第十三章-降血糖藥物及利尿藥

第十三章

降血糖藥物及利尿藥知識(shí)目標(biāo)掌握降血糖藥物的結(jié)構(gòu)類(lèi)型；理解典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、理化性質(zhì)及主要用途，苯丙噻嗪類(lèi)利尿藥的構(gòu)效關(guān)系；了解利尿藥代表藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、主要理化性質(zhì)。能力目標(biāo)能認(rèn)識(shí)典型藥物的結(jié)構(gòu)式，寫(xiě)出典型藥物的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)，學(xué)會(huì)區(qū)分利尿藥的適用范圍；能應(yīng)用典型藥物的理化性質(zhì)、構(gòu)效關(guān)系解決該類(lèi)藥物的調(diào)劑、制劑、分析檢驗(yàn)、貯存保管及臨床應(yīng)用等問(wèn)題。第一節(jié)降血糖藥物糖尿?。菏且匝窃龈邽樘卣鞯拇x紊亂性內(nèi)分泌疾病，可出現(xiàn)多尿、多飲、多食、疲乏和消瘦等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可發(fā)生酮癥酸中毒，并能誘發(fā)多種并發(fā)癥。糖尿病分類(lèi)胰島素依賴型（I型糖尿病）非胰島素依賴型（II型糖尿?。┦褂靡葝u素及其類(lèi)似物制劑治療使用胰島素、口服降糖藥治療胰島素及其類(lèi)似物胰島素（insulin）是由胰臟β-細(xì)胞分泌的一種肽類(lèi)激素，在體內(nèi)起調(diào)節(jié)糖代謝作用，是治療糖尿病的有效藥物。胰島素的發(fā)現(xiàn)與發(fā)展在20世紀(jì)20年代，加拿大科學(xué)家班廷和同事發(fā)現(xiàn)胰島素的降血糖作用，粗制品用于糖尿病人的治療，獲得成功。由此開(kāi)始了糖尿病的藥物治療，胰島素成為糖尿病人控制血糖的主要用藥。以后胰島素被純化結(jié)晶，50年代確定其氨基酸序列，60年代我國(guó)科學(xué)家完成了牛胰島素的全合成研究。1987年諾和諾德公司開(kāi)始基因工程生產(chǎn)人胰島素。除傳統(tǒng)的注射液外，現(xiàn)在各國(guó)競(jìng)相開(kāi)發(fā)非注射劑型。近年來(lái)，胰島素市場(chǎng)，已占全球降血糖藥物市場(chǎng)的10%以上，且有擴(kuò)大的趨勢(shì)。我國(guó)胰島素約占全部糖尿病用藥份額的21.6%，胰島素市場(chǎng)估計(jì)在4億元左右，并將以每年10%~20%的速度增長(zhǎng)。國(guó)內(nèi)主要生產(chǎn)廠家有上海生化和第一生化、武漢生化等生化制藥企業(yè)。相關(guān)鏈接典型藥物胰島素含30個(gè)氨基酸

含21個(gè)氨基酸

白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末，直徑通常小于10μm。當(dāng)它與氯化鋅共存時(shí)，形成胰島素鋅結(jié)晶，結(jié)晶隨pH變化得到不同晶型。在水、乙醇、氯仿或乙醚中幾乎不溶，在無(wú)機(jī)酸或氫氧化鈉溶液中易溶。有蛋白質(zhì)的典型性質(zhì)。一、胰島素分類(lèi)短效類(lèi)：包括胰島素、中性胰島素等。中效類(lèi)：包括低精蛋白胰島素、珠蛋白鋅胰島素等。長(zhǎng)效類(lèi)：主要有精蛋白鋅胰島素和慢胰島素鋅混懸液。二、胰島素及類(lèi)似物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用特點(diǎn)

藥物名稱化學(xué)結(jié)構(gòu)特點(diǎn)作用特點(diǎn)普通胰島素(RegularInsulin)未作特別處理的動(dòng)物或人胰島素，注射后形成六聚體，解聚后產(chǎn)生作用短效、皮下注射，且可靜脈注射門(mén)冬胰島素（InsulinAspart）B28脯氨酸換為天冬氨酸，注射后形成六聚體的傾向減少起效快，作用時(shí)間短賴脯胰島素（InsulinLispro）將人胰島素的B28脯氨酸和B29賴氨酸的順序進(jìn)行交換超短效，吸收較人胰島素快3倍甘精胰島素(InsulinGlargine)將人胰島素的A21天冬酰氨換成甘氨酸和B30蘇氨酸后加兩個(gè)精氨酸可一日一次的超長(zhǎng)效制劑三、胰島素分泌促進(jìn)劑在20世紀(jì)40年代磺胺類(lèi)抗菌藥的臨床應(yīng)用中，曾發(fā)現(xiàn)用磺胺異丙噻噠唑(IPTD)治療中的傷寒病人，感到乏力和頭昏，死于不明原因，經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)服用這類(lèi)藥的病人都有不同程度低血糖反應(yīng)。通過(guò)動(dòng)物試驗(yàn)證明該藥物是通過(guò)促進(jìn)胰島釋放的胰島素而產(chǎn)生作用的。深入研究后發(fā)現(xiàn)具有抗菌活性的氨磺丁脲（Carbutamide）具有更強(qiáng)的降血糖作用，它是第一個(gè)應(yīng)用于臨床的磺酰脲類(lèi)降血糖藥，但副作用仍多，特別對(duì)骨髓的毒性較大，后被停用。四、口服磺酰脲類(lèi)降糖藥

第一代指20世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)的，以甲苯磺丁脲（Tolbutamide）、氯磺丙脲（Chlopropamide）為代表。第二代磺酰脲類(lèi)降糖藥是20世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)的，代表藥物有格列本脲（Glibenclamide）、格列吡嗪（Glipizide）等。第三代磺酰脲類(lèi)降糖藥是20世紀(jì)90年代中期上市的格列美脲（Glimepiride）。作用機(jī)理

磺酰脲類(lèi)降糖藥能刺激胰島素分泌，同時(shí)減少肝臟對(duì)胰島素的清除；改善外周組織胰島素敏感性，增加胰島素受體數(shù)量和增加胰島素與其受體的結(jié)合；增加肌肉細(xì)胞內(nèi)葡萄糖的運(yùn)轉(zhuǎn)和糖原合成酶的活性，減少肝糖產(chǎn)生。典型藥物格列吡嗪5-甲基-N-[2-[4-[[[[環(huán)己氨基]羰基]氨基]磺?；鵠苯基]乙基]-吡嗪甲酰胺。白色或類(lèi)白色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，幾乎無(wú)味。不溶于水，略溶于乙醚和氯仿。代謝吡嗪環(huán)的裂解

環(huán)己烷環(huán)上的氧代臨床用途：第二代磺酰脲類(lèi)口服降糖藥；主要作用于胰島細(xì)胞，促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌，抑制肝糖原分解并促進(jìn)肌肉利用葡萄糖；可能改變胰島素靶組織對(duì)胰島素的敏感性，增強(qiáng)胰島素的作用；主要用于非胰島素依賴型糖尿病合成

其他常見(jiàn)的磺酰脲類(lèi)口服降糖藥

五、胰島素增敏劑

胰島素增敏劑按照化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為兩類(lèi)：雙胍類(lèi)噻唑烷二酮類(lèi)

雙胍類(lèi)降糖藥

結(jié)構(gòu)特點(diǎn)：由一個(gè)雙胍母核連接不同的側(cè)鏈構(gòu)成作用機(jī)制：能減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收；增加葡萄糖的無(wú)氧酵解和利用；增加骨骼肌和脂肪組織的葡萄糖氧化和代謝；抑制肝糖的產(chǎn)生和輸出；改善外周組織胰島素與其受體的結(jié)合和結(jié)合后作用。注意點(diǎn)：二甲雙胍本身無(wú)直接降血糖作用，不促進(jìn)胰腺釋放胰島素；主要靠增加肌肉和脂肪中胰島素的作用降低血糖。一般不發(fā)生低血糖癥狀。典型藥物鹽酸二甲雙胍1,1-二甲雙胍鹽酸鹽。性質(zhì)：本品為白色結(jié)晶或結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。易溶于水，溶于甲醇，微溶于乙醇，不溶于丙酮、乙醚和氯仿。具有高于一般脂肪胺的強(qiáng)堿性，其PKa值為12.4。其鹽酸鹽的1％水溶液的pH為6.68，呈近中性。鑒別：本品水溶液有顯氯化物的鑒別反應(yīng)；水溶液加10%亞硝基鐵氰化鈉溶液-鐵氰化鉀試液-10%氫氧化鈉溶液，3分鐘內(nèi)溶液呈紅色。代謝：本品吸收快，半衰期短（1.5～2.8h），很少在肝臟代謝，也不與血漿蛋白結(jié)合，幾乎全部以原形由尿排出，因此腎功能損害者禁用，老年人慎用。合成：臨床應(yīng)用：本品應(yīng)為抗高血糖藥，對(duì)正常人無(wú)降糖作用。鹽酸二甲雙胍還具有降低血脂和血壓、控制體重的作用，成為肥胖伴胰島素抵抗的Ⅱ型糖尿病患者首選藥。近年來(lái)，鹽酸二甲雙胍還用于多囊卵巢綜合征和非酒精性脂肪肝的治療。主要不良反應(yīng)：可有食欲不振、惡心、嘔吐、口內(nèi)金屬味，體重減輕、乳酸酸中毒及低血糖等。噻唑烷二酮類(lèi)降糖藥代表藥物有羅格列酮（如馬來(lái)酸羅格列酮）、吡格列酮等。α-葡萄糖苷酶抑制劑

α-葡萄糖苷酶抑制劑是一類(lèi)新型的口服降糖藥，可用于Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病。作用機(jī)制：抑制小腸刷狀緣上的α-葡萄糖苷酶，減慢淀粉類(lèi)分解為麥芽糖并進(jìn)而分解為葡萄糖的速度，以及蔗糖分解為葡萄糖的速度，減緩了糖的吸收，降低餐后血糖，但并不增加胰島素分泌。阿卡波糖Acarbose米格列醇Miglitol第二節(jié)利尿藥利尿藥是直接抑制腎小管對(duì)水、鈉的重吸收及促進(jìn)它們排泄的藥物。此類(lèi)藥物作用于腎臟，能增加電解質(zhì)特別是Na+和水的排出，使尿量增加。根據(jù)它們的作用強(qiáng)度和部位，可以分為三大類(lèi)：高效、中效、低效利尿藥。各類(lèi)利尿藥的作用機(jī)制

分類(lèi)作用機(jī)制高效抑制髓袢升支粗段的髓質(zhì)部和皮質(zhì)部對(duì)Na+／Cl-的再吸收，干擾腎臟的稀釋功能和濃縮功能，如呋塞米中效抑制髓袢升支粗段皮質(zhì)部和遠(yuǎn)曲小管前段對(duì)Na+／Cl-的再吸收，只影響腎臟的稀釋功能．對(duì)濃縮功能無(wú)影響，如氧氯噻嗪低效作用于近曲小管的碳酸酐酶抑制劑和作用于遠(yuǎn)曲小管后段和皮質(zhì)集合管，干擾Na+再吸收K+分泌的保鉀利尿藥，如乙酰唑胺、螺內(nèi)酯高效利尿藥典型藥物呋塞米5-(氨磺?；?-4-氯-2-[(2-呋喃甲基)氨基]苯甲酸，又名速尿、利尿磺酸，呋喃苯胺酸。性質(zhì)：本品為白色或類(lèi)白色結(jié)晶粉末，無(wú)臭無(wú)味?？扇苡诒?、乙醇、甲醇及堿性溶液中，不溶于水，略溶于乙醚、氯仿。因有一個(gè)游離的羧基顯弱酸性，pKa為3.9，可溶于氫氧化鈉溶液。鑒別：本品鈉鹽水溶液與硫酸銅試液反應(yīng)，生成綠色沉淀。本品醇溶液滴加對(duì)二甲基氨基苯甲醛即顯綠色，漸變深紅色。代謝：在體內(nèi)多以原藥排泄，17.8%-21.3%與葡萄糖醛酸結(jié)合，大約有1.9%代謝為5-磺酰胺基-4-氯-鄰氨基苯甲酸。臨床應(yīng)用：作用強(qiáng)而快，但作用時(shí)間短，價(jià)格低廉，是臨床最常用的利尿藥之一。主要用于心臟性水腫，腎性水腫，肺水腫，肝硬化腹水；多用于其他利尿藥無(wú)效的嚴(yán)重病例，同時(shí)具有溫和降壓作用。還可用于預(yù)防急性腎衰和藥物中毒時(shí)加速藥物排泄。實(shí)例分析下列處方是否合理?有位患者系肝硬變腹水，醫(yī)生開(kāi)具如下處方：

呋塞米注射液

40mg

25％葡萄糖注射液

40mL分析：不合理，因?yàn)檫蝗鬃⑸湟簽殁c鹽，pH8.5～10.0，若用葡萄糖注射液（中國(guó)藥典規(guī)定pH3.2～5.5）稀釋后，因pH改變，呋塞米出現(xiàn)細(xì)微沉淀、有變渾濁的可能，因此兩藥不能配伍使用。i.v.中效利尿藥效價(jià)從弱到強(qiáng)依次為：氫氯噻嗪<氫氟噻嗪<芐氟噻嗪<環(huán)戊噻嗪典型藥物氫氯噻嗪6-氯-3,4-二氫-2H-1,2,4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1,1-二氧化物，又名雙氫克尿塞。性質(zhì)：白色結(jié)晶，無(wú)臭，略帶苦味。易溶于無(wú)機(jī)堿水溶液，在中性、酸性水溶液中溶解度較小，難溶于醋酸、氯仿、乙酸乙酯，略溶于甲醇、乙醇，易溶于丙酮。含磺酰氨基顯弱酸性。穩(wěn)定性：本品固體室溫放置5年，未見(jiàn)顯著降解。但水溶液可發(fā)生水解，加熱和加堿會(huì)加速水解。鑒別：本品水解產(chǎn)物為芳香胺化合物，經(jīng)重氮化后再與變色酸、硫酸反應(yīng)，生成紅色偶氮化合物；甲醛與變色酸、硫酸反應(yīng)后生成藍(lán)紫色化合物，可用于鑒別。代謝：本品很少經(jīng)肝臟代謝，主要以原型從腎小管排泄，臨床用途：具有利尿降壓作用，臨床上用于多種類(lèi)型的水腫及高血壓的治療，大劑量或長(zhǎng)期應(yīng)用時(shí)應(yīng)補(bǔ)充氯化鉀。本有抗利尿的作用，可用于治療尿崩癥。在治療肝硬化而引起的腹水時(shí)，最好與螺內(nèi)酯合用，以防止發(fā)生肝昏迷。本品因服用方便、安全、價(jià)廉，應(yīng)用于臨床多年。目前不僅是最受患者歡迎、最常用的利尿藥，而且也廣泛用于高血壓病的基礎(chǔ)降壓，銷(xiāo)售量較大。

低效利尿藥典型藥物螺內(nèi)酯17-羥基-7α-乙酰巰基-3-氧-17α-孕-4-烯-21-羧酸-γ-內(nèi)酯，又名安體舒通。性質(zhì)：略黃白色結(jié)晶粉末，有旋光性。不溶于水，易溶于氯仿、乙醇。穩(wěn)定性：在空氣中穩(wěn)定，室溫放置7天未見(jiàn)變色，其制劑很少發(fā)生降解。鑒別：含有甾環(huán)，具甾環(huán)特殊反應(yīng)。本品加入一定量的濃硫酸，可呈現(xiàn)紅色，并有硫化氫臭氣體產(chǎn)生；和異煙肼在甲酸溶液中反應(yīng)生成可溶性黃色產(chǎn)物；在甲酸中和羥胺鹽酸鹽、三氯化鐵反應(yīng)產(chǎn)生紅色絡(luò)合物。代謝：本品口服迅速吸收，在肝中轉(zhuǎn)為活性代謝物坎利酮。臨床用途：利尿作用不強(qiáng)，但緩慢持久。一般用于醛固醇增多的頑固性水腫，屬保鉀利尿藥，常與氫氯噻嗪合用，增加