《藥物化學(xué)》第1~7章

第一章

緒

論

Introduction第一節(jié)藥物化學(xué)的定義、研究內(nèi)容和特點(diǎn)凡具有治療、預(yù)防、緩解和診斷疾病或調(diào)節(jié)機(jī)體生理功能、符合藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)政府有關(guān)部門批準(zhǔn)的特殊化學(xué)品，稱為藥物。一、藥物研究與化學(xué)之間的關(guān)系多數(shù)的藥物是有機(jī)小分子化合物藥物的穩(wěn)定性質(zhì)與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)藥物的ADME性質(zhì)與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)藥物的毒副作用與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相關(guān)藥物在人體后會發(fā)生復(fù)雜的化學(xué)轉(zhuǎn)化物質(zhì)基礎(chǔ)藥物

化學(xué) 藥物化學(xué)理論及應(yīng)用基礎(chǔ)

生命科學(xué)二、現(xiàn)有臨床藥物的構(gòu)成有機(jī)小分子藥物生化藥物植物藥和無機(jī)藥物三、藥物化學(xué)的定義和研究內(nèi)容藥物化學(xué)(Medicinal

Chemistry)是關(guān)于新藥物的發(fā)現(xiàn)、藥物的構(gòu)效關(guān)系、藥物的合成方法、藥物的化學(xué)性質(zhì)、藥物在體內(nèi)的代謝規(guī)律，并在分子水平上研究藥物作用方式的一門學(xué)科。藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容結(jié)合生物化學(xué)、醫(yī)學(xué)和藥理學(xué)的有關(guān)進(jìn)展，合理設(shè)計(jì)和篩選新的藥物先導(dǎo)化合物，并對先導(dǎo)化合物進(jìn)行深入的結(jié)構(gòu)優(yōu)化研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與活性之間的定性和定量關(guān)系研究藥物的有效合成路線、產(chǎn)品的質(zhì)量控制方法(4)研究藥物在體內(nèi)的化學(xué)變化過程研發(fā)新藥?研究藥物生產(chǎn)工藝?闡明藥物的化學(xué)性質(zhì)?研究藥物分子與機(jī)體之間相互作用規(guī)律四、藥物化學(xué)與相關(guān)學(xué)科的關(guān)系見教材p.

2學(xué)習(xí)藥物化學(xué)主要掌握以下內(nèi)容要點(diǎn)：化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥名—通用名和化學(xué)名熟記藥物結(jié)構(gòu)與名稱，看見結(jié)構(gòu)式能寫出通用名。理化性質(zhì)—溶解性、穩(wěn)定性和鑒定方法熟記重要藥物的性質(zhì)和鑒定方法。藥理活性—作用機(jī)制、吸收與代謝途徑和構(gòu)效關(guān)系熟記重要藥物的構(gòu)效關(guān)系。第二節(jié) 藥物化學(xué)發(fā)展歷程從以天然藥物中提煉有效成分、通過合成化學(xué)品進(jìn)行藥理試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其藥效，發(fā)展成以分子生物學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)為支撐，全方位發(fā)現(xiàn)新藥的現(xiàn)代藥物化學(xué)。19世紀(jì)天然藥物和有機(jī)化學(xué)相互促進(jìn)了藥物化學(xué)的形成1806年從阿片中提純了嗎啡，后有從古柯葉中得到可卡因，從茶葉中得到咖啡因。1869年發(fā)現(xiàn)合成有機(jī)物水合氯醛具有鎮(zhèn)靜作用（應(yīng)用到20世紀(jì)60年代）。1899年發(fā)現(xiàn)解熱鎮(zhèn)痛藥阿司匹林（應(yīng)用至今）。20世紀(jì)藥物化學(xué)快速發(fā)展1920~1930年代麻醉藥、鎮(zhèn)靜藥、抗心絞痛藥相繼研發(fā)并被廣泛使用。1930~1945年代發(fā)現(xiàn)了磺胺，為人們對細(xì)菌感染性疾病的治療提供了很好的藥物。1940~1950年代發(fā)現(xiàn)青霉素，開始了抗生素治療細(xì)菌感染的新時代。在治療學(xué)上帶來了一次革命。青霉素的出現(xiàn)促使人們開始從真菌栩其他微生物中分離和尋找其他抗生素。1950年代以后，藥物作用的靶點(diǎn)成為研發(fā)新藥的主要對象，體現(xiàn)出現(xiàn)代藥物化學(xué)與生命科學(xué)交叉的特征。新藥研究的典型流程現(xiàn)代藥物化學(xué)發(fā)展依賴的關(guān)鍵技術(shù)第二章 藥物作用原理第一節(jié) 生物靶點(diǎn)和化學(xué)信使一、生物靶點(diǎn)(Targets)能夠與藥物分子結(jié)合并產(chǎn)生藥理效應(yīng)的生物大分子現(xiàn)通稱為藥物作用的生物靶點(diǎn)。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的藥物生物靶點(diǎn)類型：藥物在生物體內(nèi)能夠產(chǎn)生各種生理作用，本質(zhì)在于藥物與生物體內(nèi)的靶點(diǎn)產(chǎn)生特異性或非特異性結(jié)合，從而影響生物的各種生理過程。受體Receptors酶Enzymes核酸Nucleic

acids載體蛋白Protein

carriers類脂Lipoids糖Saccharides—————1.

受體(Receptors)受體是位于細(xì)胞膜或細(xì)胞內(nèi)能識別和結(jié)合對應(yīng)的化學(xué)信使，產(chǎn)生特定生理效應(yīng)的一類生物大分子復(fù)合物受體具有飽和性、親和性和特異性等特征(1)

G蛋白偶聯(lián)受體GTPG腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶等

GDP(2)

通道性受體(3)

催化性受體腺苷酸環(huán)化酶、磷脂酶等(4)

胞內(nèi)受體第二節(jié) 作用于各類生物靶點(diǎn)的藥物一、作用于受體的藥物藥物受體拮抗劑受體激動劑 直接作用激動劑間接作用激動劑直接作用拮抗劑間接作用拮抗劑1.直接激動劑激動劑激動劑-受體復(fù)合物產(chǎn)生激動效應(yīng)3.

直接拮抗劑拮抗劑2.

間接激動劑激動劑原配體激動劑-受體復(fù)合物激動劑-配體-受體復(fù)合物增強(qiáng)激動效應(yīng)激動劑

4.

間接拮抗劑反向激動劑原配體

受體-激動劑復(fù)合物阻斷激動效應(yīng)（拮抗效應(yīng)）阻斷激動效應(yīng)（拮抗效應(yīng)）受體-拮抗劑復(fù)合物二、作用于酶的藥物1.

競爭性抑制劑底物酶酶催化酶復(fù)能+產(chǎn) 物復(fù)能受阻競爭性抑制劑的藥效與其濃度呈正比，結(jié)構(gòu)上與酶的天然底物具有類似性。

產(chǎn) 物抑制劑底物酶2.

非競爭性抑制劑抑制劑+產(chǎn) 物 酶復(fù)能酶底物酶變構(gòu)

底物酶催化 無活性非競爭性抑制劑的結(jié)構(gòu)與酶的天然底物沒有相關(guān)性。3. 不可逆抑制劑酶變性共價健結(jié)合+產(chǎn) 物酶復(fù)能酶催化底物抑制劑酶三、作用于核酸的藥物1.

DNA嵌入劑a:正常的DNA結(jié)構(gòu)b:藥物嵌入DNA后的情況，引起DNA的形狀和長度變化。c:

放線菌素D嵌入DNA中的情況，AC為母核嵌入DNA的堿基對之間，分別為2個環(huán)肽結(jié)構(gòu)，伸入DNA雙螺旋的小溝內(nèi)。共價健結(jié)合2.

烷化劑烷化劑DNA親核基團(tuán)共價健結(jié)合四、作用于載體蛋白的藥物極性分子載體蛋白細(xì)胞外細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)某些藥物能夠抑制載體蛋白的轉(zhuǎn)運(yùn)過程，這些藥物被稱為載體蛋白抑制劑五、作用于類脂的藥物作用于類脂的藥物六、作用于糖的藥物作用于糖的藥物細(xì)胞表面的糖第三節(jié)藥物與靶點(diǎn)作用的本質(zhì)一、分子間作用力1.

共價鍵共價鍵(Covalent

bonds)的鍵能一般大于10

kCal/mol，沒有酶的催化一般不能斷裂。這類藥物一般化學(xué)反應(yīng)性高，一旦形成共價鍵結(jié)合，靶點(diǎn)就不能再復(fù)原，具有較大的毒性或很強(qiáng)的藥效。2. 氫鍵(Hydrogen

bonds)藥物分子中含有孤對電子的O、N、F能與靶點(diǎn)之間形成氫鍵氫鍵僅在短距離有效，具有方向性和飽和性，此外氫鍵對增加藥物的水溶性也有重要的價值。3.

靜電作用(Static

interactions)靜電作用包括離子－離子相互作用(離子鍵)、偶極－偶極相互作用和離子－偶極相互作用。當(dāng)同時還存在氫鍵等短距離鍵時，靜電作用可得到加強(qiáng)。4.

范德華力(van

der

Waals'

forces)分子間的力由組成分子的原子所提供，又稱為色散力，引力的強(qiáng)度隨分子量的增大而增大范德華引屬短距離作用力，當(dāng)藥物分子和靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)可達(dá)到相嵌互補(bǔ)時，這種引力對藥物-靶點(diǎn)復(fù)合物的穩(wěn)定性有顯著的影響。5.

疏水作用(Hydrophobic

interactions)在水溶劑中，藥物與靶點(diǎn)之間的烷烴或芳烴基團(tuán)間能夠相互靠攏，排擠出它們之間的水分子，這種相互作用稱為疏水作用。TargetTargetwaterDrugDrug6.

電荷轉(zhuǎn)移作用(Charge

transfer

interactions)富電子分子(電子供體)和缺電子分子(電子受體)間可通過電荷轉(zhuǎn)移相互作用形成復(fù)合物。電子受體形成配位鍵電子供體這種作用相距較遠(yuǎn)，在藥物與靶點(diǎn)作用的最初階段很重要7.配位鍵(Coordination

bonds)含有孤對電子的原子或者π體系與缺電子的金屬之間的一種相互作用8. π-π作用(π-π

Interactions)芳香環(huán)或者其它π體系之間的一種特殊作用力，

通過π軌道的重疊，降低體系的勢能，π-π作用使芳香環(huán)趨向以平行的方式排列。DT二、藥物-靶點(diǎn)相互作用的強(qiáng)度作用類型強(qiáng)度

(kCal/Mol)共價鍵15-110離子鍵5-10配位鍵2-5其它靜電作用1-7氫鍵1-7電荷轉(zhuǎn)移1疏水作用1范德華力0.5-1

-

作用0.5-1三、藥物與靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性藥物與靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的互補(bǔ)性要求兩個關(guān)鍵的匹配:(1)電荷分布上的匹配(2)空間排列上的匹配第三章 藥物結(jié)構(gòu)與藥物性質(zhì)的關(guān)系第一節(jié) 藥物的物理化學(xué)參數(shù)一、脂水分配系數(shù)(Partition

Coefficient)物質(zhì)在極性溶劑（如水）和非極性溶劑（如類脂）中的濃度比例叫分配系數(shù)。藥物在生物體內(nèi)主要是在水和脂肪、類脂之間分配，故通常稱脂水分配系數(shù)，可用下式表示：P＝Co/Cw lgP＝lgCo/Cw分子結(jié)構(gòu)改變對分配系數(shù)產(chǎn)生顯著影響，一般在藥物分子內(nèi)引入非極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)增大，引入極性基團(tuán)使其脂水分配系數(shù)減小。

=

lgP –

lgP(x)

X

H引入下列基團(tuán)至脂肪烴類化合物，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－Cl>－COOCH3>－N(CH3)2>－OCH3>－COCH3>－NO2>－OH>－NH3

>－COOH>

－CONH2引入下列基團(tuán)至芳香烴類化合物，其lgP遞降順序大致為－C6H5>－CH3>－I>－Cl>－OCH3>－NO2

－COOH>－COCH3>－CHO>－OH

>－NHCOCH3－NH3>－CONH2>

－SO2NH2為了方便計(jì)算一種化合物的脂水分配系數(shù)和選取適當(dāng)?shù)娜〈?，文獻(xiàn)中也常常采用取代基的疏水性常數(shù)

，其定義如下：PX

：有取代基

X

時的脂水分配系數(shù)PH

：無取代基時的脂水分配系數(shù)表3-1

芳環(huán)上取代基的

值基團(tuán)

基團(tuán)

I1.12OCH3-0.02Br0.86COOH-0.32Cl0.71COO--4.36F0.14OH-0.67SH0.39SO2NH2-1.82CH30.56CONHCH3-1.27C2H51.02CONH2-1.49i-PrCF31.53CN-0.570.88NH2-1.23例：計(jì)算對溴苯甲醚的lgP值OCH3Br從化學(xué)手冊中可以查到苯的lgP

=2.13，

(Br)=

0.94，

(MeO)=

-0.02，因此可以計(jì)算出對溴苯甲醚的lgPlgP = 2.13 + 0.94 - 0.02 = 3.05二、藥物的離解度弱酸和弱堿類藥物具有一定的離解度，由于藥物僅以非離解形式通過生物膜，它們的生物利用度直接和它們在體內(nèi)的離解程度相關(guān)，實(shí)際上較大地受體內(nèi)介質(zhì)pH的影響。弱酸

H

A

HAH++

A－

HA

Ka

pKa＝pH

+uClg

HB

H

B

Ka

pKa＝pH

+uCilg

C弱酸 B+

H+CiBH+NHNOO+

H+OOpKa=4.12體內(nèi)環(huán)境pH＝7.4可以方便地計(jì)算出一種藥物在體內(nèi)的分布情況。例如，鎮(zhèn)靜催眠藥物異戊巴比妥具有弱酸性，在體內(nèi)能夠離解成為酰亞胺負(fù)離子，中性分子與離子形式在體內(nèi)的比例計(jì)算如下：NHHNOH3C CH3OOCH3NHNO-H3C CH3OOCH3+

H+O-

pKa=8.0

4.12=7.4+

lgCu/CilgCu/Ci=4.12-7.4=

-3.288.0=7.4+

lgCu/Ciu ilgC/C=8.0-7.4=

0.60.6Cu/Ci=10-3.28=1/103.28=

1/1905未離解式

=

1÷(1905

+

1)×100

=

0.052%Cu/Ci

=

10 =3.98=

3.98/1未離解式

=

3.98÷(3.98

+

1)×100

=

79.9%HN NHO巴比妥酸異戊巴比妥三、藥物的水溶性(Solubility)藥物的水溶性對藥物的劑型選擇、藥代性質(zhì)、生物利用度、藥物與靶點(diǎn)的相互作用等影響很大。一般將溶解度高于3.3%的藥物稱為可溶性藥物，而小于3.3%的藥物稱為難溶性藥物。藥物的水溶性可以通過標(biāo)準(zhǔn)的溶解法測定，也可通過液相色譜方法測定。此外，采用一些經(jīng)驗(yàn)性的方法也可估算藥物的水溶性。增溶勢法當(dāng)一種藥物分子的增溶勢大于其分子中的碳原子數(shù)時，一般是可溶的，反之則難溶。分配系數(shù)法一般以lgP

=0.5為分界線，lgP大于0.5的藥物為難溶，小于0.5的藥物為可溶。第二節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)與藥動性質(zhì)的關(guān)系藥物的體內(nèi)吸收、分布和起效過程藥劑相藥物肌注、皮下、粘膜、肺泡

口服靜脈注射胃首過效應(yīng)肝代謝毛細(xì)血管血腦屏障藥效相藥動相

游離型

解離型排泄肝腸循環(huán)組織作用部位膽囊腸腎血液藥效三、脂水分布系數(shù)的影響對于不同部位吸收的藥物，其最佳的lgP值是不同的。一般情況下，胃腸道吸收藥物的最佳lgP

=

0.5

2.0，皮膚吸收藥物的最佳lgP

>

2.0，通過血腦屏障的藥物最佳lgP

=

4

5.5四、離解度的影響一般情況下，只有中性的未離解藥物才能透過消化道的黏膜層。因此，酸性的藥物易于在胃吸收，而堿性的藥物易于在腸道吸收五、藥物與血漿蛋白的結(jié)合血漿中與藥物結(jié)合的蛋白質(zhì)主要包括白蛋白和α1-酸性蛋白。前者與酸性藥物結(jié)合，后者與堿性藥物結(jié)合。只有游離的藥物才能被轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位，產(chǎn)生藥理作用第三節(jié) 藥物結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系一、藥效團(tuán)具有類似生物活性的化合物一般具有共同的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)單元，

稱為藥效團(tuán)二、

立體因素對藥物活性的影響1.

藥效團(tuán)距離由蛋白質(zhì)組成的生物靶點(diǎn)有一定的三維空間結(jié)構(gòu)，在藥物與靶點(diǎn)的各原子或基團(tuán)間相互作用時，作用的原子或基團(tuán)間的距離對于相互的引力有重要的影響HNCC CN CHCHN CRNHO R OR OH HH

360pm 720pm538pmCOCH2CH2NCH3HCH3

550pm苯海拉明COCH

2CH2 NEt2H2NO550pm普魯卡因NN1450pm十烴季銨1. 順反異構(gòu)(Cis/trans

isomerism)藥物的順反異構(gòu)對其生物活性有很大的影響，關(guān)鍵原因是藥效團(tuán)之間的距離發(fā)生了顯著的改變3.

光學(xué)異構(gòu)手性化合物的兩種對映體一般在生物體內(nèi)的活性、吸收和分布、代謝速率、代謝過程、毒副作用等方面都存在差異，此外部分手性藥物在體內(nèi)還存在相互轉(zhuǎn)化的現(xiàn)象ABCDABCD1 2receptor

surface31 2receptor

surface3（3）構(gòu)象異構(gòu)藥物與受體作用的構(gòu)象稱為藥效構(gòu)象。藥物并不一定以其優(yōu)勢構(gòu)象和受體作用，因?yàn)楫?dāng)藥物與受體結(jié)合時，為適應(yīng)受體的需要，可改變成相對不穩(wěn)定的構(gòu)象與之結(jié)合，這種構(gòu)象改變所需能量可由結(jié)合過程釋放的能量來彌補(bǔ)。劑量效應(yīng)曲線圖第四節(jié) 定量構(gòu)效關(guān)系生物活性=f(藥物的結(jié)構(gòu)特征)一、二維QSAR涉及的主要物理化學(xué)參數(shù)效應(yīng)10050固定劑量D2D1固定效應(yīng)0EC1 EC2 C

劑量藥物的生物活性定義為：產(chǎn)生預(yù)定的生物效應(yīng)時所需的劑量或濃度的倒數(shù)。目前常用半數(shù)有效量來定量表示化合物活性。1/CEC50=f(藥物的結(jié)構(gòu)特征)EC50—Effective

Concentration

to

achieve

50%bioeffectivity1.

電性參數(shù)COOH

X

COO-X

+

H+K

=

x=lg(KX/KH)PhCOOH[PhCOO-].[H+]KH

、KX分別是苯甲酸和相應(yīng)的取代苯甲酸在25℃水溶液中的電離常數(shù)。2.

立體參數(shù)Esx=lg(kX/kH)kH

、kX分別是乙酸甲酯和相應(yīng)的取代羧酸甲酯在酸性介質(zhì)下的水解速率常數(shù)。3.

疏水參數(shù)脂水分配系數(shù) lgP=lg(Co/Cw)

x=lg(PX/lgPH)其他參數(shù)摩爾折射率MR=[(n2-1)/(n2+2)]

(Mr/ )摩爾折射率代表了取代基的近似體積。數(shù)字越大，表示取代基的體積越大。Verloop空間效應(yīng)參數(shù)

C

OO

B1B4HLH O C OB4 B1B3B2

二、二維定量構(gòu)效關(guān)系lg(1/C)=algP+

+bEs+

d假定各結(jié)構(gòu)效應(yīng)彼此可以獨(dú)立，具有加和性：（Hansch方程）藥物的活性在其分配系數(shù)間有最大值，因此：lg(1/C)=-k1

2+k2

+k3

+k4Es+

ks建立Hansch方程需要以下步驟：(1)從先導(dǎo)化合物出發(fā)，設(shè)計(jì)合成其結(jié)構(gòu)衍生物；(2)測定化合物(n個)的生物活性(ED50或IC50)；測定、計(jì)算或者查閱工具手冊獲得化合物的理化參數(shù)(lgP，

，

，

Es等)；用回歸統(tǒng)計(jì)分析方法建立Hansch方程(求出k1,2…,s)；(5)根據(jù)方程預(yù)測一批新化合物的活性，選擇合成其中數(shù)種化合物并測定其活性。R=

CH3O

=-0.02，

=-0.27，Es=

-0.55Hansch方程的應(yīng)用下面以苯氧乙基環(huán)丙烷胺類單胺氧化酶抑制劑為例lg(1/IC50)=0.59

+1.08

+0.23Es+2.54(n=24，r=0.95，s=0.23，F(xiàn)=

48)從方程可以判斷疏水、吸電子和體積小的取代基對活性有利，因此可預(yù)測R

=

F

=0.14，

=0.06，Es=

-0.46苯環(huán)對位引入F后活性升高改換CH3O后活性下降Craig圖NO2CF

SO3 3CF3MeEtOCH3OHCNCOOH2SO

NHFClBrIIIIIIIIVNH2NMe2第

I

象限為具有吸電子和疏水性的基團(tuán)第II

象限為具有吸電子和親水性的基團(tuán)第III象限為具有給電子和親水性的基團(tuán)第IV象限為具有給電子和疏水性的基團(tuán)第四章 新藥研究與開發(fā)概論第三節(jié)藥物專利和命名二、藥物的命名通用名英文通用名(International

Non-proprietaryNames，INN)

，是藥物開發(fā)者按照WHO的規(guī)則，經(jīng)過藥物行政管理部門批準(zhǔn)后給出的名稱，同類藥物一般有相同的詞干、詞頭或詞尾，任何生產(chǎn)者都可以使用。同類藥物一般具有相同的詞根中文通用名(Chinese

Approved

DrugNames，CADN)，一般根據(jù)英文通用名音譯，注意順口、易記商品名藥品生產(chǎn)商為自己生產(chǎn)的藥品起的名，用于市場銷售和推廣。商品名受到商標(biāo)法的保護(hù)，具有排他性英文中文代表藥物結(jié)構(gòu)類別用途-azepam，zolam西泮、唑侖地西泮、艾斯唑侖苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥-barbital巴比妥苯巴比妥巴比妥類鎮(zhèn)靜催眠藥-cain卡因普魯卡因?qū)Π被郊姿狨セ蝓０奉惥植柯樽硭?olol洛爾普萘洛爾芳氧丙醇胺類

-腎上腺素受體阻斷劑-dipine地平硝苯地平二氫吡啶等鈣通道阻滯劑-pril普利依那普利-ACE抑制劑-sartan沙坦氯沙坦-AngⅡ受體拮抗劑-vastatin伐他丁辛伐他汀-HMG-CoA抑制劑-tidine替丁法莫替丁-H2受體拮抗劑-prazole拉唑奧美拉唑-質(zhì)子泵抑制劑-profen洛芬布洛芬芳基丙酸類非甾體抗炎藥-cilline西林甲氧西林青霉素類抗生素cef-頭孢頭孢拉定頭孢菌素類抗生素-my(i)cin霉素紅霉素-抗生素-oxacin沙星氧氟沙星喹諾酮類合成抗菌藥-connazole康唑氟康唑咪唑或三氮唑類合成抗真菌藥-vir、-vudine韋、夫定司他夫定核苷類似物抗病毒藥-pride必利西沙必利-促胃動力藥gli-格列格列吡嗪磺酰脲類合成降糖藥prost-前列前列地爾前列腺素類心血管病、避孕、潰瘍等用途N34SNH21256543N21N2-methyl2-甲基4-amino4-氨基5-(2-hydroxyethyl)5-(2-羥乙基)OH Cl-·HCl3.

化學(xué)名thiazolium噻唑翁(母體)pyrimidin-5-yl嘧啶-5-基4-methyl4-甲基3-[(…)methyl]3-[(…)甲基]3-[(4-amino-2-methylpyrimidin-5-yl)methyl]-5-(2-hydroxyethyl)-4-methylthiazoliumchloride

monohydrochloride氯化-4-甲基-3-[(2-甲基-4-氨基嘧啶-5-基)甲基]-5-(2-羥乙基)噻唑翁鹽酸鹽根據(jù)IUPAC規(guī)則的命名，

與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)相對應(yīng)。化學(xué)名(Chemical

Names)復(fù)雜難記，普通情況下使用不方便，一般僅僅用于文獻(xiàn)和法律文件中的記載。英文通用名：Ibuprofen中文通用名：布洛芬商品名：芬必得、托恩、撫爾達(dá)、利多能等化學(xué)名：2-(4-isobutylphenyl)propanoicacid；2-(4-異丁基苯基)丙酸第五章 藥物發(fā)現(xiàn)及結(jié)構(gòu)優(yōu)化第一節(jié)先導(dǎo)化合物的發(fā)現(xiàn)方法一、隨機(jī)發(fā)現(xiàn)二、天然生物活性物質(zhì)三、內(nèi)源性活性物質(zhì)四、藥物代謝產(chǎn)物五、現(xiàn)有藥物1.

從藥物的副作用發(fā)現(xiàn)先導(dǎo)化合物2．“Me

too”和“Me

better”藥物六、組合化學(xué)和高通量篩選第二節(jié) 先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)優(yōu)化一、烷基鏈或環(huán)的結(jié)構(gòu)改造1.

同系物將先導(dǎo)物中烷基鏈延長，或者在其氮原子、氧原子或芳環(huán)上引入烷基等能夠增加先導(dǎo)物的脂水分配系數(shù)，增加基團(tuán)的空間體積，影響藥物的吸收、分布和代謝速度。活性增加活性降低短效中效長效2.

插烯原理(Vinylogyrule)增加或減少雙鍵后，整個分子的電性分布基本得以保留，因此將產(chǎn)生類似的藥理活性活性保持抗癲癇環(huán)結(jié)構(gòu)的變換a.

便于合成當(dāng)先導(dǎo)物的結(jié)構(gòu)過于復(fù)雜時，

常常需要對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行簡化，

以便合成上更簡單，得到藥效團(tuán)保留的化合物。b.

改變分子構(gòu)象藥物通過開環(huán)或者閉環(huán)，能夠增加或者減少藥物構(gòu)象的自由度，改變藥物的活性和代謝構(gòu)象更適合酶二、生物電子等排1．生物電子等排體的概念具有相同原子數(shù)和價電子數(shù)的分子，

具有相似的物理化學(xué)性質(zhì)；具有相似的物理化學(xué)性質(zhì)、相互替代時產(chǎn)生相似或拮抗的生物活性的原子或基團(tuán)一價原子和基團(tuán) F，H;-NH2，-OH;-OH，-SH;Cl，Br，CF3，CN二價原子和基團(tuán) -CH2-，

-O-，

-NH-，

-S-;

-C=O，

C=S，

C=NH，

C=C三價原子和基團(tuán) -CH，-N，-P，

-As其它基團(tuán) COOH，SO3H，

SO2NH2環(huán)系等排體羧基等排體2．生物電子等排體的應(yīng)用（1）一價原子或基團(tuán)的互換NONH2OClNOCH3OCl乙酰膽堿卡巴膽堿NHNOHNHNSHNNOHNNNH2NNNN嘌呤

巰嘌呤2H

NH2NN N蝶啶N N氨基蝶啶基團(tuán)－O－－S－－NH－－CH2－鍵角/(°)108±3112±2111±3111.5±3（2）二價原子或基團(tuán)的互換二價生物電子等排體互換時?？紤]借助鍵角相似性的立體相似性。鍵角相似的二價基團(tuán)CCOCOCCNHCOON2H

NONHNH2NO普魯卡因 普魯卡因胺酯鍵，很易代謝水解，作用持續(xù)時間短。，酰胺鍵，很易代謝水解作用持續(xù)時間短。（3）三價原子或基團(tuán)的互換三價原子或基團(tuán)的互換的生物電子等排體也較常見，特別是環(huán)中原子或基團(tuán)互換。OCH2ONCH3NC2H5CHC2H5 CH3ON NO NCH2毛果蕓香堿膽堿神經(jīng)M受體激動劑，但因其為甲酸內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，很易代謝水解，

作用持續(xù)時間僅有3小時。電子等排體，將環(huán)上的CH改為電子等排體N，成為氨甲酸內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，比甲酸內(nèi)酯更為穩(wěn)定，從而作用延長。三、前藥前藥(prodrug)是指一類在體外無活性或活性較小，在體內(nèi)經(jīng)酶或非酶作用，釋放出活性物質(zhì)而產(chǎn)生藥理作用的化合物。前藥有兩大類：①載體前藥；②生物前藥。載體前藥的分子結(jié)構(gòu)通常由兩部分組成：原藥（活性部分）＋暫時結(jié)合的載體（修飾部分）化學(xué)合成原藥+載體體內(nèi)代謝原藥 載體 前藥OSF生物前藥不是人為修飾的OHCH3O舒林酸OSFOHCH3體外無活性體內(nèi)酶還原酶體內(nèi)有抗炎活性前藥修飾的目的和作用提高藥物的選擇性在進(jìn)行前藥設(shè)計(jì)時，考慮靶點(diǎn)作用部位的特點(diǎn)，使該前藥在其他組織中不被分解，只有轉(zhuǎn)運(yùn)到作用部位時，在特異酶的作用下，釋放出原藥而產(chǎn)生藥效。NCl

O

PN活性部分原藥載體部分O

2．增加藥物的穩(wěn)定性有些藥物結(jié)構(gòu)中存在易氧化、易水解的基團(tuán)，易失效，將這些不穩(wěn)定的基團(tuán)進(jìn)行化學(xué)修飾，可增加藥物的穩(wěn)定性。ClH在腫瘤細(xì)胞中較易降解HOOOOHHOOCH3OOHOO化學(xué)合成OH

體內(nèi)代謝不穩(wěn)定較穩(wěn)定ONSNOOCC9H19FFF活性部分原藥3．延長藥物作用時間希望藥物能維持較長的作用時間，設(shè)計(jì)時可考慮增加藥物代謝的穩(wěn)定性，減慢其代謝速率和排泄速率。載體部分4．改善藥物的吸收，提高生物利用度藥物具有合適的脂水分配系數(shù)，才能充分吸收，達(dá)到較大的生物利用度。為了提高口服吸收率，可設(shè)計(jì)前藥，調(diào)整其脂水分配系數(shù)，從而改善吸收。NSONHHHCOOHNH2OOCH3CH3CH3活性部分原藥載體部分5．改善藥物的溶解性許多藥物在水中溶解度較低，難以制備成水溶性的制劑。一般可以通過結(jié)構(gòu)修飾，制成水溶性的鹽類，使溶解度增大，符合制劑要求。增加水溶性NNNHNS SO

Na3細(xì)胞中NNNHNSH1)I2

，2)Na2SO3水溶性差6．降低藥物的毒副作用NClClHOOHHNO毒性較大毒性稍低消除了原藥的苦味NNOHOOO(1)

羥基和氨基變成酯和酰胺7.

可用于前藥設(shè)計(jì)的官能團(tuán)OHNH2ONHRORO(2)

羧酸變成酯和酰胺COORCOOHCONHR(3)

羰基變成亞胺、縮酮和肟ONHNHOHOO三、軟藥(

Soft

Drug)為了降低藥物的毒副作用，近年來提出設(shè)計(jì)軟藥，用以設(shè)計(jì)安全而溫和的藥物。與前藥相反，軟藥是一類本身具有治療活性，在體內(nèi)以可預(yù)料的和可控制的方式，代謝成為無毒和無藥理活性的代謝產(chǎn)物的藥物，使藥物在體內(nèi)產(chǎn)生活性后，迅速按預(yù)知的代謝方式（如酶水解）及可控的速率（如通過改變分子結(jié)構(gòu)上的基團(tuán)），轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒無活性的代謝產(chǎn)物。軟藥縮短了藥物在體內(nèi)的過程，而且避免了有毒的代謝中間體的形成，使毒性和活性得以分開，減輕藥物的毒副作用，提高了治療指數(shù)。四、硬藥(Hard

Drug)硬藥與軟藥相反，硬藥是指在體內(nèi)不能被代謝，直接從膽汁或者腎排泄的藥物，或者是不易代謝，需經(jīng)過多步氧化或其他反應(yīng)而失活的藥物。OOHNHNH2NHONOHOSHHOHO五、攣藥(

Twin

Drug)攣藥是指將兩個相同或不同藥物經(jīng)共價鍵連接，綴合成新的分子。攣藥的設(shè)計(jì)目的主要有兩個，一是將相同作用的藥或同一藥物的兩分子拼合為一個分子，改善藥代動力學(xué)性質(zhì)，降低用藥量；二是將不同藥理作用的藥拼合在一起，產(chǎn)生協(xié)同作用，得到新的或聯(lián)合治療作用。SOOHNOOSultamicillinOOO貝諾酯（撲炎痛）Benorilate第三節(jié)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)一、基于靶點(diǎn)結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)分子靶點(diǎn)的闡明細(xì)胞和分子生物學(xué)靶點(diǎn)的三維結(jié)構(gòu)解析X-衍射晶體學(xué)多維核磁共振技術(shù)計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)分子對接活性位點(diǎn)分析藥物合成經(jīng)典化學(xué)、組合化學(xué)臨床試驗(yàn)臨床藥理學(xué)活性篩選藥理學(xué)第六章

藥物合成第一節(jié) 藥物研究和開發(fā)不同階段的合成一、藥物發(fā)現(xiàn)階段的合成這個時期往往只需要極少量的化合物(20-50mg)，滿足在篩選模型上測定藥理活性的需要關(guān)注重點(diǎn)：合成的速度、合成路線的通用性、目標(biāo)分子結(jié)構(gòu)的多樣性1.

固相合成2.

組合合成原理AAAAAAAAAAAWERTQSRYTA?QAWAEARATA?

QWERTAAAAAW

WRRTAW

RTATAW

WRTAW

RTATAR W

WRRTAW

RTATW

WRRTAWRW

WRR W

WRRRTAR

RSTASTASTAW

RYTAYTAYTAW

R.......................... A15個不同的化合物Wang樹脂OHEtOO OFFFOO OFFFCHNMe2R-NH2MeO(1)MeO(2)OO OFO OFR'2NH

base

OFFHNRFNROO OFNR'2NRHOO OFNR'2NRCF3COOH二、臨床前和臨床期間的合成這一時期對化合物數(shù)量的要求一般在0.1

Kg

10

Kg之間，因此以前的合成方法可能變得不再適用。關(guān)注重點(diǎn)：制備足量的候選藥物、達(dá)到要求的純度、沒有嚴(yán)重的環(huán)保和成本問題三、上市后的合成這一時期藥物需要更大規(guī)模的生產(chǎn)(大于100

kg)。產(chǎn)品純度、雜質(zhì)含量、廢物排放、生產(chǎn)成本等因素是關(guān)注的重點(diǎn)。關(guān)注重點(diǎn)：合成工藝的優(yōu)化，質(zhì)量控制、生產(chǎn)成本、環(huán)保HOHONO2NHOHNH2NHCOCH3HONH21)

HO2)

HNO3

NO2H2SO4ZnAc2OAc2OHOH2SO4PtFeHOCOCH3HONOHC CH3HO3)NH2OH.

HClAc2O第二節(jié) 藥物合成的特殊要求一、藥物的特殊質(zhì)量要求用于毒理研究的樣品與I期臨床試驗(yàn)所用的藥物最好是同一批生產(chǎn)，以保證藥物中的雜質(zhì)和副產(chǎn)物都是一樣的。藥物中高于0.1%的雜質(zhì)必須鑒定結(jié)構(gòu)和提供毒性數(shù)據(jù)，小于0.1%的雜質(zhì)雖然不需要毒性測試，但也需要建立分析方法和向藥監(jiān)局報告，因此對于藥物而言，最佳的選擇是盡可能高的純度。二、GMP(Goodmanufacture

practice)認(rèn)證GMP即“產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范”

是一套適用于制藥、食品等行業(yè)的強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)，GMP認(rèn)證包括硬件系統(tǒng)和軟件系統(tǒng)兩個方面，硬件系統(tǒng)主要涉及人員、廠房、設(shè)備，軟件系統(tǒng)包括組織模式、生產(chǎn)技術(shù)、管理制度、人員教育。三、綠色合成綠色合成是指在藥物的合成中要盡量減少有害物質(zhì)的使用、產(chǎn)生和排放，降低對環(huán)境的不利影響。原子經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)

(產(chǎn)物的分子量/全部反應(yīng)物的分子量之和)，這一指標(biāo)反映了原料中的組成原子被最終利用的比例。第七章

藥物代謝藥物軛合物代謝物內(nèi)源性物質(zhì)排出體外Ⅱ相代謝酶Ⅰ相代謝極性增大水溶性藥物代謝對于藥物活性、毒性副作用、

給藥計(jì)量、給藥方式、藥物的作用時間、藥物之間的相互作用等有很大的影響，對合理用藥有關(guān)鍵的指導(dǎo)意義，也是新藥研究和開發(fā)中必須考慮的重要因素。第一節(jié) 藥物代謝的酶一、細(xì)胞色素CYP-450酶(Cytochrome

P-450)CYP酶是一個龐大的家族，在人體中有很多種不同的亞型，各自代謝的底物和反應(yīng)類型不同（見表7-1）二、過氧化物酶(Peroxidase)和其它單加氧酶過氧化物酶R-NMe2 R-NHMeH

O2 2RRNNH過氧化物酶H2O2三、還原酶四、水解酶酯酶或者脂肪酶ROR'OORR'+ H2O+ H2OROHORR'+

R'OHHOOHO**環(huán)氧水解酶睛水解酶2H

NR1OHN

R2COOHR C N + H2O2+ H

OROH+

NH3R1H2N COOHR2H2N COOH+蛋白酶第二節(jié) I相代謝I相代謝通常是將極性的基團(tuán)引入藥物中，或者對現(xiàn)有的藥物基團(tuán)進(jìn)行增加極性的修飾一、氧化反應(yīng)

(Oxidation)1.

芳環(huán)的氧化ROHR2H

O

重排

RROOHOHCYP-450XOHRGSH環(huán)氧水解酶生物大分子谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶OHSGRXH反應(yīng)中芳環(huán)首先被氧化形成環(huán)氧化物中間體，再發(fā)生重排產(chǎn)生羥基化產(chǎn)物。反應(yīng)遵循芳環(huán)親電取代反應(yīng)的一般規(guī)律，富電子芳環(huán)比缺電子芳環(huán)容易反應(yīng)。新形成羥基的位置優(yōu)先在推電子基團(tuán)的對位和鄰位，在吸電子基團(tuán)的間位。NHOONHOOHONNOOBuNNOOBuNHC2H5ONHC2H5O苯巴比妥NHNOClNHNO

ClOH地西泮NNNHN

SHNNNHNSHHOOH巰基嘌呤保泰松OH羥基保泰松多環(huán)芳烴類化合物苯并芘在體內(nèi)氧化后形成的環(huán)氧化合物，能夠與DNA上的鳥嘌呤發(fā)生反應(yīng)，導(dǎo)致DNA功能的異常，具有強(qiáng)致癌性當(dāng)芳環(huán)上有吸電子取代基時，羥基化反應(yīng)不易發(fā)生2.

烯烴的氧化3.

烴基的氧化(1)

直鏈在

-氧化和

-1氧化，分別生成醇和酸產(chǎn)物。(2)

支鏈在仲碳氧化，生成叔醇產(chǎn)物(3)

藥物中

活潑氫是反應(yīng)位點(diǎn)，容易發(fā)生羥基化反應(yīng)SHN OBuHNO OCH3HNHN OBuSO O2CH

OHHNHN OBuSO OCOOH甲苯磺丁脲4.

胺類化合物的氧化(1)

胺的脫烷基反應(yīng)NNNMeMeNMeMeN2CH

OHNH丙咪嗪地昔帕明CH3NH2CH3O苯丙胺ONHCH3ClONH2Cl氯胺酮一般情況下，電子云密度高的叔胺氧化速度快，仲胺次之，伯胺最慢。(2)胺的氮氧化反應(yīng)由于芳胺和芳酰胺代謝時產(chǎn)生羥胺中間體，在體內(nèi)可以進(jìn)一步代謝產(chǎn)生親電的羥胺乙酸酯，能夠與蛋白質(zhì)和核酸上的氨基或羥基發(fā)生加成反應(yīng)，再消除酯基得到苯胺類化合物，因此芳胺和芳酰胺類藥物具有潛在的毒性。5.

醚和硫醚的氧化RO R'RO R'OHR OHHR'O+6.

其他含硫化合物的氧化硫原子容易發(fā)生氧化，可發(fā)生氧化反應(yīng)R R'SR R'SR R'SOO2H

OR R'OO(1)

氧化脫硫SR R'OSR R'RSR'OO(2)

S-氧化反應(yīng)硫醚的烴基

-碳上缺氫，傾向在S-氧化7. 醇和醛的氧化醇脫氫酶的作用下產(chǎn)生醛，然后進(jìn)一步氧化為羧酸。二、還原反應(yīng)1.

醛酮還原成醇伯醇在體內(nèi)一般直接氧化成羧酸，而羧酸是不易被還原的；仲醇則通過醇-酮轉(zhuǎn)化，得到立體選擇性代謝物2.

硝基還原成氨基R NO2R NOR NHOHR NH23.

偶氮還原斷裂H2NN

NSO2NH2H

NSO

NH22 2NH2百浪多息磺胺三、脫鹵素反應(yīng)芳鹵代烴在體內(nèi)較穩(wěn)定，脂肪鹵代烴在體內(nèi)易發(fā)生氧化自由基代謝，因此毒性較高四、水解反應(yīng)1.

酯的水解一般的酯類經(jīng)脂肪酶水解，體內(nèi)存在豐富的脂肪酶，因此酯類藥物在體內(nèi)