(tài)

(AUCss,24

小時(shí))約50mg-h/L的面積，等同于總藥物目標(biāo)平均穩(wěn)態(tài)血漿濃度(Css,avg)約2mg/L。注：無(wú)論是多黏菌素E甲磺酸鈉還是硫酸黏菌素，都是測(cè)多黏菌素E1和多黏菌素E2的濃度。R3:Werecommendsimilartargetsforpolymyxin

Basthose

listedforcolistin.Some

evidenceindicates

that

an

AUCss,24hr

target

of50-100mg·hour/L,corresponding

to

a

Css,avg

of2-4mg/L,may

be

acceptable

from

a

toxicity

standpoint.R3:

我們推薦多黏菌素B的目標(biāo)參數(shù)和黏菌素相似。

一些證據(jù)表明，從毒性角度來(lái)看，AUCss,24小時(shí)目標(biāo)為50-100mg-h/L,

相當(dāng)于Css,avg2-4mg/L,

是可以接受的。R4:Werecommendthattheexposuresjustdescribedforpolymyxin

Bandcolistin

should

beconsideredthemaximaltolerableexposures.R4:

我們建議剛剛所說(shuō)的多黏菌素B和黏菌素的劑量應(yīng)被視為最大耐受劑量。Beu-lxtameArtibietariakDMrcemmerdten,uggted

TDMsmpling

and

tarseta

heitkaly

lPetereCartapeners用10%Reeemmeeshtien

and

huggetteel

ssmgling

sheme/trtesr

agCephulonponis

%π80-7%m45-100%TohmyonPrikifirs

CB-10MTCa-orimoxxneUnchesndearUhdeaCoiktTDM

recommendstion

by

Fanet

NEIHLR

RLCOWMEND

NOR

LDISCOURNGEmortoingne

sumeC2mg/uptomyaiACMC

AUC??/MC≥6uonequingkenegAUCxMC≥100

UCNCLat

bafre

the

nixt

irfusnSumping

thoald

occur

48-72

h

peotiritision

d

thersgpyAUCoC

CMC2

NC≥12CyeepepdidinPohymyuinBTMrecommendston.METHERFECONMENDNORDSCOURMGE

AUCbasedmonlkoingAUCo?*50-100mghMToicoglarinAUCg/MCAUCgs/NC26M0

C10mgnancomyún

AUCg/MC

AUCgMCB6-480

AUC?HNC≥4C10-20mgAt

lxg

ons

smpleSampling

thould

occur12-24

h

pont

tnitinion

of

thernaeyLheoid

AUCsw/MCACa?/WC≥100AUC?MC.B0-O

=CT?300PomeenCdlstin

AUC?/C兩乙EC/MC:35-176Nadiu

C>2Amg!”CONFERENCE

REPORT

AND

EXPERT

PANELAntimicrobialtherapeutic

drug

monitoringincritically

illadult

patients:a

Position

PaperwMohdH.Abdul-Aziz',Jan-WllemC.Alffenaar234,MatteoBassetti,HendrikBracht',GeorgeDimopoulos?,Deborah

Marriott,Michael

N.Neelyio

Jose-Artur

Paiva'i.12,Federico

Pea'Fredrik

Sjovall4,Jean

F.Timsit'5.I6,Andrew

A.Udyl?te,Sebastian

G.Wicha'",Markus

Zeltlinger?o,Jan

J.De

Waele2",Jason

A.Roberts'222324*onbehalfoftheInfectionSectionofEuropeanSocietyofIntensiveCareMedicine(ESICMO,Pharmacokinetic/pharmacodynamlcandCrlticallyllPatientStudy

GroupsofEuropeanSocletyofClinicalMicroblologyandinfectiousDlseases(ESCMID),InfectiousDlseasesGroupofInternationalAssoclationofTherapeuticDrugMonitoring

and

Clinical

Toxicology

(ATDMCT)and

Infections

in

the

ICU

and

Sepsis

Working

Group

of

InternationalSocletyofAntimlcroblalChemotherapy(5AC)0znx

5ptnaNortaCmttCmar

pat

et

stng

NtGentamidinAotramyoin

ACaMCTable

4

(continued)ntksteriul

dhnRTDInSePw-einikal

PKPD

arget

Cinkal

PKPD

angst

er

fKkesyYehrekekArinogycosidesAmikadn

ACaMC

AUCAxMC:80-100CMC≥8-0C>5mgnTable

1PharmaxckinstieipharmacodtynamlkIPK.PDyindikesandthemagnitudesasectlatedwithanthacterial

ellalkal

ffcacy

and

toxieityPosmpin

B

NUCo/MC

MUC??MC37-280

Nodu

Ce

>M0dAntentiveCaveMndMupe/dciongy/10.1007/500134-020-06050-1AUCa?wMC

8-100UMC≥1MC28-MTable

1Bwariateanzlysisefpatientstreatedwithcolistinmethanesulfonate

(CMS)withcolistinplasma

concentrationat

steady-state

(Cu)above

and

belew

the

previcusly

definedreakpointof

2.42mg/LCharacteristCw≤2.42mglCn>242mg/LP-valen(客Age

(vears(men+5057(891)66.6±14.326.9±10.929(50922.7±7L639(68.4)2(21.1)3415966±2.26(105)6±2.21±0.6D8+067(10.980.4±4.7261±424(5Z1501±12067(100)0(0)4(5716.4±2.10(0)6.4±2.3.6±102+030.0030855099903900325033106750708036707080.000608SAPSⅡ(mean±S.D.)Sepsls[[RasclineBaselineCFR>70AminoghcooidesGFR(MDRD-4)(mL/min)(mean±S.D.mL/min|n(%))[n(Octher

nephrotexic

drugs|n()】thitialCMSdose(mll/day)(mean±5.D)Patientswithloading

dose

ofCMS[a()DailydoseofCMS(mlt}day)(mean±S.D.)C(myt)(mem±50distin

MiCforisolscs(melL)[mcan±S0NephretoxicityatDay

7[m(NephrotoxicityatEOT

[n()]11(19.318(31.6)5(7146(85.70.001

0009Darysuntilnephretcxicityonset

(mean±5.D.)9.2±L162±080091Cumularre

(MSdoseuntilnephrotoucityonset

(mlU)(mean±S.D.)478±24.8

432±128

0.880CM5dosereductionfornephretoxiony

[a()10(1753(42.90142.D,standarddeviationeSAPS,SimplifiedAcutePhysiologyScore.CFR,gkomerularfiltrationrate:MDRD-4.four-wariableModificatiomofDictin

Renal

Disease

equation;

mll,millionInternationzlUnits;MIC,minimuminhibitoryconcentration;EOT,endof

treatmentHorcajada

等開(kāi)展的前瞻性多中心隊(duì)列研究表明：多黏菌素E穩(wěn)態(tài)血藥濃度(Css)

>2.42mg/L是預(yù)測(cè)發(fā)生腎毒性的最佳折點(diǎn)。P[

e,

,

th

i

1

0e-s3

or

the

Optimal

Use

of

the

Polymyxins[J].[2]HorcajadaJP,Sorli,Luisa,Luque5,etal.Validationofacolistin

plasmaconcentration

breakpoint

as

a

predictor

of

nephrotoxicity

inpatientstreatedwithcolistinmethanesulfonate[].InternationalJournalofAntimicrobialAgents,2016:725-727.9f1n:i)l1e9(id3u9,G0sy,2supnTheraonsegCulDrnaytacolognternam.IrlaaPemanAPheJournal

of

HueJM,ZavasckiturapyPogotBcimsh1

多黏菌素E

TDM提

綱多黏菌素的概述2

—

—-

注射用硫酸多黏菌素B

的

PKPD

及臨床治療實(shí)例3

—多黏菌素E

甲磺酸鈉的PKPD

及臨床治療實(shí)例4

——注射用硫酸黏菌素的PKPD

及臨床治療實(shí)例5

—

多黏菌素類(lèi)藥物霧化吸入的問(wèn)題6

—

小

結(jié)化

學(xué)

結(jié)

構(gòu)多黏菌素的基本結(jié)構(gòu)均為類(lèi)環(huán)狀十肽序列，包括一個(gè)七肽環(huán)，

一

個(gè)三環(huán)側(cè)

鏈，三環(huán)側(cè)鏈各帶有一個(gè)含氨基酸殘基

端的脂肪酸尾鏈，殘基端的不同氨基酸

組成導(dǎo)致其化學(xué)結(jié)構(gòu)不全相同。>

多黏菌素B:

苯丙氨酸>

多黏菌素E:

亮氨酸N(ne)Y-NH

r-NH?yNH,rNH日o-Lou)Fany

ace

多黏菌素E,(Colistin)

Dab,γNH?

rNH?NitCCH?多

黏

菌

素E甲

磺

酸

鈉

(colistimethate)"(oLeu)t-Tha-t-Dab-t-DabNHrNH

rNHcH,ct,

CH?SoH

多黏菌素B

VS.多黏菌素EKwaA,KasiakouSK,TamVH,FalagasME.PolymyxinB:similaritiestoanddifferencesfromcolistin(polymyxinE).ExpertRevAntiInfect

Ther

2007;5(5):811-21.Fatty

aoid—L-Dab—t-Thr

-

YNHso川t-Tht-t-Dab-t-DabO-Dabso?HhtcH?YN-腎臟排世腎臟排泄，CMS前體藥物Colistin其他途徑排世其他途徑排世其他途徑排世CBA

是colistin

base

activity的英文縮寫(xiě)，指的是黏菌素堿基活性成分，通常指的是前體藥物CMS

水解后的活性成分，因?yàn)镃MS

有五個(gè)甲磺酸取代位，不一定五個(gè)基團(tuán)

都可以同時(shí)水解，但只要至少有一個(gè)水解，就會(huì)有活性；而colistin是本身有活性的

黏菌素，氨基部位沒(méi)有被取代。

多黏菌素B

VS.多黏菌素E腎功能正常情況下，

CMS

轉(zhuǎn)化為colistin

約

2

0

%Nation

RL,et

al.Clin

Infect

Dis.2014;59(1):88-94.Polvmvxin

B

活性成分CMS:

甲磺酸多黏菌素E活性成分腎臟排泄裝的A腎臟排世腎臟排泄，腎臟排泄前體藥物活性成分Colistin活性成分其他途徑排世其他途徑排世CBA

是

colistin

base

activity的英文縮寫(xiě)，指的是黏菌素堿基活性成分，通常

指

的

是

前

體

藥

物CMS

水

解

后

的

活

性

成

分，因

為CMS

有

五

個(gè)甲

磺

酸

取

代位

，

不

一

定

五

個(gè)

基

團(tuán)

都

可

以

同

時(shí)

水

解

，

但

只

要

至

少

有

一

個(gè)

水

解

，

就

會(huì)

有活

性

；而colistin

是

本

身

有

活

性

的

黏

菌

素

，

氨

基

部

位

沒(méi)

有

被

取

代

。

多黏菌素B

VS.多黏菌素E腎

功

能

正

常

情

況

下

，CMS

轉(zhuǎn)

化

為

colistin約20%CMS:

甲磺酸多黏菌素ENation

RL,etal.Clin

Infect

Dis.2014;59(1):88-94.PolvmyxinB其他途徑排泄CMS轉(zhuǎn)MonteCarlo模型顯示：當(dāng)病原菌MIC=2mg/L

時(shí)，給予1.5mg/kg/q12h(3mg/kg/d),在第4天，約50%病人fAUC/MIC

能達(dá)到20因此對(duì)于重癥感染，當(dāng)MIC≤2mg/L

時(shí)，推薦給予3mg/kg/d

以及負(fù)荷劑量劑量推薦：√當(dāng)MIC<1ug/ml

時(shí)，推薦劑量為2.5mg/kg/d;√當(dāng)MIC為1-2ug/ml

時(shí)，推薦劑量3mg/kg/d;√當(dāng)MIC>4ug/ml

時(shí)，3mg/kg/d及多藥聯(lián)合wereapproximately20

for

PseudomomasaenginosaandAcine-tohxter

baumammi

.Therefore,assumingthatthese

PK/PD

datfor

colistin

aresimlarforpolymyin

B.our

Monte

Carlostmulations

using

an

fu

of0.42

show

that

1.5

mg/kg/12

hours

(e,3mg/kg/day)wouldrechan

fAUC/MIC

ofapproximately

20onday

4

in

approwimately

50%ofpatientswhenthecausativepathogenMIC

is

2

mgl.(Table3).Thus,for

severeinfectionscaused

by

organisms

with

polymyxin

B

MIC

of

≤2mg/L,mgi-menswithahigh"daly

dose

(eg,3

mg/kg/lay),with

a

loadingdose,shouldbeconsideredNondtheless,it

isvery

likelythatthecurently

reommended

dosgs

regimens

(up

to

2.5

mgeylay)are

approprate

for

les

severe

infections,or

when

the

polymyainBMICof

thepathogenis≤1mg/L.However,for

pathogens

withMICs

of

4

mg/L,onlya

verysmall

proportionof

patients

wilreachanAUC/MICof

approximtdy20,evenwith3mg/kg/day.Sinxe

>3

mgkgday

cannot

be

recommendel

at

this

tme

due

tothe

back

ofdinial

data

on

stfety,.combination

theapy

should

beconsidemdforsevereinfectionscausedby

sudhpathogens.A

retrospective

cohort

study

showed

that

≥200

mg/day

poly-myxinBwas

independentlyasociatedwithlowerhospitalmortality[19].Because

200

mg/aycorespondsto25,2.85,and3.0mg/kgperday

in

patientsweighing

80,70,and

65kgrespectively,2200

mglday

is

very

likely

in

acordance

with

thedosage

regimens

assciated

with

bactericidal

activity

ofpolymyx.ins,accordingtothedatafrommous

infectonmodels

[22,23]and

our

Monte

Carlo

simulations(Table

3).C-lma/LPCmiemg-hnDny

1

1°

Pn

P

o1.20mgkgg1Zhan

1-h

inunionDny

1

1.48Duy41.061.73.082makglogdingas

2

h

tuon.fo*udEy

125motou12h

s

1h

mlusonOay

11.07

11.5

makoo12h

as

1hmtu0Day

1Day42

1.2722

24953.1RIA37.32.smohglowdingasZ-h

imtusion

folo

dbw15mokg012h

as

1-h

intusiomDay

1Ry

40329PA4272

m

mgkg2d

as

continos

inusrDay

1Day10makg

lodingpay

42.4

S

287a.9mtctsrti;Bssohpetcsrts;Pa9OhpenCatag912h,ey

12

hmCAI

sC

leom

thnopla1l

tnAn

mtm

to

kon

I

ad

n

R.T

C

dy

I

i

tho

ne

n

thead

n

fs

hg

lmAawwakTalhie

3.

Polynpnin

B

Enposure

lord

Diflcrent

Dosego

Rcgimens

on

the

Fint

and

Fouth

Day

of

Trealment

Based

on

Mono

Cnlo

Simuln生產(chǎn)企業(yè)：上海上藥第一生化藥業(yè)有限公司·合作研發(fā)：武漢匯海醫(yī)藥有限公司·批準(zhǔn)文號(hào)：H31022631·

規(guī)格：50萬(wàn)單位雅樂(lè)°-注射用硫酸多黏菌素B2017年12月已正式上市銷(xiāo)售!●

為了更好地了解多黏菌素B是否從腎途徑中清除，對(duì)4

例患者的尿液中多黏菌素B

的清除情況進(jìn)行了研究。●

尿中多黏菌素B

的平均(SD)

回收率為23

.56%,這表明

多黏菌素B

已被部分腎臟排泄所清除。●

腎功能損傷與谷濃度相關(guān)，多黏菌素B的穩(wěn)態(tài)谷濃度閾值3.3mg/L?！?/p>

主要表現(xiàn)為腎小管壞死，部分患者停藥后可逐漸恢復(fù)

,部分患者需血液透析治療。●

該研究旨在建立多黏菌素B在具有不同腎功能的成人患

者中的人群藥代動(dòng)力學(xué)(PK)

模型，并確定給藥策略?！?/p>

數(shù)據(jù)來(lái)源：來(lái)自32名成年患者的112個(gè)穩(wěn)態(tài)的多黏菌素

B血藥濃度，其中71.9%的患者為危重癥。●

結(jié)果：顯示CrCL

和多黏菌素B血藥濃度之間存在顯著的

相關(guān)性，提示腎功能不全患者的劑量減少。Population

phamacokineticandoptimizationofpolymyxin

Bdosinginadultpatientswith

variousrenalfunctionsTABLE3Recommendation

of

dosage

regimen

for

patients

withvarious

renal

functions

(for

MIC=1mg/L)Xu-BenYu1O|Zhenglao20|ChunHongZhang|YingDa|ZYeZhouILuHan3|XnWen|ChangChengSheng?o|Guan-YangUn2|JIng-YePan'20-30

40

mgq12h70-120

75mgq12h30-70

50mgq12htmiet

i

he

Le

8kp2s|

2D

111Lbe145%520

30

mgq12hORIGINALARTIELECrCL(mL/min)regimenDosage患者：女性，71y,

身高160cm,體

重

6

0kg診斷：重癥肺炎、顱內(nèi)出血(非創(chuàng)傷性)、結(jié)締組織病(未分化)、高血壓病3級(jí)(極高危)病史：6.7因腦出血收入神經(jīng)內(nèi)科，6-15痰培養(yǎng)CRAB,6-17加用硫酸多黏菌素B(首劑150萬(wàn)單位，維持劑量75萬(wàn)單位，q12h,ivgtt+25萬(wàn)

單

位

，bid,

霧化)聯(lián)合米諾環(huán)素(100mg,bid)06-

17晚20:00患者氧飽和度突然下降至60%,心電監(jiān)護(hù)示心率74bpm,血壓90/55mmHg,呼吸頻率40bpm,呼之不應(yīng)，20:21急插管。6-18行右側(cè)股靜脈穿刺留置深靜脈導(dǎo)管。6-22夜間患者出現(xiàn)人機(jī)抵抗，

6-23晨患者血壓低至70/45mmhg,氧飽和跌至83%,對(duì)癥處理后氧飽和可維持93%以上。6

.23為進(jìn)一

步治

療轉(zhuǎn)入RICU。日期6.146.176.236.246.287.17.47.10血肌酐

(umol/L)899414717334521114686蝕日知順單位每考值錄微重白蛋白22.e2t/u--zm尿轉(zhuǎn)鐵蛋白0.48

fmg/di0.23md/a尿免痰球蛋白6.O40.96=4d1尿1

微

球

蛋白3.60f/1.20=g/nKAG活性16.28+L0.7=-11.2U/L尿視黃醇結(jié)合蛋白5.88+/L0.TOmg/L24b尿微量白蛋白882.12+mg/24k21.15mg/24h24h尿特鐵蛋白12,48g/24.60mg/24h24h尿免質(zhì)球重白9131.58tg/<11.00ma/24h24h尿A1微球蛋白0.60+g4.08mg/24h尿豪肌群2.16*l/L(單位):o1/L尿白蛋白比肌酐123.24t0--3.50mg/mmol24H尿里2.60(單位):L

多黏菌素B腎損

Case回

檢驗(yàn)結(jié)果1碼財(cái)結(jié)果6.24硫酸黏菌素50萬(wàn)單位，

q8h,ivgtt(6.23單位，

bid,

霧化+替加環(huán)素50mg,q12h8

5

號(hào)

：

1

0

0

1

0

3

4

8

5

共

者

：

李

熱

芳

7

1采日票

2圖0210M23Pam#sa請(qǐng)*增形械

#RR

H

財(cái)

算

中負(fù)荷劑量100萬(wàn)單位)+25萬(wàn)存取編號(hào)：P02100230051登

”

中

王6.276.23體

溫

單院ARsmm周ur2021-06-24a3092812029312230432231542336524337625348726359836Vonuschen'schrometc

sale藥師通過(guò)查閱文獻(xiàn)，咨

詢(xún)皮膚科醫(yī)生，最后選

擇使用VonLuschanColor

Scale評(píng)估膚色美中不足——多粘菌素B

致色素沉著2018.08.31

停藥2月

頭頸部色號(hào)25肩背部色號(hào)242018.05.16給藥前頭頸部色號(hào)24肩背部色號(hào)24病例由中山醫(yī)院石曉萍藥師提供提

綱多黏菌素的概述2

——

-

注射用硫酸多黏菌素B

的PKPD

及臨床治療實(shí)例3——多黏菌素E甲磺酸鈉的PKPD

及臨床治療實(shí)例4

——

注射用硫酸黏菌素的PKPD

及臨床治療實(shí)例5

—

多黏菌素類(lèi)藥物霧化吸入的問(wèn)題6

—

小

結(jié)■

文獻(xiàn)表述，指南推薦中：靜脈應(yīng)用的colistin

幾乎代表多黏菌素E甲磺酸鈉(CMS)■

推薦的應(yīng)用負(fù)荷劑量和維持劑量也是CMS的劑量，并非硫酸黏菌素多黏菌素E[Colistin]代表[Colistimethate]IntenationalConsensusGuidelinesfortheOptimalUseofthe

Polymyxins;Endorsed

by

the

American

College

of

Clnical

Pharmacy(ACCP),EuropeanSocietyof

ClinicalMicrohiologyandInfectiousDiseases(ESCMID),InfectiousDiseasesSociety

ofAmerica

(IDSA),Intermariomal

Society

for

Anti-

infective

Pharmacology

(ISAP),Society

of

Critical

CareMedicine(SCCM),and

Society

ofInfectious

DisasesPharmacists

(SIDP)*Colistimethate

(甲磺酸多黏菌素E)PHARMACOTHERAPYColistinSPECIALARTICLESodiumcolistinmethanesulphonate(Figure1.2)ispreparedfromcolistinbythereactionofsulphomethylation,inwhichthefivefreeraminogroupsoftheDabresiduesaretreatedwithformaldchydefollowedbysodiumbisulphite.Thereactionsareexpressed

as

follows;R-NH?+HCHO→R-N=CH?+H?OR-N=CH?+NaHSO?→R-NH-CH-SO?Na*ThesereactionswerefirstreportedbySchift(Schiff,1866)forconvertingprimaryaminestolabilealkanesulphonicacids.Atthebeginningofthelastcentury,thereactionswereintroducedtomodifythepropertiesofdrugs,suchassolubility,ortoreduceundesirableadverseeffectsofsomedrugspossessingfreeaminogroups(Lepetit,1908).Polymyxinmethanesulphonatewasfirstreportedin1947asanagentthatwaslesstoxicbutretainedtheactivityofpolymyxin(Stanslyetal,1947).Why

isCMS?MONASHUniversity引自李健教授課件WOASHHIOWEDCNE

DSCOVERY

NSiMUELJ.PhDthesis.2002*m*=

Gelatinok引自李健教授課件O

受舌yNHt-Dab

Lo-Leu

t-Leuarasd-(D-thr-tDp-tDo、-hr-tDab-i-DabyNHc,舌一SO?HCBA

是colistin

base

activity的英文縮寫(xiě)，指的是黏菌素堿基活性成

分，通常指的是前體藥物CMS

水解后的活性成分，因?yàn)镃MS

有五個(gè)甲

磺酸取代位，不一定五個(gè)基團(tuán)都可以同時(shí)水解，但只要至少有一個(gè)水

解，就會(huì)有活性；而colistin是本身有活性的黏菌素，氨基部位沒(méi)有被取代。Nation

RL,et

al.Clin

Infect

Dis.2014;59(1):88-94.腎功能正常情況下，CMS

轉(zhuǎn)

化

為colistin

約

2

0

%CMS:

甲磺酸多黏菌素E腎臟排世CBAColistin活性成分其他途徑排世CMS前體藥物其他途徑排泄rNHchSOHCMSqSOH腎臟排世轉(zhuǎn)化yNHy-NH8O?H肌酐清除率

(ml/min)C

B

A

,

m

g

/

天腎功能損

害程度正常輕度中度重度01305-10

145肌酐清除率

(ml/min)28050~7930~4910~2910-20

16020-3017530-40

19540-50

220劑量分配2.5~5mg/kg,每日分2～4次給藥2.5~3.8mg/kg,

每日分2

次給藥2.5mg/kg,每日分1～2次給藥1.5mg/kg,每36小時(shí)給藥一次50-6024560-7027070-8030080-90340290

360CMS腎功能不全患者靜脈劑量調(diào)整(以CBA計(jì))注：建議的日總劑量以多黏菌度E基質(zhì)進(jìn)行計(jì)算中國(guó)多黏菌素類(lèi)藥物臨床合理應(yīng)用多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)，2021.2021中國(guó)多黏菌素類(lèi)合理應(yīng)用-多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)

天韻“說(shuō)明書(shū)：腎功能受損的成人患者的劑量調(diào)整方案血液凈化方式劑量調(diào)整方案維持性血液透析非透析日透析日130mg

CBA/d(395萬(wàn)U/d)130mg

CBA/d(395萬(wàn)U/d),透后給藥若血液透析時(shí)間長(zhǎng)，應(yīng)于血液透析3或4h后補(bǔ)充給藥1次，劑量為40mg

CBA/d(120萬(wàn)U/d)或50mg

CBA/d(160萬(wàn)U/d)持續(xù)緩慢低效血液透析(SLED)130mg

CBA/d(395萬(wàn)U/d)在此基線基礎(chǔ)上，每進(jìn)行1小時(shí)SLED,劑量增加10%/hCRRT220mg

CBA(650萬(wàn)U),1次/12h注：a

維持性血液透析：血液透析濾過(guò)

(HDF),透析液流速500ml/min,血流速300ml/min,膜面積1.8m2;bCRRT:連續(xù)性靜脈-靜脈血液透析濾過(guò)

(CVVHDF)模式，平均血流速160ml/min,

置換液流速42ml/min,

膜面積0.9m2腎替代治療劑量調(diào)整方案(以CBA計(jì))2021中國(guó)多黏菌素類(lèi)合理應(yīng)用-多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)中國(guó)多黏菌素類(lèi)藥物臨床合理應(yīng)用多學(xué)科專(zhuān)家共識(shí)，2021.血液透析和連續(xù)性血液(透析)濾過(guò)患者：多黏菌素E可被常規(guī)血液透析和連續(xù)性靜脈血液(透析)濾過(guò)(CVVHF,CVVHDF)清除。來(lái)自腎臟替代治療患者的藥動(dòng)學(xué)數(shù)據(jù)極其有限，無(wú)法制定固定的用藥劑量，可參考

以下劑量方案。常規(guī)血液透析：非血液透析日：225萬(wàn)IU/

天(220

-

230萬(wàn)IU/

天

)血液透析日：300萬(wàn)IU/

天，于透析后給藥。建議每日分2次給藥。連續(xù)性靜脈血液(透析)濾過(guò)

(CVVHF/CVVHDF)劑量與腎功能正常患者相同，建議每日分3次給藥。肌酐清除率(ml/min)日劑量<50-30550-750萬(wàn)IU<30-10450-550萬(wàn)IU<10350萬(wàn)IUCMS腎功能不全患者靜脈劑量調(diào)整(以CMS計(jì)

)在肌酐清除率<50ml/min

的患者中建議降低劑量。推薦每日分2次給藥。

表1腎功能不全患者劑量調(diào)整患者：

女性，34y,身高175cm,

體重79kg診斷：

急性髓系白血病，造血干細(xì)胞移植狀態(tài)，既往腸道檢出CREC,7.14

造血干細(xì)胞回輸7.14外周血培養(yǎng)、導(dǎo)管血培養(yǎng)培養(yǎng)大腸埃希菌，對(duì)亞胺培南、美羅培南耐藥，黏菌素敏感

(MIC

0.5)

7.14加用CMS150mg,q12h+阿米卡星1.2,qd(7.13-7.16)+替加環(huán)素100mg,q12h(7.15-)7.16,7.23深靜脈培養(yǎng)陰性。7.15PCT20.98ng/ml,7.19PCT0.25ng/ml7.25起

CMS75mg,q12h+替加環(huán)素100mg,q12h+美羅培南1.0,q8h,7.29

停用CMS

。7.27測(cè)定

Cmin=6.48

mg/L,Cmax=11.28

mg/L?2022-07-060759:16CRE*512-155y→0752→5380759116

2022-07-170814482022-07-2209/4014

2022-07-29095116CMS

(天韻)治療

Case

11081105

99,106114,109患者：

男性，34y,

身高170cm,

體重60kg診斷：重癥肺炎，呼吸衰竭，新型冠狀病毒肺炎1.12

中段尿培養(yǎng)、痰培養(yǎng)培養(yǎng)CRAB,

對(duì)黏菌素敏感(MIC

0.5)1.12加用CMS150mg,q12h+替加環(huán)素100mg,q12h1.17

測(cè)定

Cmin=11.1mg/L,Cmax=20.67

mg/L查看單條信息-O-cIra5100CMS

(天韻)治療

Case2h1s02-121N2021-01.he&IF16181shos1s1s2a21016001SAS100Cmax(mg/L)Tmax(h)T?

γz(h)AUCss,1zh(h)Css,ava(mg/LCMS21.91.412.3252.94.41Colistin1.793.385.9015.281.27CMS

在靜滴結(jié)束即刻達(dá)峰，隨后迅速消除，同時(shí)緩慢轉(zhuǎn)化；

colistin靜滴

結(jié)束后約2.5h

達(dá)峰，消除較慢，半衰期約5h

,

峰濃度為1.79

mg/L對(duì)比第1天和第7天曲線顯示CMS

無(wú)蓄積現(xiàn)象，

colistin有一定蓄積現(xiàn)象中國(guó)健康受試者中天韻°PK

特征藥動(dòng)學(xué)PKCMS

給藥后CMS

和Colistin的平均藥時(shí)曲線

(n=12)范亞新，張菁，等.天韻在健康受試者中PK/PD分析推薦給藥方案(投稿中)達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)n……u叫

流

期研究人群肌酐清除率給藥劑量CMS

PK參數(shù)Colistin

PK參數(shù)CLL/h/kg)Vd(L/kg)(h)CLL/h/kg)Vd(L/kg)Cmasmg/L起效時(shí)問(wèn)(h)(達(dá)2mg/L)健康人法國(guó)121±18MIU,單劑8.888.9222.9212.40.832/日本網(wǎng)125+28.92.5mg

CBA/kg1次/12h(4.5

MIU/d)25.216.40.479.867.84.984.38(穩(wěn)態(tài))2/美國(guó)間124±15(4.5MIU)2.5mgCBA/kg。單劑0.070.232.360.191.395.131.064.28/中

國(guó)124±15(4.5MIU)2.5mg

CBA/kg,單劑0.070.272.760.181.285.021.304.17危重患者希臘網(wǎng)82.3±24.33MU,1次/Bh13.713.52.39.0918914,40.6(首劑)2.3(穩(wěn)態(tài))72.5美國(guó)，泰國(guó)1449.7(0-292.4)2.5-13.6MIU/d7.9811.54.6~112.7245.19.1~132.36[穩(wěn)態(tài)]/印磨閱115±23.9負(fù)荷劑量9MIU維持劑量3MIU,一次/8h/29.31.3/242.2>122.66(首劑)2.39(穩(wěn)態(tài))