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2020年從指南更新看2型糖尿病管理理念的變遷(全文)糖尿病是當(dāng)前威脅全球人類健康的嚴(yán)重慢性非傳染性疾病之一[\t"/CN311282202008/_blank"1]。據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)估計(jì),全球各型糖尿病患者(20~79歲)共計(jì)4.25億,預(yù)計(jì)到2045年將達(dá)6.29億[\t"/CN311282202008/_blank"1],我國(guó)糖尿病患病人數(shù)已達(dá)1.144億(占全國(guó)總?cè)藬?shù)的10.9%),高居全球首位[\t"/CN311282202008/_blank"2],預(yù)計(jì)到2045年增長(zhǎng)至1.198億[\t"/CN311282202008/_blank"3],可見(jiàn)糖尿病的防控形勢(shì)嚴(yán)峻。2型糖尿病(T2DM)作為糖尿病的主要類型,危害在于其并發(fā)癥。其中心血管疾病(CVD)是T2DM患者死亡的首要原因,而合并慢性腎臟疾病(CKD)則顯著增加T2DM患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。此外,T2DM患者常伴有高血壓、血脂紊亂等心腦血管病變的重要危險(xiǎn)因素。因此,對(duì)T2DM合并CVD或心血管危險(xiǎn)因素患者的管理一直是糖尿病治療領(lǐng)域關(guān)注的焦點(diǎn)。近年,隨著相關(guān)臨床研究的增加和深入,人們對(duì)糖尿病及其并發(fā)癥的認(rèn)知和管理方法也隨之發(fā)展變化。這種變化和進(jìn)步于國(guó)內(nèi)外糖尿病診療指南的更新中可見(jiàn)一斑,尤其是T2DM管理的相關(guān)內(nèi)容,越來(lái)越體現(xiàn)出從以"降糖"為中心到以"結(jié)局"為中心的觀念變革。一、疾病控制-強(qiáng)化降糖的重要性國(guó)內(nèi)外主要的糖尿病指南包括美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(ADA)、美國(guó)臨床內(nèi)分泌協(xié)會(huì)(AACE)、歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)(EASD)、國(guó)際糖尿病聯(lián)盟(IDF)等國(guó)際機(jī)構(gòu)制定的指南,以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)(CDS)制定的中國(guó)2型糖尿病防治指南。1993年糖尿病控制與并發(fā)癥試驗(yàn)(DCCT)發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制(維持血糖濃度接近正常范圍,HbA1C<6.5%)可以有效延緩1型糖尿病(T1DM)視網(wǎng)膜、腎臟和神經(jīng)病變的發(fā)生和發(fā)展[\t"/CN311282202008/_blank"4]。1998年英國(guó)前瞻性糖尿病研究(UKPDS)提示T2DM使用磺脲類藥物或胰島素強(qiáng)化血糖控制(空腹血糖FPG<6mmol/L)可以顯著降低微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN311282202008/_blank"5]?;谶@些早期大型臨床研究的循證依據(jù),在稍早版本指南中,如2004年CDS指南、2005年ADA指南[\t"/CN311282202008/_blank"6]與2006年IDF指南[\t"/CN311282202008/_blank"7],均突出了強(qiáng)化降糖在T2DM治療中的重要性,尤其推薦大多數(shù)糖尿病患者將HbA1C降至7%以下。至此,對(duì)于T2DM管理的主流意見(jiàn)還是集中于血糖的控制,并期待強(qiáng)化降糖可以降低遠(yuǎn)期大血管并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。隨后,多項(xiàng)針對(duì)強(qiáng)化降糖是否能夠控制糖尿病患者大血管和微血管并發(fā)癥發(fā)生和發(fā)展的大型臨床研究陸續(xù)展開(kāi)。其中,控制糖尿病心血管風(fēng)險(xiǎn)行動(dòng)計(jì)劃(ACCORD)研究在納入了糖尿病病程較長(zhǎng)、年齡較大且具有多個(gè)心血管危險(xiǎn)因素或已有心血管病史的T2DM患者后,發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化血糖控制組全因死亡率增加且并未降低主要心血管事件的發(fā)生,而提前終止了研究[\t"/CN311282202008/_blank"8]。隨后,2008年糖尿病與血管疾病行動(dòng)(ADVANCE)研究進(jìn)一步顯示,強(qiáng)化降糖并不能顯著降低T2DM患者的主要心血管事件和全因死亡率[\t"/CN311282202008/_blank"9]。而2009年發(fā)表的美國(guó)退伍軍人糖尿病研究(VADT)也顯示,對(duì)于血糖控制不佳的T2DM患者,強(qiáng)化降糖對(duì)主要心血管事件、死亡或微血管并發(fā)癥(蛋白尿除外)的發(fā)生率沒(méi)有顯著影響[\t"/CN311282202008/_blank"10]?;趯?duì)過(guò)往研究的分析發(fā)現(xiàn),DCCT研究中強(qiáng)化控制組有降低CVD的趨勢(shì),但發(fā)生CVD的事件數(shù)太少。UKPDS研究中,雖然強(qiáng)化治療組較標(biāo)準(zhǔn)治療組CVD事件下降16%,但差異無(wú)顯著性[\t"/CN311282202008/_blank"11]??梢?jiàn),強(qiáng)化血糖控制能否降低CVD事件既往研究未得出明確的結(jié)論。二、"以患者為中心"的個(gè)體化治療隨著人們對(duì)強(qiáng)化降糖的重新認(rèn)識(shí),各大指南也逐漸推薦放寬HbA1C達(dá)標(biāo)的目標(biāo),并提出應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況為患者制定個(gè)體化的治療。ADA、美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)和美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)于2009年發(fā)表聯(lián)合聲明[\t"/CN311282202008/_blank"11],指出雖然強(qiáng)化降糖并未體現(xiàn)出明確的可降低CVD發(fā)生的益處,但無(wú)論是對(duì)微血管疾病還是大血管疾病,HbA1C<7%仍是當(dāng)時(shí)T1DM、T2DM患者最為合理和推薦的降糖目標(biāo),并推薦個(gè)體化的治療方案。隨后,CDS指南(2010年版)[\t"/CN311282202008/_blank"12]和IDF指南(2012年版)[\t"/CN311282202008/_blank"13]也強(qiáng)調(diào)了應(yīng)兼顧心血管獲益和用藥安全,將HbA1C放寬至7%,并強(qiáng)調(diào)血糖控制目標(biāo)應(yīng)個(gè)體化。糖尿病管理也從單純關(guān)注"血糖"控制的理念逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)楣芾?患者",開(kāi)啟了以患者為中心重新探索治療安全性和個(gè)體化治療的時(shí)代。此后"以患者為中心"根據(jù)患者的疾病特征制定個(gè)體化的管理策略一直貫穿整個(gè)糖尿病的治療。近期,瑞典隆德大學(xué)LeifGroop教授團(tuán)隊(duì)的研究成果則進(jìn)一步推進(jìn)了糖尿病患者的個(gè)體化治療。該研究基于6項(xiàng)臨床指標(biāo)(發(fā)病年齡、BMI、HbA1C、β細(xì)胞功能、胰島素抵抗和GADA)將糖尿病重新劃分為5種類型[\t"/CN311282202008/_blank"14],其中不同類型糖尿病患者所使用的治療方案不同,而且不同類型患者的并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也不同,如嚴(yán)重胰島素缺乏型糖尿病(SIDD)患者視網(wǎng)膜病變發(fā)生率更高,嚴(yán)重胰島素抵抗型糖尿病(SIRD)患者發(fā)生慢性腎病和糖尿病腎病的風(fēng)險(xiǎn)及非酒精性脂肪肝的風(fēng)險(xiǎn)更高。這一糖尿病精細(xì)化分型為糖尿病并發(fā)癥的危險(xiǎn)分層和個(gè)體化治療奠定了基石?;诖耍磥?lái)的糖尿病治療,亦可以患者為中心,根據(jù)各型的結(jié)局特征,優(yōu)先選擇瞄準(zhǔn)并發(fā)癥、改善結(jié)局的藥物進(jìn)行更加精準(zhǔn)的治療,這將會(huì)成為糖尿病治療的新策略。三、多重風(fēng)險(xiǎn)因素的綜合管理2008年,丹麥Steno-2研究[\t"/CN311282202008/_blank"15]在平均隨訪7.8年后發(fā)現(xiàn),綜合管理控制血糖、血壓、血脂等多重危險(xiǎn)因素,能夠顯著降低T2DM患者心血管事件和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。這一研究結(jié)果提示綜合防治糖尿病患者所并存的多重危險(xiǎn)因素可以預(yù)防、控制、延緩心血管病變的發(fā)生和發(fā)展,顯著降低心血管死亡率及全因死亡率,改善患者預(yù)后,特別是患者出現(xiàn)微量白蛋白尿時(shí)更應(yīng)在其早期階段進(jìn)行及時(shí)有效的綜合干預(yù)。這一時(shí)期的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)也將糖尿病的治療帶入了綜合管理的時(shí)代,開(kāi)始探討最佳治療方案、最佳治療時(shí)機(jī)、針對(duì)合并癥的治療、平衡降糖的安全性和獲益。而在2010年我國(guó)的CDS指南就已提出[\t"/CN311282202008/_blank"12],"對(duì)2型糖尿病基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的科學(xué)、合理的治療策略應(yīng)該是綜合性的,包括降糖、降壓、調(diào)脂、抗凝、控制體重和改善生活方式等治療措施"。2013年CDS指南[\t"/CN311282202008/_blank"16]則是將中國(guó)2型糖尿病綜合控制的目標(biāo)進(jìn)行了進(jìn)一步的細(xì)化。四、心血管結(jié)局研究帶來(lái)指南的新變革—"強(qiáng)調(diào)心血管結(jié)局"2007年,Nissen等[\t"/CN311282202008/_blank"17]發(fā)表了1篇高質(zhì)量的meta分析,將降糖藥物的心血管安全問(wèn)題推到了世人面前。2008年,美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)作為監(jiān)管機(jī)構(gòu),要求后續(xù)面世的新型降糖藥物需進(jìn)行心血管結(jié)局研究(CVOT)以評(píng)價(jià)藥物的心血管安全性。迄今為止,已開(kāi)展包括二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制劑、胰高糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動(dòng)劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2(SGLT2)抑制劑三類新型降糖藥物在內(nèi)的十余項(xiàng)CVOT,令人驚喜的是這些研究不但證明了降糖藥物的心血管安全性,而且還發(fā)現(xiàn)SGLT2抑制劑與部分GLP-1受體激動(dòng)劑還具有心血管及腎臟保護(hù)作用[\t"/CN311282202008/_blank"18,\t"/CN311282202008/_blank"19,\t"/CN311282202008/_blank"20,\t"/CN311282202008/_blank"21,\t"/CN311282202008/_blank"22,\t"/CN311282202008/_blank"23,\t"/CN311282202008/_blank"24,\t"/CN311282202008/_blank"25,\t"/CN311282202008/_blank"26,\t"/CN311282202008/_blank"27,\t"/CN311282202008/_blank"28,\t"/CN311282202008/_blank"29,\t"/CN311282202008/_blank"30,\t"/CN311282202008/_blank"31,\t"/CN311282202008/_blank"32,\t"/CN311282202008/_blank"33]。1.新型降糖藥物的心血管結(jié)局研究:2013年,第一個(gè)以心血管安全性為主要終點(diǎn)的CVOT,即DPP-4抑制劑沙格列汀的SAVOR-TIMI53研究結(jié)果公布,從此拉開(kāi)了降糖藥物心血管安全性研究的大幕[\t"/CN311282202008/_blank"18]。此后,其他幾種DPP-4抑制劑的CVOT相繼公布,結(jié)果顯示,與安慰劑組相比DPP-4抑制劑不增加主要不良心血管事件(MACE)的風(fēng)險(xiǎn),但均未顯示心血管保護(hù)作用[\t"/CN311282202008/_blank"19,\t"/CN311282202008/_blank"20,\t"/CN311282202008/_blank"21]。而另一類腸促胰素治療藥物GLP-1受體激動(dòng)劑的CVOT結(jié)果卻不盡相同,其中LEADER、SUSTAIN-6、REWIND和HARMONY研究顯示,利拉魯肽、索馬魯肽、度拉糖肽和阿必魯肽顯著降低MACE風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN311282202008/_blank"22,\t"/CN311282202008/_blank"23,\t"/CN311282202008/_blank"24,\t"/CN311282202008/_blank"25],而EXSCEL、ELIXA、PIONEER-6研究并未顯示出心血管獲益[\t"/CN311282202008/_blank"26,\t"/CN311282202008/_blank"27,\t"/CN311282202008/_blank"28]。關(guān)于SGLT2抑制劑的CVOT,已完成的EMPA-REGOUTCOME、CANVASProgram、DECLARE-TIMI58研究顯示,SGLT2抑制劑能顯著降低伴有多重心血管危險(xiǎn)因素或合并CVD的T2DM患者M(jìn)ACE、心血管死亡或心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN311282202008/_blank"29,\t"/CN311282202008/_blank"30,\t"/CN311282202008/_blank"31]。SGLT2抑制劑與部分GLP-1受體激動(dòng)劑相比傳統(tǒng)降糖藥物,都能顯著降低MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN311282202008/_blank"32],其中SGLT2抑制劑能夠更好地降低心血管死亡/心衰住院風(fēng)險(xiǎn)[\t"/CN311282202008/_blank"33]、全因死亡率[\t"/CN311282202008/_blank"32],而GLP-1受體激動(dòng)劑則降低心梗、卒中風(fēng)險(xiǎn)的能力更強(qiáng)[\t"/CN311282202008/_blank"34],可見(jiàn)兩類藥物在心血管結(jié)局方面各有所長(zhǎng)。而在腎臟事件的影響方面,有研究顯示DPP-4抑制劑在一定程度具有改善尿蛋白的作用,但并未改善腎臟結(jié)局[\t"/CN311282202008/_blank"21,\t"/CN311282202008/_blank"35]。GLP-1受體激動(dòng)劑CVOT腎臟結(jié)局(次要終點(diǎn))顯示GLP-1受體激動(dòng)劑有一定的腎臟獲益,但可能主要源于GLP-1類似物能減少糖尿病患者大量白蛋白尿[\t"/CN311282202008/_blank"22,\t"/CN311282202008/_blank"23,\t"/CN311282202008/_blank"25,\t"/CN311282202008/_blank"36]。SGLT2抑制劑的CVOT結(jié)果顯示,使用SGLT2抑制劑可降低新發(fā)蛋白尿和新發(fā)大量蛋白尿的風(fēng)險(xiǎn)及增加蛋白尿逆轉(zhuǎn)的可能性[\t"/CN311282202008/_blank"30,\t"/CN311282202008/_blank"31,\t"/CN311282202008/_blank"37,\t"/CN311282202008/_blank"38,\t"/CN311282202008/_blank"39]。此外,SGLT2抑制劑具有延緩CKD進(jìn)展作用。DECLARE-TIMI58研究次要終點(diǎn)顯示,達(dá)格列凈可使腎臟硬終點(diǎn)事件[eGFR下降40%至60ml·min-1·(1.73m2)-1,新發(fā)ESRD,因腎臟疾病死亡]風(fēng)險(xiǎn)減少47%[\t"/CN311282202008/_blank"31];EMPA-REG對(duì)腎臟結(jié)局的事后分析顯示,恩格列凈使腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件減少39%[\t"/CN311282202008/_blank"37],CANVAS在探索性終點(diǎn)中顯示卡格列凈使腎臟復(fù)合終點(diǎn)事件減少40%[\t"/CN311282202008/_blank"30,\t"/CN311282202008/_blank"38]。近期,以腎臟結(jié)局(終末期腎病、血清肌酐倍增、腎臟或心血管死亡)為主要終點(diǎn)的CREDENCE研究結(jié)果顯示,卡格列凈降低了主要腎臟終點(diǎn)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)30%[\t"/CN311282202008/_blank"40]。目前,達(dá)格列凈和恩格列凈對(duì)CKD患者腎臟結(jié)局作用的研究也正在進(jìn)行。雖然三類新型藥物都能減少蛋白尿[\t"/CN311282202008/_blank"41],但如果考查腎臟硬終點(diǎn)事件則SGLT2抑制劑可能更優(yōu)。以上CVOT結(jié)果的公布極大地促進(jìn)了糖尿病治療指南的更新,在繼往"以患者為中心"的治療基礎(chǔ)之上,開(kāi)創(chuàng)糖尿病患者心腎保護(hù)新時(shí)代,體現(xiàn)了"以心血管結(jié)局為導(dǎo)向"的藥物治療策略。2.新版國(guó)內(nèi)外主要指南的治療策略:中國(guó)2型糖尿病防治指南最新版為2017年版[\t"/CN311282202008/_blank"42],指南主要的更新如下:(1)更新了T2DM高血糖治療路徑,即進(jìn)行生活方式干預(yù)后如果血糖控制不達(dá)標(biāo)(HbA1C≥7.0%),則進(jìn)入下一步治療;(2)在突出二甲雙胍重要地位的基礎(chǔ)上,將以往的一線、二線、三線和四線藥物治療,改為了單藥治療、二聯(lián)治療、三聯(lián)治療和胰島素多次注射;(3)在口服降糖藥部分新增了SGLT2抑制劑,由于當(dāng)時(shí)SGLT2抑制劑等新型降糖藥物在我國(guó)上市時(shí)間很短,且許多大型CVOT結(jié)果尚未公布,故指南只對(duì)其作用機(jī)制、降糖效力、低血糖風(fēng)險(xiǎn)、其他作用、不良反應(yīng)作了詳細(xì)說(shuō)明。隨著近兩年新型降糖藥物在中國(guó)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和臨床經(jīng)驗(yàn)的積累及國(guó)內(nèi)外糖尿病治療指導(dǎo)性文件的更新,將為新一版CDS指南的撰寫(xiě)提供依據(jù)。2019年版ADA指南[\t"/CN311282202008/_blank"43]有關(guān)新型降糖藥物的推薦更新如下:(1)對(duì)于有ASCVD的T2DM患者,可在降糖治療中使用SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑;(2)對(duì)于有ASCVD并可能發(fā)生心衰的高危患者或已合并心衰的患者,首選SGLT2抑制劑;(3)對(duì)于伴有CKD的T2DM患者推薦使用能夠延緩CKD進(jìn)展或(和)CV事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的SGLT2抑制劑或GLP-1受體激動(dòng)劑;(4)更新了注射藥物強(qiáng)化降糖治療路徑,建議對(duì)于需要更有效注射藥物治療的患者,應(yīng)在胰島素前首選GLP-1受體激動(dòng)劑。2019年ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期與心血管疾病指南延續(xù)了2019ADA指南中"關(guān)注結(jié)局"的治療理念且更進(jìn)一步。推薦首先應(yīng)評(píng)估糖尿病患者的心血管風(fēng)險(xiǎn),并以此為依據(jù)來(lái)選擇降糖藥物。對(duì)于合并ASCVD或?qū)儆诟呶?極高
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