125.狂犬病的診斷與治療

狂犬病概述01狂犬?。╮abies）又名恐水癥（hydrophobia），是由狂犬病毒所致，以侵犯中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的急性人獸共患傳染病。人狂犬病通常由病獸以咬傷方式傳給人。臨床表現(xiàn)有狂躁型和麻痹型，狂躁型癥狀為特有的恐水、怕風(fēng)、恐懼不安、咽肌痙、進(jìn)行性癱瘓等，狂躁型因有典型的恐水癥狀。至今該病尚無(wú)特效藥物治療，一旦發(fā)病，病死率達(dá)100%。（一）概念一、概述我國(guó)早在公元前5世紀(jì)《左傳》上已有記載。公元前322年，Aristotle認(rèn)識(shí)到人狂犬病與動(dòng)物狂犬病的關(guān)系—《動(dòng)物史》。1804年，Zink第一次證明狂犬唾液有傳染性。1885年，Pasteur等研制出狂犬疫苗。1903年，Negri發(fā)現(xiàn)Negri小體，使該病的快速鏡檢診斷成為可能。（二）簡(jiǎn)史一、概述病原學(xué)02二、病原學(xué)狂犬病毒屬?gòu)棤畈《究疲≧habdoviridae）拉沙病毒屬（Lyssavirus），病毒中心為單股負(fù)鏈RNA?？袢《竞?種主要蛋白：糖蛋白（G）、核蛋白（N）、聚合酶（L）、磷蛋白（NS）和膜蛋白（M）。糖蛋白能與乙酰膽堿受體結(jié)合，決定了狂犬病毒的嗜神經(jīng)性；能刺激抗體產(chǎn)生保護(hù)性免疫反應(yīng)；狂犬病毒的致病性與糖蛋白的表達(dá)水平及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的能力有密切關(guān)系。核蛋白是熒光免疫法檢測(cè)的靶抗原，有助于臨床診斷。二、病原學(xué)狂犬病毒于1962年首次在電鏡下被發(fā)現(xiàn)。A.Negribody.尼氏小體B.NoticetheabundantRNPintheinclusion.包涵體內(nèi)大量核糖核蛋白C.Buddingrabiesvirus.排出狂犬病病毒尼氏小體狂犬病毒電鏡照片狂犬病毒結(jié)構(gòu)模擬圖二、病原學(xué)狂犬病毒易被滅活。易被紫外線(xiàn)、苯扎溴銨（新潔爾滅）、碘酒、高錳酸鉀、乙醇、甲醛等滅活，加熱100℃，2分鐘可滅活。病毒耐低溫。豚鼠接種能分離病毒，也能用地鼠腎細(xì)胞、人二倍體細(xì)胞等細(xì)胞株增殖、傳代。從患者或患病動(dòng)物直接分離得到的病毒稱(chēng)為野毒株或街毒株，特點(diǎn)為致病力強(qiáng)，自腦外途徑接種后，易侵入腦組織和唾液腺內(nèi)繁殖，潛伏期較長(zhǎng)。街毒株在動(dòng)物腦內(nèi)傳代50代后毒力減弱，對(duì)人和犬失去致病力，可供制備疫苗，稱(chēng)為固定毒株。流行病學(xué)03帶狂犬病毒的動(dòng)物是本病的傳染源。我國(guó)本病主要傳染源是狂犬。人狂犬病由其傳播者約占80％～90％，其次是貓、豬及牛、馬等家畜和野獸如狼、狐、狗、獾等溫血?jiǎng)游?。在發(fā)達(dá)國(guó)家地區(qū)由于對(duì)流浪狗控制及對(duì)家養(yǎng)狗的強(qiáng)制免疫,蝙蝠、浣熊、臭鼬、狼、狐貍等野生動(dòng)物成為主要傳染源?？袢《究杀幻菜啤敖】怠钡膭?dòng)物所攜帶，也能傳播狂犬病。一般來(lái)說(shuō)，狂犬病患者不是傳染源，不形成人與人之間的傳染，因其唾液中所含病毒量較少。（一）傳染源三、流行病學(xué)人主要通過(guò)咬傷傳播，也可由帶病毒唾液經(jīng)各種傷口和抓傷、舔傷的黏膜和皮膚而入侵。少數(shù)可在宰殺病犬、剝皮、切割等過(guò)程中被感染。蝙蝠群居洞穴中的含病毒氣溶膠也可經(jīng)呼吸道傳播。器官移植也可傳播狂犬病。其他途徑：1.剝狗皮；2.從黏膜入侵；3.呼吸道傳播；4.移植。（二）傳播途徑三、流行病學(xué)人對(duì)狂犬病毒普遍易感，獸醫(yī)與動(dòng)物飼養(yǎng)員尤其易感。患者男多于女，農(nóng)民＞學(xué)生＞兒童＞工人。人被病犬咬后的發(fā)病率約為15％～20％。若及時(shí)傷口處理和接種疫苗后，發(fā)病率可降為0.15％左右。（三）人群易感性三、流行病學(xué)被病獸咬傷后是否發(fā)病與下列因素有關(guān):①咬傷部位：頭、面、頸、手指處被咬傷后發(fā)病機(jī)會(huì)多②咬傷的嚴(yán)重性：創(chuàng)口深而大者發(fā)病率高③局部處理情況：咬傷后迅速?gòu)氐浊逑凑甙l(fā)病機(jī)會(huì)較少④及時(shí)、全程、足量注射狂犬疫苗和免疫球蛋白者發(fā)病率低⑤被咬傷者免疫功能低下或免疫缺陷者發(fā)病機(jī)會(huì)多。（三）人群易感性三、流行病學(xué)發(fā)病機(jī)制與病理04四、發(fā)病機(jī)制與病理狂犬病毒自皮膚或黏膜破損處入侵人體后，對(duì)神經(jīng)組織有強(qiáng)大的親和力。致病過(guò)程可分為三個(gè)階段：神經(jīng)外小量增殖期侵入中樞神經(jīng)期向各器官擴(kuò)散期（一）發(fā)病機(jī)制四、發(fā)病機(jī)制與病理神經(jīng)外小量增殖期：病毒先在傷口附近的肌細(xì)胞小量增殖，在局部可停留3天或更久，然后入侵人體近處的末梢神經(jīng)；侵入中樞神經(jīng)期：病毒以較快的速度沿神經(jīng)的軸突向中樞神經(jīng)作向心性護(hù)展，至脊髓的背根神經(jīng)節(jié)大量繁殖，入侵脊髓并很快到達(dá)腦部。主要侵犯腦干、小腦等處的神經(jīng)細(xì)胞；向各器官擴(kuò)散期：病毒從中樞神經(jīng)向周?chē)窠?jīng)擴(kuò)散，侵入各器官組織，尤以唾液腺、舌部味蕾、嗅神經(jīng)上皮等處病毒量較多。由于迷走、舌咽及舌下腦神經(jīng)核受損，致吞咽肌及呼吸肌痙，出現(xiàn)恐水、吞咽和呼吸困難等癥狀。交感神經(jīng)受累時(shí)出現(xiàn)唾液分泌和出汗增多。迷走神經(jīng)節(jié)、交感神經(jīng)節(jié)和心臟神經(jīng)節(jié)受損時(shí)，可引起心血管功能紊亂或者猝死。（一）發(fā)病機(jī)制發(fā)病機(jī)制示意圖四、發(fā)病機(jī)制與病理狂犬病毒侵犯神經(jīng)系統(tǒng)的原因：病毒侵犯的神經(jīng)細(xì)胞的凋亡被抑制，被病毒感染的細(xì)胞繼續(xù)存活,病毒得以不斷傳遞到下一個(gè)神經(jīng)細(xì)胞。特異性免疫T細(xì)胞雖可進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)但被破壞，使抗病毒免疫不能有效控制病毒，因此病毒不斷被傳遞到新的神經(jīng)元，并沿脊髓傳到中樞神經(jīng)系統(tǒng)。（一）發(fā)病機(jī)制（二）病理解剖四、發(fā)病機(jī)制與病理主要為急性彌漫性腦脊髓炎，以大腦基底面海馬回和腦干部位（中腦、腦橋和延髓）及小腦損害最為明顯。外觀(guān)有充血、水腫、微小出血等。鏡下腦實(shí)質(zhì)有非特異的神經(jīng)細(xì)胞變性與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。具有特征性的病變是嗜酸性包涵體，稱(chēng)內(nèi)基小體Negri小體，為狂犬病毒的集落，最常見(jiàn)于海馬的大錐體細(xì)胞和小腦的Purkinje細(xì)胞中。該小體位于細(xì)胞漿內(nèi)，呈圓形或橢圓形，直徑3～10μm，染色后呈櫻桃紅色，具有診斷意義。海馬回、腦干及小腦損害最為明顯Negri小體臨床表現(xiàn)051.潛伏期長(zhǎng)短不一，5天至19年或更長(zhǎng)，一般為1～3個(gè)月。2.影響潛伏期長(zhǎng)短的因素為：年齡、傷口部位、傷口深淺、病毒數(shù)量及毒力、是否狼、狐等野生動(dòng)物咬傷、受傷后是否擴(kuò)創(chuàng)處理、是否接種疫苗。（一）潛伏期五、臨床表現(xiàn)1.常有低熱、倦怠、頭痛、惡心、全身不適，類(lèi)似感冒，繼而出現(xiàn)恐懼不安，煩躁失眠，對(duì)聲、光、風(fēng)等刺激敏感而有喉頭緊縮感。2.最有意義的早期癥狀是，在愈合的傷口及其神經(jīng)支配區(qū)有癢、痛、麻及蟻?zhàn)叩犬悩痈杏X(jué)。3.本期持續(xù)約2～4d。（二）前驅(qū)期五、臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為高度興奮，突出為極度恐怖表情、恐水、怕風(fēng)，體溫常升高（38～40℃）。恐水為本病的特征（不一定都有），典型患者雖渴極而不敢飲，見(jiàn)水、聞流水聲、飲水，或僅提及飲水時(shí)均可弓起咽喉肌嚴(yán)重痙攣。怕風(fēng)、怕光、怕聲，神志多清晰，少數(shù)患者可出現(xiàn)精神失常、幻視、幻聽(tīng)等。嚴(yán)重發(fā)作時(shí)可出現(xiàn)全身肌肉陣發(fā)性抽搐，因呼吸肌痙攣致呼吸困難和發(fā)紺?；颊叱３霈F(xiàn)流涎多汗、心率快、血壓增高等交感神經(jīng)功能亢進(jìn)表現(xiàn)。本期約1～3天。（三）興奮期五、臨床表現(xiàn)患者肌肉痙攣停止，進(jìn)入全身弛緩性癱瘓，患者由安靜進(jìn)入昏迷狀態(tài)，最后因呼吸、循環(huán)衰竭死亡。該期持續(xù)時(shí)間較短，一般僅為6～18小時(shí)。（四）麻痹期五、臨床表現(xiàn)

本病全程一般不超過(guò)6天。除上述狂躁型表現(xiàn)外，尚有以脊髓或延髓受損為主的麻痹型（靜型）。

該型患者無(wú)興奮期和典型的恐水表現(xiàn)，常見(jiàn)高熱、頭痛、嘔吐、腱反射消失、肢體軟弱無(wú)力，共濟(jì)失調(diào)和大、小便失禁，呈橫斷性脊髓炎或上行性麻痹等癥狀，最終因全身弛緩性癱瘓死亡。五、臨床表現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室檢查06白細(xì)胞總數(shù)輕至中度增多（12.0～30.0×109/L），中性粒細(xì)胞占80％以上。腦脊液細(xì)胞數(shù)可稍增多（大多在200×106/L)以?xún)?nèi)，以淋巴細(xì)胞為主），蛋白質(zhì)可輕度增高，糖及氯化物正常。（一）周?chē)蠹澳X脊液六、實(shí)驗(yàn)室檢查抗原檢查

可取患者的腦脊液或唾液直接涂片、角膜印片或咬傷部位皮膚組織或腦組織通過(guò)免疫熒光法檢測(cè)抗原,陽(yáng)性率可達(dá)98%。還可使用快速狂犬病酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)抗原。2.病毒分離取患者的唾液、腦脊液、淚液接種鼠腦分離病毒。至少需1周才有結(jié)果。腦組織檢查取動(dòng)物或死者的腦組織作切片染色，鏡檢在神經(jīng)細(xì)胞漿內(nèi)找內(nèi)基小體；或用RT—PCR檢測(cè)狂犬病毒核酸，任一項(xiàng)陽(yáng)性時(shí)可確診。（二）病原學(xué)檢查六、實(shí)驗(yàn)室檢查抗原檢測(cè)：可取角膜印片、發(fā)根皮膚活檢組織或腦組織通過(guò)免疫熒光抗體技術(shù)檢測(cè)抗原，陽(yáng)性率可達(dá)98%。

抗體檢測(cè)：測(cè)定血清中和抗體對(duì)未接種疫苗者有診斷價(jià)值。但由于病程第8天前不易測(cè)出，而患者發(fā)病后很快死亡，故意義不大。（三）免疫學(xué)檢查六、實(shí)驗(yàn)室檢查PositivedFANegativedFA

（Thedirectfluorescentantibodytest）直接熒光抗體檢驗(yàn)診斷和鑒別診斷08流行病學(xué)：有被狂犬或病畜咬傷或抓傷史。臨床表現(xiàn)：出現(xiàn)典型癥狀如恐水、怕風(fēng)、咽喉痙攣，或怕光、怕聲、多汗、流涎和咬傷處出現(xiàn)麻木、感覺(jué)異常等即可作出臨床診斷。確診：有賴(lài)于檢查病毒抗原、病毒核酸或尸檢腦組織中的內(nèi)格里小體。出現(xiàn)典型癥狀前，即病程早期、兒童、咬傷史不明確者易誤診。診斷七、診斷和鑒別診斷破傷風(fēng)：患者有外傷史，潛伏期相對(duì)較短，主要表現(xiàn)為牙關(guān)緊閉、苦笑面容等。破傷風(fēng)患者沒(méi)有興奮和恐水癥狀；病毒性腦膜腦炎：患者可出現(xiàn)神志意識(shí)改變和腦膜刺激征。通過(guò)腦脊液檢查、病毒分離以及臨床病情的轉(zhuǎn)歸等有助于診斷；脊髓灰質(zhì)炎：患者的一般癥狀較輕，肌肉疼痛明顯，但無(wú)恐水表現(xiàn)。肢體癱瘓后，其他癥狀會(huì)消失，這與狂犬病的癥狀有區(qū)別；鑒別診斷七、診斷和鑒別診斷類(lèi)狂犬病性癔癥：患者有被犬咬傷史，也可能出現(xiàn)興奮、喉頭緊縮感、不能飲水等癥狀。沒(méi)有怕風(fēng)、流涎、發(fā)熱等癥狀，也沒(méi)有癱瘓，經(jīng)過(guò)治療后可以恢復(fù)；狂犬病疫苗接種后反應(yīng)：在接種狂犬病疫苗后，一些人可能出現(xiàn)發(fā)熱、關(guān)節(jié)酸痛、肢體麻木等表現(xiàn)。疫苗接種后的反應(yīng)通?？梢酝ㄟ^(guò)停止接種、應(yīng)用激素治療等措施恢復(fù)。鑒別診斷七、診斷和鑒別診斷治療08所有傳染病中最兇險(xiǎn)的病毒性疾病，病死率幾達(dá)100％，以對(duì)癥綜合治療為主，包括嚴(yán)密隔離患者，防止唾液污染，盡量保持患者安靜，減少光、風(fēng)、聲等刺激，狂躁時(shí)用鎮(zhèn)靜劑。加強(qiáng)監(jiān)護(hù)治療，包括給氧、必要時(shí)氣管切開(kāi)，糾正酸中毒，維持水電解質(zhì)平衡。有心動(dòng)過(guò)速、心律失常、高血壓等可用β受體阻滯劑或強(qiáng)心劑。有腦水腫時(shí)給予脫水劑。（一）一般治療八、治療人抗狂犬病球蛋白可直接腦室或頸椎側(cè)方注入脊髓腔。干擾素300萬(wàn)～500萬(wàn)單位肌注。白細(xì)胞介素2萬(wàn)～3萬(wàn)單位肌注，5～8次為一療程?？袢慰寺】贵w，是研究方向。（二）免疫及抗病毒治療八、治療預(yù)防09禁止或控制養(yǎng)犬。養(yǎng)犬應(yīng)做好預(yù)防接種（大面積給家犬注射獸用狂犬病毒疫苗），發(fā)現(xiàn)野犬應(yīng)消滅，病死動(dòng)物應(yīng)予焚毀或深埋處理，切勿剝皮，對(duì)進(jìn)口動(dòng)物檢疫。（一）管理傳染源九、預(yù)防在流行區(qū)內(nèi)被犬或其他動(dòng)物咬傷后均應(yīng)及時(shí)有效地處理傷口和進(jìn)行全程免疫。（二）咬傷后的處理原則九、預(yù)防咬傷后及時(shí)（2小時(shí)內(nèi)）嚴(yán)格處理傷口，對(duì)降低發(fā)病率有重要意義①擠壓傷口：盡力擠壓出血或用火罐拔毒，忌用嘴吮吸傷口以防口腔黏膜感染；②沖洗傷口：用20％肥皂水或0.1％新潔爾滅反復(fù)沖洗至少半小時(shí)，季胺類(lèi)與肥皂水不可合用；③消毒傷口：用75％酒精擦洗及濃碘酒反復(fù)涂拭；④不需縫合：傷口一般不予縫合或包扎以便排血引流，防止病毒傳入神經(jīng)纖維；⑤嚴(yán)重咬傷：若咬傷頭頸部、手指或嚴(yán)重咬傷時(shí)，除用疫苗外，還需用抗狂犬病免疫血清在傷口及周?chē)芯植拷?rùn)注射。傷口如能及時(shí)徹底清洗消毒，可明顯降低發(fā)病率；⑥尚要注意預(yù)防破傷風(fēng)及細(xì)菌感染。（三）傷口處理九、預(yù)防1.主動(dòng)免疫（1）狂犬疫苗①人二倍體組織培養(yǎng)疫苗（HDCV）本疫苗優(yōu)點(diǎn)為接種后抗體出現(xiàn)快，在14天時(shí)幾乎達(dá)100%陽(yáng)轉(zhuǎn)，且抗體水平高，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，5年仍有中和抗體存在，注射后反應(yīng)輕微。價(jià)格貴。②初代地鼠腎細(xì)胞組織培養(yǎng)疫苗加拿大、前蘇聯(lián)1971年開(kāi)始應(yīng)用，對(duì)6萬(wàn)名接觸者進(jìn)行預(yù)防注射，至1977年10月，僅發(fā)現(xiàn)2例因狂犬病死亡。該疫苗安全有效、副作用少，國(guó)內(nèi)己廣泛應(yīng)用。方法0、3、7、14、30天，各肌注2ml。（四）預(yù)防接種九、預(yù)防（2）方法①暴露前預(yù)防：對(duì)高危人群如暴露于狂犬病的工作人員，要預(yù)先作疫苗注射。全程3針，在0、7、21日各肌內(nèi)注射1針（人二倍體細(xì)胞疫苗1ml或地鼠腎細(xì)胞疫苗2ml