大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類及多肽類抗生素

大環(huán)內(nèi)酯類林可霉素類及多肽類抗生素第一節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素(macrolideantibiotic)就是一類具有14～16元大環(huán)內(nèi)酯基本化學(xué)結(jié)構(gòu)得抗生素分類14元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然:紅霉素半合成:克拉霉素,羅紅霉素15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類半合成:阿奇霉素16元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類天然:乙酰螺旋霉素,麥迪霉素,交沙霉素半合成:羅她霉素第一代大環(huán)內(nèi)酯類第二代大環(huán)內(nèi)酯類一、抗菌作用及機制抗菌譜:較窄天然(第一代):抗菌譜略廣于青霉素,主要作用于需氧G+菌及G-菌等半合成(第二代):抗菌譜擴大,對某些G-菌如流感桿菌、卡她莫拉菌等有效;增強對厭氧菌、空腸彎曲菌、軍團菌、弓形蟲、衣原體和支原體等得作用抗菌作用——與青霉素相似而略廣G+球菌:金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等G+桿菌:白喉桿菌、破傷風(fēng)桿菌等G-球菌:腦膜炎雙球菌、淋球菌等螺旋體放線菌某些G-桿菌:百日咳桿菌、彎曲桿菌等軍團菌首選支原體、衣原體、立克次體、弓形蟲厭氧菌相似:略廣:一、抗菌作用及機制作用于細(xì)菌核糖體50S亞基——抑制蛋白質(zhì)合成一、抗菌作用及機制作用于細(xì)菌核糖體50S亞基——抑制蛋白質(zhì)合成二、耐藥機制——不完全交叉耐藥性產(chǎn)生各種滅活酶:包括酯酶、磷?；浮⑵掀咸擒彰浮⒁阴＾D(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶,加速抗生素滅活改變靶位:與抗生素結(jié)合得核蛋白體結(jié)合部位構(gòu)型改變,23SrRNA腺嘌呤甲基化,與抗生素親和力下降攝入減少:膜成分改變或出現(xiàn)新得成分主動外排機制增強:藥物外排增多A二、耐藥機制——特點:(1)細(xì)菌對紅霉素易產(chǎn)生耐藥性,但停藥易恢復(fù)(2)本類藥物存在不完全交叉耐藥性:①對紅霉素耐藥得菌株對其她第一代大環(huán)內(nèi)酯類仍敏感;②對第一代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥得菌株對第二代仍敏感;③對第二代大環(huán)內(nèi)酯類耐藥得菌株對第一代也耐藥;MLS耐藥:細(xì)菌耐藥由單一耐藥向多藥耐藥發(fā)展,可同時對大環(huán)內(nèi)酯類——林可霉素類——鏈陽菌素耐藥大家學(xué)習(xí)辛苦了，還是要堅持繼續(xù)保持安靜三、藥代動力學(xué)天然大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學(xué)特點:堿性抗生素,不耐酸,服用其腸衣片或酯化物血中藥物濃度低,組織中濃度相對較高分布較廣,可透過胎盤但不易透過血腦屏障,膽汁中濃度最高,經(jīng)膽汁排泄血漿t1/2不夠長,多在2h內(nèi)治療尿路感染常需堿化尿液半合成大環(huán)內(nèi)酯類藥代動力學(xué)特點:對胃酸穩(wěn)定,口服生物利用度高血液、體液及組織細(xì)胞內(nèi)藥物濃度高,(羅紅霉素血藥濃度最高)血漿t1/2長(阿奇霉素t1/2可達(dá)48h)治療尿路感染不必堿化尿液臨床應(yīng)用1、用于耐青霉素和對青霉素過敏得金葡菌感染2、治療衣原體及支原體感染3、治療軍團菌病,白喉,百日咳等4、多數(shù)還有其她作用,如免疫抑制作用、胃動素樣作用等不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng),半合成得胃腸反應(yīng)輕微耳毒性:>4、0g/d,耳聾,前庭功能受損,老年及腎功能不良者慎用心臟毒性:(QT間期延長綜合征)LQTS,靜滴過快時易發(fā)生肝損害:膽汁淤積,肝功能不良者禁用紅霉素變態(tài)反應(yīng)局部刺激:不宜肌內(nèi)注射,靜滴引起靜脈炎慢！藥物相互作用拮抗克林霉素,林可霉素,氯霉素作用抑制茶堿代謝,使血藥濃度異常升高與華法林合用,延長凝血時間競爭性抑制卡馬西平代謝促進(jìn)環(huán)孢霉素吸收,并干擾其代謝,引起腹痛、高血壓及肝功能障礙等癥狀與H1受體阻斷藥合用,引起心律失常使地高辛肝腸循環(huán)增加,體內(nèi)存留時間延長紅霉素(Erythromycin)優(yōu)點:對G+有較好得抑菌作用有較好得抗生素后效應(yīng)可口服,毒性低,無過敏性休克缺點:不耐酸,口服劑量大,生物利用度不理想抗菌譜窄,耐藥菌株較多胃腸道反應(yīng)明顯羅紅霉素(roxithromycin,羅力得)抗菌譜及抗菌作用與紅霉素相似,對肺炎支原體、衣原體作用較強血藥濃度就是大環(huán)內(nèi)酯類中最高用于敏感菌所致急性呼吸系統(tǒng)感染,五官科感染及兒科各種感染,也用于支原體肺炎,衣原體引起得泌尿道感染等克拉霉素(clarithromycin)進(jìn)食不影響口服吸收,但首關(guān)消除明顯,生物利用度低血藥濃度與t1/2具有劑量依賴性,無給藥蓄積對肺炎衣原體抗菌活性最強臨床適應(yīng)證同羅紅霉素,對衣原體或不明原因得非淋球菌性尿道炎、陰道炎有良好療效,可防治幽門螺桿菌感染,治療消化性潰瘍不良反應(yīng)少,耐受性好阿奇霉素(azithromycin)抗菌譜廣,抗菌活性強,對某些細(xì)菌有殺菌作用對肺炎支原體得作用就是大環(huán)內(nèi)酯類中最強得組織穿透力強,

t1/2可達(dá)35-48h用于較重得呼吸道、皮膚軟組織及泌尿生殖系感染輕中度肝腎功能不良者,可以應(yīng)用孕婦及哺乳婦女慎用,過敏者禁用小結(jié)特點:(與第一代大環(huán)內(nèi)酯類相比)1、對胃酸穩(wěn)定,生物利用度提高;2、血藥濃度及組織濃度高;3、半衰期延長;4、抗菌譜更廣,抗菌活性增強;5、有良好得抗生素后效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能;6、主要用于呼吸道、泌尿道和軟組織感染;7、不良反應(yīng)較少第二節(jié)林可霉素類抗生素林可霉素(linycin,潔霉素)抗菌譜:G+菌,G-厭氧菌,就是抗厭氧菌抗生素中較好得,對G-需氧菌無效機制:作用于細(xì)菌核糖體50S亞基,抑制肽鏈延長,影響蛋白質(zhì)合成與大環(huán)內(nèi)酯類交叉耐藥,不宜與紅霉素合用用于敏感菌所致呼吸道、膽道感染及敗血癥等,對慢性骨髓炎、尤以凝固酶陽性得葡萄球菌所致慢性骨髓炎療效更佳;也用于厭氧菌感染;外用治療G+菌引起得化膿性感染林可霉素體內(nèi)過程:口服吸收差,生物利用度低;分布廣,骨組織中濃度最高,能透過胎盤屏障,不能通過血腦屏障;不良反應(yīng):胃腸道反應(yīng)和菌群失調(diào);長期大量應(yīng)用出現(xiàn)二重感染,可用萬古霉素或去甲萬古霉素與甲硝唑治療,偶見過敏反應(yīng)和肝功能異常、黃疸等注意:禁止靜脈直接推注,禁用于孕婦,新生兒,哺乳期婦女;慎用于深部真菌感染、糖尿病、免疫功能低下、惡性腫瘤轉(zhuǎn)移者及肝功能不良患者克林霉素(clindamycin)抗菌機制與抗菌譜與林可霉素相同,交叉耐藥抗菌活性強,對厭氧菌作用尤為突出就是治療金黃色葡萄球菌骨髓炎得首選藥不良反應(yīng)較林可霉素輕,長期應(yīng)用可發(fā)生假膜性腸炎,禁忌癥同林可霉素不宜與紅霉素合用欣弗事件:不良反應(yīng)或不良事件？！自2006年7月份以來,青海、廣西、浙江、黑龍江和山東等省、自治區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)患者使用安徽華源生物藥業(yè)有限公司生產(chǎn)得克林霉素磷酸酯葡萄糖注射液后(欣弗)后,出現(xiàn)胸悶、心慌、寒戰(zhàn)、腎區(qū)絞痛、腹痛、腹瀉、惡心、嘔吐、過敏性休克、肝腎功能損害等臨床癥狀,共造成11人死亡。8月4日,衛(wèi)生部連夜發(fā)布了立即暫停使用“欣弗”得緊急通知。一、萬古霉素及去甲萬古霉素速效殺菌劑第三節(jié)多肽類抗生素萬古霉素(vanycin)機制:作用于細(xì)菌細(xì)胞壁,與黏肽側(cè)鏈結(jié)合形成復(fù)合物,阻礙胞壁蛋白質(zhì)合成,抑制細(xì)胞壁形成——速效繁殖期殺菌劑對G+菌抗菌活性強,體內(nèi)外均不易產(chǎn)生耐藥性;除對奈瑟菌屬可能敏感外,其她G-菌、結(jié)核桿菌和真菌均耐藥萬古霉素不作常規(guī)使用僅用于嚴(yán)重G+球菌,尤其

MRSA,MRSE、腸球菌感染;口服預(yù)防白血病全身感染;偽膜性腸炎毒性大:耳毒性,腎毒性,過敏反應(yīng),以及粒細(xì)胞、血小板減少;腎功能不全、老年人、新生兒與早產(chǎn)兒禁用禁止:與堿性溶液配伍,與重金屬接觸;與具有耳、腎毒性得藥物(利尿藥、氨基苷類、多黏菌素類)合用快速靜注萬古霉素時,出現(xiàn)極度皮膚潮紅、紅斑、蕁麻疹、心動過速和低血壓等特征性癥狀,稱為“紅人綜合征”去甲萬古霉素(norvanycin)抗菌譜、抗菌作用與萬古霉素基本相同,對G+菌,厭氧菌敏感,MRSA,MRSE極為敏感,對大多數(shù)G-菌耐藥與其她抗生素間無交叉耐藥性一般不作為一線藥應(yīng)用,主要在其她常用抗生素?zé)o效或發(fā)生偽膜性腸炎時應(yīng)用靜脈滴注液中不宜加氯霉素、甾體激素,以免產(chǎn)生沉淀第四十一章氨基糖苷類抗生素

(Aminoglycosidesantibiotics)藥學(xué)院藥理學(xué)教研室崔泰震TEL:教學(xué)目標(biāo)一、氨基糖苷類抗生素得共性二、主要氨基糖苷類抗生素得特點及應(yīng)用化學(xué)結(jié)構(gòu)氨基糖苷類抗生素得基本結(jié)構(gòu)就是由苷元和氨基糖分子通過氧橋連接而成。氨基糖+氨基醇環(huán)(苷元)→氨基糖苷分類天然來源來自鏈霉菌:鏈霉素streptomycin

卡那霉素kanamycin

大觀霉素spectinomycin妥布霉素tobramycin

新霉素neomycin

來自小單胞菌:慶大霉素gentamicin,西索米星sisomicin

小諾米星micronomicin,福提米星Astromicin

半合成阿米卡星,奈替米星,異帕米星,卡那霉素B氨基糖苷類抗生素得共性1、吸收:為有機堿,口服難吸收,僅用于腸道感染和腸道消毒;

2、分布:血漿蛋白結(jié)合率低,主要分布于細(xì)胞外液;在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高;可透過胎盤屏障,不易透過血腦屏障;

3、消除:不被代謝,原形腎小球濾過排泄。(一)體內(nèi)過程相似(二)抗菌譜相似1、G-菌:對需氧G-桿菌有強大得殺滅作用;對G-球菌效差2、G+球菌:耐藥金葡菌:有效鏈球菌:無效3、結(jié)核桿菌:鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星4、腸球菌、厭氧菌:無效(三)抗菌機理相似——抑制蛋白質(zhì)合成抑制蛋白質(zhì)合成得全過程(起始、延伸、終止)干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

——靜止期殺菌藥aminoglycosidesTarget:核糖體30Ｓ亞基rRNA細(xì)菌蛋白質(zhì)合成蛋白質(zhì)合成示意圖AP肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAP轉(zhuǎn)肽酶移位酶肽鏈延伸階段起始階段終止階段RAPAPaminoglycosides圖41-1氨基苷類抗菌作用機制（上圖為細(xì)菌正常蛋白質(zhì)合成示意圖，下圖為氨基苷類藥物作用示意圖）藥物導(dǎo)致錯誤編碼5’3’mRNA正常細(xì)菌細(xì)胞起始密碼子50S亞基新合成的肽鏈肽鏈釋放30S亞基5’3’mRNA氨基苷類處理的細(xì)菌細(xì)胞藥物阻斷起始復(fù)合物形成藥物阻斷移位藥物阻斷核糖體70S解離及肽鏈釋放30S亞基-50S亞基細(xì)菌蛋白質(zhì)合成示意圖(三)抗菌機理相似抑制蛋白質(zhì)合成得全過程(起始、延伸、終止)

——靜止期殺菌藥1、起始階段:抑制30S亞基始動復(fù)合物和70S亞基始動復(fù)合物得形成;2、延伸階段:與30S亞基得P10蛋白結(jié)合,致A位歪曲,mRNA錯譯,阻止移位;3、終止階段:阻止終止密碼子與A位結(jié)合;阻止70S

亞基得解離。1、起始階段:抑制30S亞基始動復(fù)合物和70S亞基始動復(fù)合物得形成2、延伸階段:與30S亞基得P10蛋白結(jié)合,致A位歪曲,mRNA錯譯,阻止移位3、終止階段:阻止終止密碼子與A位結(jié)合;阻止70S亞基得解離。細(xì)菌核糖體真核細(xì)胞核糖體(三)抗菌機理相似

——干擾細(xì)菌胞漿膜得通透性破壞細(xì)菌體屏障保護(hù)作用離子吸附作用插入異常膜蛋白

G-cellenvelope(三)抗菌機理相似——靜止期殺菌藥抑制蛋白質(zhì)合成得全過程(起始、延伸、終止)干擾細(xì)菌胞漿膜通透性

——靜止期殺菌藥(四)細(xì)菌得耐藥機制相似1、產(chǎn)生鈍化酶(modifyingenzyme):如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；?、細(xì)胞膜通透性下降:

如綠膿桿菌對鏈霉素得耐藥3、修飾靶蛋白(P10蛋白):

如結(jié)核桿菌對鏈霉素得耐藥4、缺乏主動轉(zhuǎn)運功能:

如厭氧菌對氨基糖苷類得耐藥(四)細(xì)菌得耐藥機制相似1、產(chǎn)生鈍化酶(modifyingenzyme):如磷酸化酶、腺苷化酶、乙酰化酶不同鈍化酶滅活不同得藥物―不完全交叉耐藥同一種鈍化酶滅活多種藥物―完全交叉耐藥(四)細(xì)菌得耐藥機制相似1、產(chǎn)生鈍化酶(modifyingenzyme):如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；?、細(xì)胞膜通透性下降:

如綠膿桿菌對鏈霉素得耐藥G-cellenvelope(四)細(xì)菌得耐藥機制相似1、產(chǎn)生鈍化酶(modifyingenzyme):如磷酸化酶、腺苷化酶、乙?；?、細(xì)胞膜通透性下降:

如綠膿桿菌對鏈霉素得耐藥3、修飾靶蛋白(P10蛋白):

如結(jié)核桿菌對鏈霉素得耐藥4、缺乏主動轉(zhuǎn)運功能:

如厭氧菌對氨基糖苷類得耐藥(五)臨床應(yīng)用相似用于敏感需氧革蘭陰性桿菌所致全身感染對敗血癥、肺炎、腦膜炎等嚴(yán)重感染多需要聯(lián)合應(yīng)用其她抗G-菌得抗菌藥用于消化道感染、腸道術(shù)前準(zhǔn)備鏈霉素、卡那霉素及阿米卡星可用于結(jié)核病(六)主要不良反應(yīng)相似1、耳毒性:損害第8對腦神經(jīng),包括:前庭神經(jīng)損害:眩暈、頭昏、惡心、嘔吐;耳蝸神經(jīng)損害:耳鳴、聽力降低、甚至永久性耳聾

預(yù)防:

詢問早期癥狀(眩暈、耳鳴),檢查聽力,

避免與有耳毒性得藥物合用,如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依她尼酸及脫水藥甘露醇合用

H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性,避免合用。2、腎毒性:

表現(xiàn):蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等;

預(yù)防:避免與腎毒性得藥物合用,如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等;3、肌毒性:氨基苷類可阻滯運動神經(jīng)-肌肉接頭原因:可能就是氨基苷類與Ca2+結(jié)合,或在突觸前膜與Ca2+競爭鈣結(jié)合部位,阻止Ca2+參與乙酰膽堿得釋放所致防治:避免與肌松藥合用;一旦發(fā)生可采用新斯得明和鈣劑搶救。4、過敏反應(yīng)(以鏈霉素多見)表現(xiàn):嗜酸性粒細(xì)胞增多、皮疹、藥熱、過敏性休克等特點:過敏性休克發(fā)生率低,但死亡率高防治:(1)皮試(2)葡萄糖酸鈣+腎上腺素藥物對滅活酶穩(wěn)定性不良反應(yīng)過敏反應(yīng)耳毒性腎毒性N-M接頭阻斷鏈霉素+++++/++++++卡那++++/+++++++慶大+++++++++妥布++++/+++/++++阿米++++++++++西索++++++/++++奈替++++++？氨基苷類對酶得穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較主要氨基糖苷類抗生素得特點及應(yīng)用鏈霉素(Streptomycin)第一個用于臨床得氨基糖苷類抗生素,亦就是第一個抗結(jié)核藥。1、抗菌譜:對結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強,對銅綠假單胞菌無效2、耐藥性:細(xì)菌對鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性3、臨床應(yīng)用:(1)兔熱病、鼠疫——首選