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第一章

間質(zhì)性肺疾病(一)第一章

一、間質(zhì)性肺疾病的分類CONTENTS1概述2診斷01.概述第二節(jié)概述疾病概述包含200多種急慢性肺部疾病，病因大多不明確，涵蓋臨床常見病與少見病。分類（2002年ATS/ERS分類）已知原因的ILD：病因明確的一類間質(zhì)性肺疾病。特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）病因不明的間質(zhì)性肺炎。2013年ATS/ERS進一步分類：主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎少見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎未能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎肉芽腫性ILD：具有肉芽腫病理特征的一類。其他罕見ILD：不常見的其他類型間質(zhì)性肺疾病。間質(zhì)性肺疾病的分類間質(zhì)性肺疾?。↖LD）已知原因ILD特發(fā)性間質(zhì)性肺炎（IIP）肉芽腫性ILD其他/罕見ILD職業(yè)、環(huán)境暴露相關(guān)藥物相關(guān)結(jié)締組織疾病相關(guān)主要特發(fā)性間質(zhì)性肺炎罕見特發(fā)性間質(zhì)性肺炎不能分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎結(jié)節(jié)病過敏性肺炎肺淋巴管平滑肌瘤病肺朗格漢細胞組織細胞增生癥肺泡蛋白沉積癥特發(fā)性間質(zhì)性肺炎的分類特發(fā)性肺纖維化（IPF）/CFA非特異性間質(zhì)性肺炎（NSIP）provisional呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺病（RB-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）隱原性機化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（LIP）2002年分類（ATS/ERS）2013年分類（ATS/ERS）主要的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性肺纖維化（IPF）特發(fā)性非特異性間質(zhì)性肺炎

（iNSIP）呼吸性細支氣管炎伴間質(zhì)性肺?。≧B-ILD）脫屑性間質(zhì)性肺炎（DIP）隱源性機化性肺炎（COP）急性間質(zhì)性肺炎（AIP）罕見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎特發(fā)性淋巴細胞性間質(zhì)性肺炎（iLIP）特發(fā)性胸膜肺彈力纖維增生癥（iPPFE）未分類的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎慢性纖維化性IP吸煙相關(guān)IP急性/亞急性IP02.診斷第二節(jié)一、臨床表現(xiàn)癥狀：呼吸困難/氣短最常見癥狀，多數(shù)隱匿起病。早期活動時出現(xiàn)，隨疾病進展進行性加重?？人远酁槌掷m(xù)性干咳，咯血、胸痛和喘鳴少見。全身癥狀發(fā)熱、皮疹、肌肉關(guān)節(jié)疼痛、關(guān)節(jié)腫脹、口干、眼干等可能提示潛在結(jié)締組織疾病。一、臨床表現(xiàn)相關(guān)病史疾病史結(jié)締組織疾病、腫瘤、臟器移植、心臟病等。藥物應(yīng)用史胺碘酮、甲氨蝶呤、抗腫瘤靶向治療（如EGFR-TKI）、免疫治療（如PD-1/PD-L1單克隆抗體）等可誘發(fā)肺纖維化的藥物。家族史肺纖維化家族史。吸煙史每天吸煙支數(shù)、煙齡及戒煙時間。環(huán)境暴露史職業(yè)或家居環(huán)境暴露史，禽類及發(fā)霉環(huán)境接觸史。二、影像學(xué)評價X線胸片絕大多數(shù)ILD病人顯示彌漫性浸潤性陰影，但無診斷意義。X線胸片正常也不能排除ILD。胸部高分辨率CT（HRCT）重要性更細致顯示肺實質(zhì)異常程度和性質(zhì)，能發(fā)現(xiàn)X線胸片不能顯示的病變，是診斷ILD的重要工具。表現(xiàn)網(wǎng)格影、蜂窩影、彌漫性微結(jié)節(jié)影、牽拉性支氣管擴張、磨玻璃樣變、肺泡實變、小葉間隔增厚、胸膜下線、囊性病變等。UIP三、肺功能總體特征以限制性通氣功能障礙和氣體交換障礙為特征。限制性通氣功能障礙表現(xiàn)肺總量（TLC）、肺活量（VC）和用力肺活量（FVC）均減少。肺順應(yīng)性降低。第一秒用力呼氣容積/用力肺活量（FEV1/FVC）正?；蛟黾印怏w交換障礙表現(xiàn)肺一氧化碳彌散量（DLCO）減少。靜息時或運動時肺泡-動脈血氧分壓差［P（A-a）O2］增加和低氧血癥。四、實驗室檢查血液檢查全血細胞學(xué)、生物化學(xué)及肝腎功能、紅細胞沉降率（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）自身抗體檢查結(jié)締組織疾病相關(guān)自身抗體，如類風(fēng)濕因子（RF）、抗核抗體（ANA）、抗中性粒細胞胞質(zhì)抗體（ANCA）、抗環(huán)瓜氨酸肽抗體、炎性肌病抗體等。酌情檢查項目感染相關(guān)檢查、巨細胞病毒（CMV）、肺孢子菌（機會性感染）、腫瘤相關(guān)檢查、腫瘤細胞（懷疑腫瘤）檢查目的這些檢查對ILD的病因或伴隨疾病具有提示作用。五、支氣管鏡檢查檢查方法及作用支氣管鏡檢查并進行支氣管肺泡灌洗（BAL）或/和經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）/經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（TBLC），對了解彌漫性肺部滲出性病變性質(zhì)、鑒別ILD分型有很大幫助。支氣管肺泡灌洗液（BALF）細胞學(xué)分類及意義正常分類巨噬細胞＞85%，淋巴細胞≤7%-15%，中性粒細胞≤3%，嗜酸性粒細胞≤1%。異常意義淋巴細胞、嗜酸性粒細胞或中性粒細胞增加各自具有特定臨床意義，可幫助縮小鑒別診斷范圍。五、支氣管鏡檢查不同活檢方法特點經(jīng)支氣管肺活檢（TBLB）取材較小，很多情況下不足以診斷ILD具體類型。經(jīng)支氣管冷凍肺活檢（TBLC）可取得較大塊肺組織，更好觀察肺臟結(jié)構(gòu)變化，對ILD診斷分型有更大幫助，有較好臨床應(yīng)用前六、外科肺活檢活檢方法包括開胸肺活檢（OLB）和電視輔助胸腔鏡肺活檢（VATS-SLB）。適用情況對于基于臨床、胸部HRCT特征，以及BAL和TBLB/TBLC等檢查仍不能明確診斷的ILD通常需要外科肺活檢來明確病理改變和確診。第一章

二、特發(fā)性肺纖維化CONTENTS1概述2病理改變3病因和發(fā)病機制4臨床表現(xiàn)5輔助檢查6診斷與鑒別診斷7治療8自然病程、預(yù)后01.概述第二節(jié)概述疾病概述是一種慢性、進行性、纖維化性間質(zhì)性肺炎。組織學(xué)和/或胸部HRCT特征性表現(xiàn)為UIP。病因不清，好發(fā)于老年人。流行病學(xué)美國情況是臨床最常見的特發(fā)性間質(zhì)性肺炎，發(fā)病率呈上升趨勢。患病率為（14-42.7）/10萬人口，年發(fā)病率為（6.8-16.3）/10萬人口。我國情況缺乏相應(yīng)流行病學(xué)資料，但臨床實踐中病例明顯增多。02.病理改變第二節(jié)病理改變病理類型普通型間質(zhì)性肺炎（UIP）是IPF的特征性病理改變類型。組織學(xué)特征病變分布呈致密纖維化、斑片狀分布，主要累及胸膜下或小葉間隔。病變時相低倍鏡下病變時相不一，表現(xiàn)為纖維化病變和正常肺組織相鄰存在，致密的纖維瘢痕區(qū)伴散在的成纖維細胞灶形成。病理：UIP03.病因和發(fā)病機制第二節(jié)病因和發(fā)病機制病因目前仍不清楚，但遺傳易感、衰老、吸煙、環(huán)境暴露、病原微生物、慢性吸入等增加發(fā)病風(fēng)險。發(fā)病機制總體認識起源于肺泡上皮反復(fù)微小損傷后的異常修復(fù)。病因和發(fā)病機制發(fā)病機制主要機制老化加速相關(guān)端粒酶基因變異、端?？s短，導(dǎo)致老化加速。局部促纖維化微環(huán)境形成肺泡上皮損傷和異常激活，細胞自噬降低，產(chǎn)生促纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子β（TGF-β）、血小板源生長因子（PDGF）等，干擾上皮再生。纖維瘢痕與蜂窩囊形成成纖維細胞增生激活轉(zhuǎn)變?yōu)榧〕衫w維細胞，產(chǎn)生過量細胞外基質(zhì)沉積，導(dǎo)致纖維瘢痕與蜂窩囊形成，肺結(jié)構(gòu)破壞和功能喪失。病因和發(fā)病機制發(fā)病機制其他相關(guān)因素肺臟巨噬細胞M1型向M2型轉(zhuǎn)化、MUC5B和TOLLIP基因變異、微生態(tài)改變以及宿主對微生物的反應(yīng)在肺纖維化形成中發(fā)揮重要作用。04.臨床表現(xiàn)第二節(jié)臨床表現(xiàn)發(fā)病情況多于50歲以后發(fā)病，隱匿起病。癥狀呼吸系統(tǒng)：主要為活動性呼吸困難，漸進性加重，常伴干咳。全身癥狀：不明顯，可有不適、乏力和體重減輕等，很少發(fā)熱。臨床表現(xiàn)相關(guān)病史75%的病人有吸煙史。體征杵狀指：約半數(shù)病人可見。Velcro啰音：90%的病人可在雙肺基底部聞及吸氣末細小的Velcro啰音。晚期體征：疾病晚期可出現(xiàn)明顯發(fā)紺、肺動脈高壓和右心功能不全征象。05.輔助檢查第二節(jié)胸部X線胸部X線通常呈現(xiàn)以下特征：雙肺外帶、胸膜下和基底部分布明顯的網(wǎng)狀或網(wǎng)結(jié)節(jié)模糊影。伴有蜂窩樣變。下葉肺容積縮小。胸部HRCTUIP特征性改變典型UIP表現(xiàn)：病變呈網(wǎng)格、蜂窩樣改變伴或不伴牽拉支氣管擴張。病變以胸膜下、基底部分布為主，與病理診斷UIP符合率大于90%?？赡躑IP表現(xiàn)：病變呈網(wǎng)格改變伴牽拉支氣管擴張，缺乏蜂窩樣改變。病變以胸膜下、基底部分布為主，與病理診斷UIP符合率達70%-89%。診斷意義HRCT已成為診斷IPF的重要方法，可以替代外科肺活檢。其他情況不符合上述UIP特征性分布和表現(xiàn)形式則可能為不確定UIP或非UIP，需要活檢病理診斷。肺功能總體特征主要表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙、彌散量降低伴低氧血癥或Ⅰ型呼吸衰竭。早期表現(xiàn)早期靜息肺功能可以正?；蚪咏?，但運動肺功能表現(xiàn)為P（A-a）O2增加和氧分壓降低。血液化驗KL-6增高血液涎液化糖鏈抗原（KL-6）增高。其他指標(biāo)異常紅細胞沉降率（ESR）、抗核抗體和類風(fēng)濕因子可能輕度異常，但沒有特異性。鑒別作用結(jié)締組織疾病相關(guān)自身抗體檢查有助于IPF的鑒別。BALF/TBLCBALF細胞分析BALF細胞分析多表現(xiàn)為中性粒細胞和/或嗜酸性粒細胞增加?；顧z情況TBLB對IPF無診斷意義。隨著TBLC應(yīng)用增加，在有經(jīng)驗的中心可考慮用TBLC替代SLB（推測這里SLB指外科肺活檢）。外科肺活檢（SLB）適用情況對于HRCT呈不確定UIP或非UIP改變，診斷不清楚且沒有手術(shù)禁忌證的病人，應(yīng)考慮外科肺活檢。IPF的組織病理類型及診斷標(biāo)準IPF的組織病理類型是UIP。UIP的病理診斷標(biāo)準為：致密纖維化伴肺結(jié)構(gòu)破壞（如損毀性瘢痕組織和/或蜂窩）。胸膜下和/或間隔旁分布為主的纖維化。斑片肺實質(zhì)纖維化。成纖維細胞灶。06.診斷與鑒別診斷第二節(jié)診斷特發(fā)性肺纖維化（IPF）診斷標(biāo)準過去或現(xiàn)在診斷IPF1個月內(nèi)發(fā)生顯著的呼吸困難加重CT表現(xiàn)為UIP背景下出現(xiàn)新的雙側(cè)磨玻璃影伴或不伴實變影不能完全由心衰或液體過載解釋診斷特發(fā)性肺纖維化急性加重（AEIPF）診斷標(biāo)準：過去或現(xiàn)在診斷IPF。1個月內(nèi)發(fā)生顯著的呼吸困難加重。CT表現(xiàn)為UIP背景下出現(xiàn)新的雙側(cè)磨玻璃影伴或不伴實變影。不能完全由心衰或液體過載解釋。IPF診斷：需要解決的關(guān)鍵問題IPF的概念需要與ILD和IIP進行區(qū)分間質(zhì)性肺疾病(ILD)是一組主要累及肺間質(zhì)和肺泡腔，導(dǎo)致肺泡-毛細血管功能單位喪失的彌漫性肺疾病的總稱特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(IIP)是一種病因不明的間質(zhì)性肺炎，屬于ILD疾病譜的一組疾病IPFIIP分為主要的IIP、罕見的IIP和未分類的IIPIPF是主要的IIP中最為重要的一種類型IPF診斷：需要解決的關(guān)鍵問題

所有的IPF都為UIP

并不是所有的UIP都是IPF

UIPIPF/UIP環(huán)境暴露(HP，

塵肺，

石棉肺)藥物相關(guān)結(jié)締組織疾病相關(guān)UIP：排除其他原因07.治療第二節(jié)IPF治療目的

減輕癥狀

改善生活質(zhì)量

延緩疾病進展預(yù)防急性加重

延長生存期

減輕癥狀降低死亡風(fēng)險IPF的治療推薦非藥物治療IPF病人應(yīng)盡可能進行肺康復(fù)訓(xùn)練靜息狀態(tài)下存在明顯的低氧血癥（PaO2＜55mmHg或SpO2＜88%）的病人還應(yīng)該實行長程氧療一般不推薦使用機械通氣治療IPF所致的IPF的治療推薦抗纖維化藥物治療吡非尼酮（pirfenidone）作用機制：是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性。治療效果：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明它能減慢IPF患者肺功能下降，在IPF治療中發(fā)揮重要作用，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。尼達尼布（nintedanib）作用機制：是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板源生長因子受體（PDGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）。治療效果：和吡非尼酮一樣，臨床研究證明其可以減慢IPF患者肺功能下降，在臨床治療IPF中應(yīng)用廣泛。乙酰半胱氨酸常規(guī)用途：通常作為一種祛痰藥使用。特殊作用機制及適用人群：高劑量（1800mg/d）時具有抗氧化作用，進而有抗纖維化作用。研究證實對部分呈TOLLIP基因CC型患者可能有用。IPF的治療推薦抗纖維化藥物治療吡非尼酮（pirfenidone）作用機制：是一種多效性的吡啶化合物，具有抗炎、抗纖維化和抗氧化特性。治療效果：循證醫(yī)學(xué)證據(jù)表明它能減慢IPF患者肺功能下降，在IPF治療中發(fā)揮重要作用，目前已在臨床廣泛應(yīng)用。尼達尼布（nintedanib）作用機制：是一種多靶點酪氨酸激酶抑制劑，能夠抑制血小板源生長因子受體（PDGFR）、血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）以及成纖維細胞生長因子受體（FGFR）。治療效果：和吡非尼酮一樣，臨床研究證明其可以減慢IPF患者肺功能下降，在臨床治療IPF中應(yīng)用廣泛。乙酰半胱氨酸常規(guī)用途：通常作為一種祛痰藥使用。特殊作用機制及適用人群：高劑量（1800mg/d）時具有抗氧化作用，進而有抗纖維化