醫(yī)學教材 白血病 課件

白血病造血幹組細胞的惡性克隆性疾病白血病細胞自我增殖失控、分化障礙、凋亡受阻停滯在細胞發(fā)育不同階段白血病細胞大量增生累積正常造血受抑、浸潤其他器官組織定義我國貧血的標準（海平面地區(qū)）白血病細胞分化成熟階段和自然病程急性白血病(acuteleukemia，AL)慢性白血病(chronicleukemia，CL)累及的系列累及的系列髓系淋巴細胞系髓系淋巴細胞系急性髓系白血病（AML）急性淋巴細胞白血?。ˋLL）慢性髓系白血病（CML）慢性淋巴細胞白血?。–LL）白血病的分類發(fā)病率：3-4/10萬，男:女=1.81:1死亡率：白血病居第6位(男)和第7位(女),<35歲則占第1位AL:CL=5.5:1。AML>ALL>CML>CLL成人AML最多見,兒童ALL多見CML隨年齡增長而增加，CLL在50歲以後發(fā)病增加發(fā)病情況生物因素：病毒、免疫功能異常（人類T淋巴細胞病毒I型—成人T細胞白血病/淋巴瘤）物理因素：電離輻射與劑量有關化學因素：苯、乙雙嗎啉、烷化劑、氯黴素多為AML遺傳因素：家族性白血病0.7%、單卵孿生子發(fā)病率高於雙卵、某些遺傳病白血病發(fā)病率高於正常人其他血液病：MDS、MM、淋巴瘤、PNH等白血病的易感因素急性白血病

（acuteLuekemia，AL）MmorphologyIimmunologyCcytogeneticsMmolecularbiology急性白血病MICM分型FAB分類AML：M0-M7M0:急性髓細胞白血病微分化型M1:急性粒細胞白血病未分化型M2:急性粒細胞白血病部分分化型M3:急性早幼粒細胞白血病M4:急性粒-單核細胞白血病M5:急性單核細胞白血病M6:急性紅白血病M7:急性巨核細胞白血病急性髓系白血病形態(tài)學分類(AML的FAB分型)(M:morphology)M0急性髓細胞白血病微分化型BM原始細胞〉30%，無嗜天青顆粒及Auer小體，光鏡下髓過氧化物酶及蘇丹黑B陽性細胞<3%,電鏡下CD33,CD13髓系抗原呈陽性，淋系抗原呈陰性，血小板抗原呈陰性。M1急性髓細胞白血病未分化型BM原粒細胞在NEC中≥90%，早幼粒細胞很少，中幼粒細胞以下階段不見或罕見M2急性髓細胞白血病部分分化型BM中原粒細胞為30%～＜90%(NEC)，單核細胞＜20%，早幼粒細胞以下階段＞10%M3急性早幼粒細胞白血病M3a(粗顆粒型)骨髓中以顆粒增多的異常早幼粒細胞增生為主，＞30%（NEC）；其胞核大小不一，胞質(zhì)中有大小不等的顆粒M3v(細顆粒型)急性髓系白血病形態(tài)學分類(AML的FAB分型)(M:morphology)M4急性粒單核細胞白血病M4a原始和早幼粒細胞增生為主，原、幼單核細胞≥20%(NEC)M4b原、幼椎單核細胞增生為主，原始和早幼粒細＞20%M4c原始細胞既具粒細胞系，又具單核細胞系形態(tài)特徵者＞30%M4Eo嗜酸性粒細胞〉=5%（NEC）CBFβ-MYH11M5急性單核細胞白血病M5a(未分化型)骨髓中原始和幼稚單核細胞（NEC）＞30%，原始單核細胞Ⅰ型+Ⅱ型≥80%(NEC)M5b(分化型)骨髓中原始和幼稚單核細胞（NEC）＞30%，原單核細胞（Ⅰ型+Ⅱ型）＜80%M6紅白血病骨髓中幼紅細胞＞50%，且?guī)в行螒B(tài)學異常。NEC中原粒細胞（或原始+幼稚單核細胞)Ⅰ型+Ⅱ型＞30%；若血片中原粒細胞或原單核細胞＞5%，骨髓NEC中原粒細胞或原始+幼稚單核細胞＞20%M7急性巨核細胞白血病外周血中有原巨核（小巨核）細胞；骨髓中原巨核細胞≥30%；原巨核細胞有電鏡或單克隆抗體證實；骨髓細胞少，往往幹抽，活檢有原始和巨核細胞增多，網(wǎng)狀纖維增加L1原始和幼稚淋巴細胞以小細胞(直徑≤12μm)為主；核圓形，偶有凹陷與折疊，染色質(zhì)較粗，結構較一致，核仁少而小，不清楚；胞品質(zhì)少，輕中度嗜堿。過氧化物酶或蘇丹黑陽性的原始細跑一般不超過3%L2原始和幼稚淋巴細胞以大細胞(直徑＞12μm)為主；核形不規(guī)則，凹陷和折疊可見。染色質(zhì)較疏鬆，結構較不一致，核仁較淸楚，一個或多個；胞品質(zhì)常較多，輕中度嗜堿，有些細胞深染L3似Burkitt型，原料始和幼稚淋巴細胞大小較一致，以大細胞為主；核形較規(guī)則，染色質(zhì)呈均勻細點狀，核仁明顯，—個或多個，呈小泡狀；胞品質(zhì)較多，深藍色，空泡常明顯，呈蜂窩狀注：①NEC指非紅系細胞計數(shù)；②原粒細胞Ⅰ型指典型原粒細胞，胞質(zhì)中無顆粒，Ⅱ型指有原粒細胞特徵，胞品質(zhì)少，有少量細小顆粒，原單核細胞Ⅰ型、Ⅱ型標準與原粒細胞類似急性淋巴細胞白血病形態(tài)學分類(ALL的FAB分型)(M:morphology)臨床表現(xiàn)1.正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)貧血半數(shù)發(fā)熱

白血病本身可發(fā)熱，但高熱多提示感染。出血

皮膚瘀點、瘀斑，鼻衄，牙齦出血，月經(jīng)過多

顱內(nèi)出血：最主要的併發(fā)癥，首要死因。

DIC：以M3常見。臨床表現(xiàn)2.白血病細胞增殖浸潤的表現(xiàn)淋巴結、肝脾大縱膈淋巴結腫大—T-ALL骨骼和關節(jié)胸骨下段壓痛常見，關節(jié)骨骼疼痛骨髓壞死眼部AML可在眼眶處形成綠色瘤，致突眼、複視、失明口腔和皮膚M4、5—牙齦腫脹、增生，皮膚灰藍色斑丘疹中樞神經(jīng)系統(tǒng)

最常見的髓外浸潤部位，CNSL（中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。〢LL易發(fā)生睪丸白血病復發(fā)單側無痛性腫大實驗室檢查（一）血象白細胞多數(shù)患者增多，血片可見原始和幼稚細胞

>100×109/L高白細胞性白血病

>10×109/L白細胞增多性白血病

<1.0×109/L白細胞不增多性白血病不同程度的正細胞性貧血血小板減低實驗室檢查（二）骨髓象

主要依據(jù)、必做檢查FAB分型：原始細胞≥骨髓有核細胞（ANC）30%。WHO分型：原始細胞≥骨髓有核細胞（ANC）20%；原始細胞比例<20%伴有t（15；17）、t（8；21）或inv（16）/t（16；16）。

骨髓增生多呈活躍到極度活躍，少數(shù)增生低下稱為低增生性急性白血?。ㄈ┏Ｒ夾L的細胞化學鑒別協(xié)助形態(tài)學鑒別各類白血病急淋急粒

急單MPO（-）差:（-）~（+）好:（+）~（+++）（-）~（+）PAS（+）成塊或粗顆粒（-）~（+）

彌漫淡紅或細顆粒狀（-）~（+）彌漫淡紅或細顆粒狀NSE（-）（-）~（+）,NaF抑制<50%（+）,NaF抑制>50%實驗室檢查實驗室檢查（四）免疫學檢查免疫分型

各種白細胞表面有不同的分化抗原（CD），且不同類型的白細胞及不同分化階段的白細胞CD不同。各種白血病細胞表面也有CD。用於形態(tài)學不易區(qū)分的白血病

如：ANLL和ALLT-ALL和B-ALLALL進一步區(qū)分若干亞型分值B系T系髓系2CyCD79aCyCD22CyIgMCD3TCRα/βTCRγ/δCyMPO1CD19CD20CD10CD2CD5CD8CD10CD117CD13CD33CD650.5TdTCD24TdTCD7CD1aCD14CD15CD64白血病免疫學積分系統(tǒng)實驗室檢查（五）細胞遺傳學很多白血病細胞存在染色體異常，且某些異常染色體固定出現(xiàn)在某些白血病發(fā)現(xiàn)典型染色體異常，可幫助判別白血病類型指導白血病的治療、預後療效判定預後細胞遺傳學特徵良好t(15;17),inv(16)(p13;q22)/t(16;16),t(8;21)(q22;q22)不伴del(9q）中等單純+8，正常核型，單純t(9;11)不良5/del(5q)，-7/del(7q)，20q,21q,del(9q)，inv(3q)，11q23,t(9;22)(q34;q11)，t(6;9)，17q，3個以上的複合異常未知小於3個的其他染色體異常(五)AML按細胞遺傳學特徵的預後分組（C：cytogenetics）分子異常發(fā)生率（%)復發(fā)生存率P53突變4.5-短BCL2和WT1高表達36高短MLL-PTD8高無意義EVI-1高表達10高短CEBP-α突變4.3~11低長C-kit突變31*高短BAALC高表達65無意義短Flt3-ITD20~25高短AML分子異常對預後的影響注：*t(8；21）和ivn(16)患者中的發(fā)生率細胞遺傳特徵融合基因FAB形態(tài)t(8;21)(q22;22)AML1-ETOM2t（15；17）（q22；21）PML-RARαM3Inv(16)(p13q22/t(16;16)CBFβ-MYH11M4Eot/del(11q23)MLLM5,M4t(9;22)(q34;q11)BCR-ABLM1(M2)AML的MICM分型免疫分型遺傳特徵FAB形態(tài)Pro-TALLt/del(9p)L1,L2T-ALLt11;14);TCRδ-LMO1/2

L1,L2t(1;14);TCRδ-TAL1t(7;11)TCRβ-LMO2t(7;19)(q34;p13);TCRβ-LYL1t(10;14);TCRδ-HOX11t(8;14);TCRα-Myct(7;10);TCRβ-HOX11t(1;7);TCRβ-LCK6q-T系ALL的MICM分型免疫分型遺傳特徵FAB形態(tài)Pro-BALLt(4;11);MLL-AF4t(11;19);MLL-ENLt(9;22);BCR-ABLT(17;19);E2A-HLFL1,L2Common-BALLt(5;14);IL3-IgHL1,L2t(12;21);TEL-AML1t(9;22);BCR-ABL6q-亞二倍體t/del(12p)Pre-BALLt(1;19);E2A-PBX1t(9;22);BCR-ABLL1,L2BurkittALLt(8;14)(q24;q32);TgH-Myct(8;22)(q24;q11);Iqk-MycT(2;8)(p12;q24);Igk-Myc6q-L3B系ALL的MICM分型基因改變?nèi)旧w定位預後意義FLT3-ITD13q12OS縮短；DFS縮短NPM1突變5q35CR率提高；OS延長CEBPA突變19q13.1OS延長；DFS延長MLL-PTD*11q23OS縮短；EFS縮短CN-AML的分子生物學預後分組*11q23（MLL）易位的伴侶基因有80餘種，除AML伴t（9；11）；AF9-MLL為中等預後外，其餘預後較差。危險組細胞遺傳學分子學異常預後良好組inv(16)；t(8；21)細胞遺傳學正常伴孤立的NPM1突變t(16；16）中等預後組正常核型，單純+8t(8;21)、inv(16)患者伴c-KIT突變單純t(9；11)其他非良好和不良的異常預後不良組複雜核型（≥3種異常）細胞遺傳學正常伴FLT3-ITD突變-5，-7，5q-,7q-除t（9；11）外的11q23異常t(3；3)，t(6；9)，t(9；22）AML（非APL患者）的危險度分組實驗室檢查（六）血液生化改變血清尿酸增高，尤其化療時。LDH增高凝血異常CSF:壓力增高細胞數(shù)增多

蛋白質(zhì)增多

糖定量減少塗片中找到白血病細胞

臨床表現(xiàn)血象骨髓象細胞化學染色，免疫學和細胞遺傳學檢查診斷骨髓增生異常綜合征某些感染引起的白細胞異常巨幼細胞性貧血急性粒細胞缺乏癥恢復期鑒別診斷1.緊急處理高白細胞淤滯癥

白細胞>200×109/L——白細胞淤滯白細胞>100×109/L①血細胞分離機單采M3不推薦②化療前預處理ALL地塞米松10mg/m2；

AML羥基脲1.5-2.5g/q6h約36h

③聯(lián)合化療④水化高尿酸、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、凝血異常等一般治療2.防治感染住隔離病房或?qū)恿鞑》坑肎-CSF/GM-CSF以縮短粒細胞缺乏期，用於ALL，老年、強化療或伴感染的AML發(fā)熱者應作細菌培養(yǎng)並給予經(jīng)驗性抗生素治療一般治療3.成分輸血輸濃縮紅細胞，血紅蛋白>80g/L

血小板過低出血時，可輸單采血小板去除成分血中白細胞，防止異體免疫反應所致無效輸注和發(fā)熱反應輻照血：滅活淋巴細胞，預防TA-GVHD一般治療4.防治高尿酸腎病機制：白細胞大量破壞(尤當化療時)→血、尿的尿酸↑→腎小管梗阻→尿酸性腎病防治：①多飲水②多補液，使尿量>150ml/m2.h③鹼化尿液④抑制尿酸合成別嘌呤醇0.1gtid⑤出現(xiàn)少尿/無尿時按急性腎衰處理一般治療5.維持營養(yǎng)白血病是嚴重消耗性疾病高蛋白、高熱量易消化食物必要時靜脈補充營養(yǎng)一般治療抗白血病治療--療效判斷完全緩解（CR）：白血病的癥狀和體征消失外周血中性粒細胞≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L白細胞分類中無白血病細胞骨髓中原始粒I型+II型（原單+幼單或原淋+幼淋）<5%M3：原粒+早幼粒<5%無Auer小體紅細胞及巨核細胞系正常無髓外白血病理想的CR：免疫學、細胞遺傳學和分子生物學異常標誌均消失非APL的AML誘導、鞏固治療

方案名稱藥物DA3+7DNRAra-CIAIdaAra-CHAHomAra-CHADHomAra-CDNRHAAHomAra-CAcla中大劑量Ara-CAra-C預後良好組首選大劑量Ara-C為基礎的方案預後不良組首選allo-HSCT

鞏固治療ALL的預後分組*

ALL的治療高危組(HR)潑尼松反應不良(PPR)第33天仍未達CRt(9;22)或/和BCR/ABL陽性t(4;11)或/和MLL/AF4中危組(MR)不符合高危組標準診斷時白細胞計數(shù)

20

109/L年齡小於1歲或大於6歲T-ALL標危組(SR)不符合高危組標準診斷時白細胞計數(shù)

20

109/L年齡1-6歲非T-ALL*德國常用的預後分組標準(以BFM-95方案為例)ALL的治療

方案名稱藥物VPVCRPredVDLPVCRDNRL-AspPredHyper-CVADCTXVCRAdrDexB細胞ALL最常見存在費城染色體t(9;22)(q34;q11)和BCR-ABL融合蛋白p190bcr-abl

最常見p210bcr-abl

也常見p190bcr-ablp210bcr-ablBCR-ABL

融合蛋白

TKNCCNABLBCR

TK

TK

易位染色體9染色體22基因基因Ph陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+-ALL)染色體異常1伊馬替尼前時代化療，移植伊馬替尼時代單藥聯(lián)合化療聯(lián)合移植老年人治療二代TKI的應用達沙替尼、尼洛替尼ALL的治療Ph陽性急性淋巴細胞白血病(Ph+-ALL)的治療“庇護所”白血病的預防：

CNSL的預防：鞘內(nèi)注射化療藥，挽救時顱脊椎照射。要貫穿ALL治療的整個過程。睪丸白血?。弘p側照射+全身化療復發(fā)：CR後在外周血重新出現(xiàn)白血病細胞，或骨髓原始細胞>5%或髓外出現(xiàn)白血病細胞浸潤，多在CR後2年內(nèi)發(fā)生。骨髓復發(fā)：最常見再誘導治療髓外復發(fā)：CNSL最常見局部治療+全身化療

ALL的治療

非APL白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病（CNSL）的防治初診WBC〉=100×109/L伴有髓外病變M4/M5t（8；21）inv（16）ALL中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)

診斷、預防和治療診斷標準目前CNSL尚無統(tǒng)一診斷標準。1985年在羅馬討論關於急性淋巴細胞白血病預後差的危險因素時提出CNSL下列診斷標準：腦脊液白細胞計數(shù)

0.005

109/L(5個/

l)，離心標本證明細胞為原始細胞者，即可診斷CNSL。ALL白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的診斷標準

任何類型的成人ALL均應強調(diào)中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的早期預防。預防措施可以包括：(1)鞘內(nèi)化療；(2)放射治療；(3)大劑量全身化療；(4)多種措施聯(lián)合。ALL白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的預防、治療

誘導治療過程中沒有中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀者可以在外周血已沒有原始細胞後即行腰穿、鞘注(白細胞≥1×109/L，血小板≥50×109/L)。鞘內(nèi)注射主要用藥包括地塞米松、甲氨喋呤(MTX)、阿糖胞苷(AraC)。常用劑量為MTX10-15mg/次或MTX+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))用藥。鞏固強化治療中也應進行積極的中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)的預防，主要是腰穿、鞘注(鞘注次數(shù)一般應達6次以上，高危組患者可達12次以上)，鞘注頻率一般不超過2次/周。ALL白血病中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的鞘內(nèi)化療

確診CNSL的患者，尤其是癥狀和體征較明顯者，建議先行腰穿、鞘注。MTX(10-15mg/次)+AraC(30-50mg/次)+地塞米松三聯(lián)(或兩聯(lián))鞘注，2次/周，直至腦脊液正常；以後每週1次

4-6周。也可以在鞘注化療藥物至腦脊液白細胞數(shù)正常、癥狀體征好轉(zhuǎn)後再行放療(頭顱+脊髓放療)，頭顱放療劑量2000—2400cGy、脊髓放療劑量1800-2000cGy，分次完成。進行過預防性頭顱放療的患者原則上不進行二次放療。ALL確診CNSL的治療急性早幼粒細胞白血?。╝cutepromyelocyticleukemia,APL）具有典型的APL細胞形態(tài)學表現(xiàn)細胞遺傳學檢查t(15;17)(q22;q12)分子生物學檢查PML-RAR

陽性者為典型APLAPL的易感因素石油地區(qū)原油污染水源，苯環(huán)物質(zhì)使APL的RARα基因調(diào)節(jié)紊亂易發(fā)生PML-RARα活化進食高脂肪的黑鱸魚RARα涉及造血和脂肪代謝的調(diào)節(jié)引起VA通路障礙發(fā)生PML-RAR基因活化乳腺癌化療的烷化劑銀屑病乙雙嗎啉M3：異常早幼粒細胞〉30%（NEC）亞型百分率嗜苯胺藍顆粒特點M3a80%粗顆粒型胞質(zhì)內(nèi)的嗜苯胺藍顆粒粗大密集甚至融合M3v20%細顆粒型胞質(zhì)內(nèi)嗜苯胺藍顆粒細小而密集白細胞顯著升高嚴重凝血障礙FLT3突變常見APL形態(tài)學亞型臨床特點：可化療治癒的白血病DIC、出血傾向（72-94%）PML/RARα（判斷預後，指導治療）治療過程中需警惕分化綜合征分化綜合征初診時白細胞高或治療後迅速上升者易發(fā)生機制：細胞因數(shù)大量釋放及粘附因數(shù)表達增加表現(xiàn)：發(fā)熱、肌肉骨骼疼痛、體重↑、呼吸窘迫、胸腔積液、水腫、急性腎衰、死亡處理：停用ATRA、吸O2、利尿、糖皮質(zhì)激素APL：急性早幼粒細胞白血?。∕3）危險分組WBC＜10×109/LPLT≥40×109/L低危組WBC＜10×109/LPLT＜40×109/L中危組WBC≥10×109/LPLT≥40×109/L高危組PLT＜40×109/L細胞遺傳學特徵APL中的發(fā)生率融合基因臨床特點t(15;17)(q22;q21)>95%PML-RARαATRA敏感Arsenic敏感RARα-PMLt(11;17)(q23;q21)0.8%PLZF-RARαATRA不敏感Arsenic耐藥RARα-PLZFt(11;17)(q13;q21)罕見NuMA-RARα不存在交互易位ATRA敏感Arsenic不明t(5;17)(q35;q21)＜0.5%NPM-RARαATRA敏感Arsenic不明RARα-NPMDup(17)(q21.3;q23)罕見STAT5b-RARα不存在交互易位