第三節(jié)-藥代動(dòng)力學(xué)2

1第二章作者：?jiǎn)挝唬核幬锎x動(dòng)力學(xué)一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物運(yùn)轉(zhuǎn)體二、藥物的吸收第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程三、藥物的分布四、藥物的代謝五、藥物的排泄四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程代謝是指藥物在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)的改變，又稱為生物轉(zhuǎn)化（biotransformation）。肝臟局部血流量高且含有大部分的代謝酶，是藥物代謝主要器官，其他器官如腸、腎、肺、腦、皮膚、腸道菌群等也對(duì)藥物也具有不同程度的代謝能力。代謝藥物藥理活性減弱或消失藥理活性增強(qiáng)或產(chǎn)生毒性絕大多數(shù)少數(shù)第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（一）代謝的方式藥物體內(nèi)代謝分為Ⅰ相反應(yīng)

（phaseⅠreaction）

和Ⅱ相反應(yīng)

（phaseⅡreaction）。①Ⅰ相反應(yīng)：是引入新的基團(tuán)或除去原有小基團(tuán)

（—OH、—COOH、—NH2或—SH）

的官能團(tuán)反應(yīng)，包括氧化（oxidation）、還原（reduction）、水解（hydrolysis）等反應(yīng)。其主要由肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（mixed-functionoxidasesystem）及存在于細(xì)胞質(zhì)、線粒體、血漿、腸道菌叢中的非微粒體酶催化。該反應(yīng)使大部分藥物的藥理活性滅活，但也有少數(shù)藥物被活化而作用增強(qiáng)，甚至形成毒性的代謝物。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程Ⅰ相反應(yīng)（1）氧化：氧化是最常見(jiàn)的代謝反應(yīng)。氧化反應(yīng)的類型有硫氧化、氮氧化、環(huán)氧化、胺氧化、烯氧化、醇氧化等。例如，苯巴比妥羥基化后形成對(duì)羥基苯巴比妥。（2）還原：主要反應(yīng)類型有硝基還原、羰基還原、偶氮還原、脫鹵還原、醛類還原等。例如，氯硝西泮（pàn）的硝基還原、水合氯醛的還原反應(yīng)等。（3）水解：主要反應(yīng)類型包括酯鍵水解、酰鍵水解、糖苷水解等。例如，阿托品被血漿中的酯酶水解、普魯卡因胺被血漿中的酰胺酶水解等。許多組織中廣泛存在蛋白酶及肽酶，它們能水解多肽類藥物，隨著蛋白質(zhì)及肽類藥物的不斷增加，這些反應(yīng)也越來(lái)越受到重視。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程Ⅱ相反應(yīng)為結(jié)合（conjugation）反應(yīng)，是藥物或I相反應(yīng)代謝產(chǎn)物與體內(nèi)某些內(nèi)源性小分子結(jié)合的反應(yīng)，如葡糖醛酸結(jié)合、硫酸結(jié)合、谷胱甘肽結(jié)合、乙酰化、甲基化等反應(yīng)；II相反應(yīng)生成極性和水溶性更高的代謝產(chǎn)物，利于迅速排出體外。共性：①由體內(nèi)提供結(jié)合基團(tuán)或結(jié)合物；②多數(shù)結(jié)合基團(tuán)或結(jié)合物需預(yù)先活化；③反應(yīng)時(shí)需機(jī)體提供能量；④反應(yīng)酶多數(shù)是非微粒體酶的專一性酶。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（1）葡糖醛酸結(jié)合：是最多見(jiàn)的結(jié)合反應(yīng)。尿苷二磷酸葡糖醛酸（UDPGA）是糖基的活性供體，它主要與藥物的—OH、—COOH、—NH2或—SH等結(jié)合，可生成不同類型的葡糖醛酸苷，其催化酶是尿苷-5′-二磷酸葡糖醛酰轉(zhuǎn)移酶（UGT）。（2）硫酸結(jié)合：含有醇、酚、芳香胺等藥物可作為硫酸結(jié)合的底物，硫酸轉(zhuǎn)移酶（ST）是其催化酶。（3）乙酰化：某些藥物的氨基在N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）催化下可與乙酸結(jié)合。與結(jié)合代謝后的常見(jiàn)結(jié)果相反，藥物乙?；蟪Ｊ顾苄越档停仔纬山Y(jié)晶。NAT的活性在人群中差異較大，其藥物代謝速率可分為快代謝型和慢代謝型兩類。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（4）甲基化：甲基化包括N、O、S的甲基化，催化酶為甲基轉(zhuǎn)移酶（methyltransferase）。甲基供體為S-腺苷蛋氨酸。甲基化反應(yīng)生成的代謝產(chǎn)物極性降低，不利于排泄。（5）甘氨酸及谷氨酰胺結(jié)合：某些藥物的羧基與輔酶A結(jié)合形成酰基輔酶A，然后在酰基轉(zhuǎn)移酶催化下與甘氨酸及谷氨酰胺結(jié)合。甘氨酸主要與含羧基化合物結(jié)合。（6）谷胱甘肽結(jié)合：在谷胱甘肽-S-轉(zhuǎn)移酶（GST）催化下，還原型谷胱甘肽與某些鹵化有機(jī)物、環(huán)氧化物等結(jié)合，形成水溶性結(jié)合物。該結(jié)合物可進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，最后形成硫醚氨酸而從膽汁或尿中排出。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（二）藥物代謝酶藥物代謝依賴于代謝酶的催化，主要包括專一性酶和非專一性酶。1.專一性酶如膽堿酯酶、單胺氧化酶等，它們只能轉(zhuǎn)化乙酰膽堿和單胺類等一些特定的藥物或物質(zhì)。2.非專一性酶是一種肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)（mixed-functionoxidasesystem），一般稱為“肝臟微粒體細(xì)胞色素P450酶系統(tǒng)”，簡(jiǎn)稱“肝微粒體酶”。該系統(tǒng)中最主要的是細(xì)胞色素P450（cytochromeP450，CYP450）。CYP450存在于肝臟中肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，在腎、小腸黏膜、腎上腺、肺及皮膚等組織中也有CYP450存在。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程CYP450簡(jiǎn)介CYP450是一個(gè)基因超家族（superfamily）。一般認(rèn)為，同一家族的氨基酸序列應(yīng)有40%以上是一致的，而同一亞家族內(nèi)蛋白質(zhì)的氨基酸序列應(yīng)有55%以上的一致性。CYP450基因超家族命名的原則是：以

CYP開(kāi)頭，其后所連接的阿拉伯?dāng)?shù)字表示基因家族，緊接的大寫英文字母表示亞家族，最后的阿拉伯?dāng)?shù)字表示某個(gè)

CYP450酶的基因號(hào)碼。肝藥酶特性：①選擇性低，不同亞型的

CYP450能催化同一底物，而多種底物可被同一種的

CYP450所代謝。②變異性大，個(gè)體差異大。③活性易受遺傳、年齡、性別、疾病狀態(tài)等多種因素的影響。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（三）代謝的影響因素1.生理因素

（1）種屬：同一種藥物在不同物種間的代謝存在種屬差異。（2）種族：藥物代謝在人群中存在明顯的個(gè)體差異。由種族或家族遺傳特性所引起的遺傳學(xué)差異可導(dǎo)致肝藥酶活性在不同人群或個(gè)體的強(qiáng)弱差異。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性藥物代謝酶的遺傳多態(tài)性（geneticpolymorphism）是遺傳學(xué)差異最重要的表現(xiàn)，指的是一個(gè)或多個(gè)等位基因發(fā)生突變而產(chǎn)生遺傳變異，在人群中呈不連續(xù)多峰分布，導(dǎo)致代謝藥物的能力明顯不同。不同種族和不同個(gè)體間由于遺傳因素的影響，對(duì)同一藥物的代謝存在極為顯著的差異，會(huì)改變藥物的療效或毒性。根據(jù)人體對(duì)某些藥物代謝的強(qiáng)度與速度不同，可將人群分為強(qiáng)（快）代謝者與弱（慢）代謝者等。例如，主要由CYP2D6介導(dǎo)的異喹胍（kuígu?。┑牧u化代謝在人群中有快、慢代謝兩種人群。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（3）年齡：不同年齡階段對(duì)藥物的代謝可能有明顯差異。例如，兒童的代謝功能尚未發(fā)育完全或代謝酶活性非常低，老年人的代謝功能減弱，多數(shù)情況下不僅藥效高，而且容易產(chǎn)生毒性。（4）性別：性別對(duì)藥物代謝的影響主要受激素的控制。例如，CYP3A4在女性體內(nèi)的代謝活性可能高于男性。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程2.病理因素疾病狀態(tài)能影響藥物的代謝，而肝臟疾病是影響藥物代謝的最主要病理因素。3.環(huán)境因素環(huán)境中存在的許多物質(zhì)（如藥物或食物等）可以使肝藥酶活性增強(qiáng)或減弱，改變藥物和代謝物的濃度，進(jìn)而影響藥物作用的強(qiáng)度與持續(xù)時(shí)間。代謝環(huán)節(jié)的藥物相互作用是指兩種或兩種以上藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)，在代謝環(huán)節(jié)發(fā)生的藥物-藥物相互作用（drug-druginteraction，DDI）。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程根據(jù)對(duì)藥物代謝酶的作用結(jié)果可分為：（1）酶誘導(dǎo)作用（enzymeinduction）：某些化學(xué)物質(zhì)能提高肝藥酶的活性，使藥物代謝加快。酶誘導(dǎo)作用能夠縮短藥物的半衰期、加速藥物的代謝、降低其血藥濃度以及增加其代謝產(chǎn)物濃度。具有肝藥酶誘導(dǎo)作用的化學(xué)物質(zhì)稱酶誘導(dǎo)藥（enzymeinducer），如苯巴比妥等。四、藥物的代謝第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程根據(jù)對(duì)藥物代謝酶的作用結(jié)果可分為：（2）酶抑制作用（enzymeinhibition）：某些化學(xué)物質(zhì)能抑制肝藥酶的活性，使藥物代謝減慢。酶抑制作用可延長(zhǎng)藥物的半衰期、減慢藥物的代謝、升高其血藥濃度以及減少其代謝產(chǎn)物濃度。具有酶抑制作用的化學(xué)物質(zhì)稱為酶抑制藥（enzymeinhibitor），如酮康唑等。四、藥物的代謝臨床上常用的CYP450誘導(dǎo)藥與抑制藥第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程CYP450誘導(dǎo)藥抑制藥CYP3A4苯巴比妥、苯妥英鈉、地塞米松、卡馬西平、利福平、醋竹桃霉素、咪達(dá)唑侖酮康唑、孕二烯酮、西咪替丁、伊曲康唑、紅霉素、三乙酰竹桃霉素、葡萄柚汁CYP2C9苯巴比妥、利福平磺胺苯吡唑、苯妥英鈉、氟康唑、華法林、甲苯磺丁脲、三甲雙酮CYP1A2奧美拉唑、蘭索拉唑、咖啡因、肼屈嗪呋拉茶堿、氟伏沙明、環(huán)丙沙星、環(huán)苯貝特CYP2C19苯巴比妥、利福平氟康唑、氟伏沙明、S-美芬妥英CYP2E1異煙肼、乙醇雙硫侖、紅霉素、環(huán)孢素CYP2A6地塞米松、苯巴比妥、利福平香豆素、奎尼丁、丁呋洛爾、氟西汀CYP1A13-甲基膽蒽、二??英7,8-苯并黃酮、美替拉酮CYP2C8利福平磺胺苯吡唑四、藥物的代謝習(xí)題C

A

B

1苯巴比妥可使氯丙嗪血藥濃度明顯降低的原因是（

）A.增加氯丙嗪與血漿蛋白的吸收B.減少氯丙嗪的吸收C.誘導(dǎo)肝藥酶使氯丙嗪代謝增加D.降低氯丙嗪的生物利用度2機(jī)體最重要的代謝器官是()A.肝臟

B.腎臟

C.肺

D.胃腸道3下列關(guān)于肝藥酶的敘述，錯(cuò)誤的是()A.活性有限

B.專一性較高C.個(gè)體差異大

D.可代謝多種藥物一、藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)及藥物運(yùn)轉(zhuǎn)體二、藥物的吸收第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程三、藥物的分布四、藥物的代謝五、藥物的排泄第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程排泄是指藥物或其代謝物通過(guò)排泄器官或分泌器官排出體外的過(guò)程。腎臟是機(jī)體最主要的排泄器官，其次是膽管、腸道、唾液腺、乳腺、汗腺、肺等。五、藥物的排泄排泄藥物代謝產(chǎn)物被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)多數(shù)少數(shù)腎排泄膽汁排泄其他第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（一）腎排泄腎的藥物排泄機(jī)制腎排泄腎小球?yàn)V過(guò)近曲小管分泌腎小管重吸收血腎小管腔血腎小管腔藥物腎排泄五、藥物的排泄第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程不同藥物通過(guò)腎臟排泄時(shí)可能的三種途徑：①單純經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，即無(wú)腎小管分泌及重吸收過(guò)程。如菊粉、氨基糖苷類抗生素等。②腎小球?yàn)V過(guò)+腎小管重吸收，但無(wú)腎小管分泌。如葡萄糖等一些營(yíng)養(yǎng)物。③腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管分泌及重吸收過(guò)程皆有。最多見(jiàn)，如多數(shù)弱酸性或弱堿性藥物。五、藥物的排泄第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程1.腎小球?yàn)V過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)率（glomerularfiltrationrate，GFR）是指單位時(shí)間內(nèi)（每分鐘）兩腎生成的超濾液量。GFR受腎血流量、腎小球有效濾過(guò)壓及腎小球?yàn)V過(guò)膜的面積和通透性等因素的影響。外源性物質(zhì)菊粉（inulin）和內(nèi)源性物質(zhì)肌酐（creatinine）的清除率與腎小球?yàn)V過(guò)率相近，因此臨床上常以單位時(shí)間肌酐或菊粉的腎清除率來(lái)代表腎小球?yàn)V過(guò)率。影響藥物從腎小球?yàn)V過(guò)的主要因素是藥物與血漿蛋白的結(jié)合程度及腎小球?yàn)V過(guò)率，腎小球?yàn)V過(guò)率降低或藥物的血漿蛋白結(jié)合程度高均可使濾過(guò)藥量減少。五、藥物的排泄第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程2.近曲小管分泌腎小管分泌為主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程，主要在近端腎小管細(xì)胞進(jìn)行。腎小管上皮細(xì)胞主要有兩類轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，即有機(jī)酸與有機(jī)堿轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，分別轉(zhuǎn)運(yùn)弱酸性和弱堿性藥物。分泌機(jī)制相同的兩藥合用，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。例如，丙磺舒與青霉素合用時(shí)，青霉素血漿濃度升高、療效增強(qiáng)，就是由于丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)性地抑制了腎小管的有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)體（OAT），從而抑制了青霉素自腎小管的分泌所致。五、藥物的排泄第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程因此，在臨床上改變尿液pH是解救藥物中毒的有效措施。腎小管重吸收取決于藥物的理化性質(zhì)尿液pH弱酸性藥物苯巴比妥、水楊酸弱堿性藥物氨茶堿、哌替啶及阿托品堿化尿液酸化尿液藥物解離增加重吸收減少排泄增加解毒中毒轉(zhuǎn)運(yùn)方式：

①主動(dòng)重吸收；

②被動(dòng)重吸收。3.腎小管重吸收五、藥物的排泄第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程（二）膽汁排泄藥物經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化為極性較強(qiáng)的水溶性代謝物后，可經(jīng)膽汁排泄。藥物從膽汁

排泄是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，包括肝細(xì)胞對(duì)藥物的攝取、貯存、轉(zhuǎn)化及向膽汁的主動(dòng)

轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。膽汁清除率高的藥物在臨床用藥上有一定的意義，如氨芐西林、利福平、頭孢哌酮、紅霉素等，主要經(jīng)膽汁排泄，其膽汁濃度可達(dá)血藥濃度的數(shù)倍至數(shù)十倍，故可用于抗膽道感染。五、藥物的排泄第一節(jié)藥物的體內(nèi)過(guò)程膽汁排泄的影響因素①藥物的理化性質(zhì)：②肝腸循環(huán)（hepato-enteralcirculation）：指由膽汁排入十二指腸的藥物可經(jīng)腸黏膜上皮細(xì)胞吸收，經(jīng)門靜脈入肝，重新進(jìn)入體循環(huán)的過(guò)程。肝腸循環(huán)明顯的藥物口服后其血藥濃度-時(shí)間曲線呈現(xiàn)“雙峰”或“多峰”現(xiàn)象。肝腸循環(huán)的臨床意義視藥物經(jīng)膽汁的排出量而定。藥物從膽汁排出量多，肝腸循環(huán)能延遲藥物的排泄，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)。若中斷肝腸循環(huán)，半衰期和作用時(shí)間都可縮短，利于某些藥物解毒。如洋