蘿卜硫素在女性惡性腫瘤中的作用及機制研究進展-國際臨床研究雜志

【摘要】現(xiàn)代藥理學研究表明，異硫氰酸酯家族（ITCs）作為抗癌劑具有巨大潛力。ITCs可以通過調節(jié)涉及致癌物生物轉化和解毒、炎癥、細胞周期、細胞凋亡和表觀遺傳調控的多種信號通路來抑制癌變并抑制腫瘤生長。蘿卜硫素作為ITCs的成員之一，具有許多預防癌癥的特性，它能促進程序性細胞死亡/凋亡、誘導細胞周期停滯、抑制血管生成、抗炎、降低對致癌物的易感性、減少腫瘤細胞侵襲和轉移，并表現(xiàn)出抗氧化和抗炎特性。近年來四大常見的女性惡性腫瘤乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌發(fā)病率較前上升，嚴重危害著女性的身心健康。而蘿卜硫素在此范圍內研究較少，因此，本篇綜述通過介紹蘿卜硫素在乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌中的作用及可能機制，以期為女性惡性腫瘤的臨床治療提供新線索?！娟P鍵詞】蘿卜硫素；異硫氰酸酯；乳腺癌；宮頸癌；子宮內膜癌；卵巢癌【基金項目】陜西省延安市科技惠民項目計劃，《婦產(chǎn)科疾病診療技術在臨床中的應用推廣》，項目編號：2017-HM-0202；陜西省延安大學附屬醫(yī)院科學技術研究發(fā)展計劃項目，《外周血炎性標志物聯(lián)合血清PLGF、TGF-β1、CXCL-10在妊娠滋養(yǎng)細胞疾病中的預測價值》，項目編號：2021PT-17；陜西省延安市科技計劃項目合同書，《滋養(yǎng)細胞腫瘤中TGF-β1通過PI3K/AKT對上皮間質轉化的影響》，項目編號：2022SLSFGG-034【收稿日期】2023年9月15日【出刊日期】2023年10月21日【DOI】10.12208/j.ijcr.20230330【Abstract】ModernpharmacologicalstudieshaveshownthattheIsothiocyanatefamily(ITCs)hasgreatpotentialasanticanceragents.ITCscaninhibitcarcinogenesisandinhibittumorgrowthbyregulatingmultiplesignalingpathwaysinvolvedincarcinogenicbiotransformationanddetoxification,inflammation,cellcycle,apoptosis,andepigeneticregulation.Sulforaphane,asamemberoftheIsothiocyanatefamily,hasmanycancer-preventingproperties,itpromotesprogrammedcelldeath/apoptosis,inducescellcyclearrest,inhibitsangiogenesis,isanti-inflammatory,reducessusceptibilitytocarcinogens,reducestumorcellinvasionandmetastasis,andexhibitsantioxidantandanti-inflammatoryproperties.Inrecentyears,theincidenceoffourcommonfemalemalignanttumors,breastcancer,cervicalcancer,endometrialcancerandovariancancer,hasincreased,seriouslyendangeringthephysicalandmentalhealthofwomen.However,therearefewresearchesonsulforaphaneinthisscope.Therefore,thisreviewintroducestheroleandpossiblemechanismofsulforaphaneinbreastcancer,cervicalcancer,endometrialcancerandovariancancer,hopingtoprovidenewcluesfortheclinicaltreatmentoffemalemalignanttumors.【Keywords】Sulforaphane;Isothiocyanate;Breastcancer;Cervicalcancer;Endometrialcancer;Ovariancancer癌癥是一個涉及細胞突變的多因素過程，導致細胞生長不受限制，惡性細胞的侵襲和轉移對身體造成許多有害影響，導致廣泛的器官功能障礙，是世界范圍內死亡的主要原因之一。手術、放療、化療是目前惡性腫瘤的有效治療方法。然而，它們都有不同的風險，尤其是化療。雖然化學藥物對治療癌癥有效，但其耐藥性和嚴重的副作用，如肝功能受損、骨髓抑制和神經(jīng)毒性，往往導致治療失敗[1]。由于癌癥的高患病率，迫切需要開發(fā)更有效、副作用更少、同時克服各種癌癥耐藥性等優(yōu)點的新藥。近年來，利用天然存在的化合物來預防、抑制或逆轉腫瘤發(fā)展引起了科學界的高度興趣。這些產(chǎn)物在癌癥治療的研發(fā)中起著重要作用。例如，臨床上使用的許多抗腫瘤藥物，如紫杉烷類[2]、鬼臼毒素[3]，都是取自植物的。鑒于蘿卜硫素在十字花科植物中含量豐富，且近來年受到婦科專家的重視，本篇將對蘿卜硫素及其在女性惡性腫瘤中的作用及可能機制進行闡1蘿卜硫素概述蘿卜硫素（Sulforaphane,SFN）是一種異又稱“萊菔硫烷”，由硫代葡萄糖苷經(jīng)植物體內黑芥子酶水解所得。常溫下呈黃色或者無色液體，不溶于水，但是極易溶解于甲醇、二氯甲烷、乙腈等有機溶劑，在高溫和堿性條件下易分解，相對分子質量為177.3，分子式為C6H11NOS2。SFN在西藍花、芥藍、北方圓紅蘿卜等十字花科植物中含量較豐富，是常見抗氧化劑，是蔬菜中所發(fā)現(xiàn)的抗癌效果較好的植物活性物質[4]。SFN是異硫氰酸酯家族（ITCs）的成員，現(xiàn)代藥理學研究表明，ITCs作為抗癌劑具有巨大潛力。ITCs可以通過調節(jié)涉及致癌物生物轉化和解毒、炎癥、細胞周期、細胞凋亡和表觀遺傳調控的多種信號通路來抑制癌變并抑制癌癥生長。SFN作為ITCs的成員，其抗癌作用已被證明a）通過抑制I期酶將原始致癌物轉化為近似或最終致癌物來阻斷起始狀態(tài)b）誘導II期酶，使致癌物解毒并促進其排出體外[5]。已知SFN具有許多預防癌癥的特性，它能促進程序性細胞死亡/凋亡、誘導細胞周期停滯、抑制血管生成、抗炎、降低對致癌物的易感性、減少腫瘤細胞侵襲和轉移，并表現(xiàn)出抗氧化和抗炎特性。證據(jù)還表明，SFN可能針對特定癌癥中觀察到的表觀遺傳改變，通過組蛋白去乙?；敢种?、全局去甲基化和microRNA調節(jié)實現(xiàn)表觀遺傳調控和基因表達改變[6-8]。鑒于SFN可能有助于預防癌癥的發(fā)生和減輕癌癥的進展，本篇敘述了有關SFN在女性惡乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、卵巢癌）中的作用及機制的最新知識，以期為未來女性惡性腫瘤的治療提供2SFN在女性惡性腫瘤中的應用2.1SFN在乳腺癌中的應用乳腺癌被稱為“粉紅殺手”，其發(fā)病率位居女性惡性腫瘤的首位，據(jù)流行病學分析，在我國，乳腺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，每年有30余萬人被診斷出乳腺JacksonSJ[9]等以濃度梯度SFN作用于人乳腺癌MCF-7細胞，發(fā)現(xiàn)SFN以劑量依賴性方式抑制MCF-7細胞增殖，并且能延緩G2/M發(fā)生，誘導乳腺癌有絲分裂細胞周期阻滯，增加細胞周期蛋白B2蛋白和組蛋白H1磷酸化。其作用機制可能與正常微管蛋白聚合的破壞和/或對微管動力學的影響相關。同時還發(fā)現(xiàn)SFN和含異硫氰酸酯基的類似物在體外亦能抑制微管蛋白聚合。CaoC[10]等研究人員發(fā)現(xiàn)SFN抑制乳腺癌細胞的抗腫瘤活性是因其作為一種天然生物活性HDAC抑制劑，通過下調USF5來抑制HDAC1轉錄，從而破壞乳腺癌細胞中的LSD1蛋白的穩(wěn)定性。并提出SFN與LSD5抑制劑聯(lián)合靶向HDAC1-LSD1軸可能是增強抗腫瘤療效和克服表觀遺傳試劑在乳腺癌治療中的非特異性副作用的有效策略。FanYang[11]等研究顯示SFN抑制三陰性乳腺癌MDA-MB-231、BT549和MDA-MB-468細胞的細胞生長并誘導自噬，其機制是通過下調HDAC6的表達誘導自噬，導致磷酸酶和張力同系物（PTEN）的膜易位和乙?；揎椩黾?。MingYang[12]等發(fā)現(xiàn)SFN可以抑制細胞周期蛋白B1，CDC2和磷酸化CDC2的表達，然后誘導TNBC細胞的G2/M相阻滯，這可能是由于SFN誘導的各種乳腺癌細胞中腫瘤抑制基因Egr1上調。Cheng[13]等人研究了SFN對三陰性乳腺癌ZR-75-1細胞存活的影響，發(fā)現(xiàn)SFN以濃度依賴性方式降低細胞活力，是通過降低SERTAD1表達觸發(fā)乳腺癌細胞中的G1/S停滯。2.2SFN在宮頸癌中的應用宮頸癌是全球女性第四大常見癌癥，也是婦科癌癥死亡的主要原因。手術和同步放化療（CCRT）是宮頸癌的標準治療方法[14]。SharmaChhavi等發(fā)現(xiàn)與宮頸正常細胞相比，SFN在宮頸癌HeLa細胞中誘導劑量依賴的選擇性細胞毒性。此外，與單獨使用藥物相比，SFN和吉西他濱聯(lián)合使用可以以協(xié)同方式增加HeLa細胞的生長抑制。Caspases是細胞凋亡的重要介質，其中，Caspase-3是一種頻繁激活的死亡蛋白酶，催化許多關鍵細胞蛋白的特異性裂解。SFN與吉西他濱可協(xié)同增強Caspase-3介導的細胞凋亡。對凋亡和炎癥相關基因的表達分析顯示，蘿卜硫素處理后，Bcl-2、COX-2和IL-1β的表達顯著下調。表明SFN通過誘導細胞凋亡和抗炎作用發(fā)揮其抗癌作用[15]。表觀遺傳調控，如DNA甲基化和組蛋白修飾被認為是主要的表觀遺傳事件，并被認為是導致癌癥發(fā)生和進展的許多基因(包括腫瘤抑制基因(TSGs))沉默的原因。表觀遺傳過程的動態(tài)性和可逆性使其成為逆轉癌變過程的潛在靶點。TSGs表達的表觀遺傳調控是由DNA甲基轉移酶(DNMT)和組蛋白去乙?；?HDACs)等關鍵酶介導的。MunawwarAliKhan等發(fā)現(xiàn)SFN通過靶向人宮頸癌Hela細胞中DNMTB和HDAC1的活性來調節(jié)表觀遺傳事件，可能通過改變這些基因啟動子區(qū)域的甲基化狀態(tài)來重新激活表觀遺傳沉默的TSGs。表明SFN可以作為DNMT和HDAC的有效抑制劑來預防宮頸癌[16]。細胞毒性與細胞周期G2/M期的細胞積累有關。SFN治療使宮頸癌細胞周期阻滯和CyclinB1表達下調，但不影響CDC2表達。此外，GADD45β基因激活在細胞周期阻滯中的作用隨SFN劑量成比例增加；然而，有絲分裂延遲和增殖抑制都取決于用于治療宮頸癌細胞的SFN的劑量。這些結果表明，SFN可能通過下調CyclinB1基因表達，解離CyclinB1/CDC2復合物，上調GADD45β蛋白，從而抑制G2/M期細胞的生長，從而延緩宮頸癌的發(fā)展[17]。放療是晚期子宮頸癌患者的主要治療方法。然而，相當一部分患者對放療并不敏感。DNA雙鏈斷裂修復失調是癌細胞在放療耐藥狀態(tài)下的特征。有研究表明SFN可作為宮頸癌細胞放療增敏劑。過表達LATS2可降低宮頸癌細胞存活率，LATS2可作為SFN的下游靶點，促進宮頸癌放射敏感性。此外，SFN處理和LATS2過表達可以通過抑制Rad51和MDC1細胞核募集和DNA損傷修復來抑制照射后的宮頸癌細胞存活[14]。2.3SFN在子宮內膜癌中的應用子宮內膜癌是導致死亡的第三位常見婦科惡性腫瘤（僅次于卵巢癌和宮頸癌）。在我國，隨著社會的發(fā)展和經(jīng)濟條件的改善，子宮內膜癌的發(fā)病率亦逐年升PI3K/AKT/mTOR信號傳導是一種主要的細胞存活途徑，已被證明在調節(jié)細胞增殖、細胞周期和細胞凋亡方面發(fā)揮重要作用，所涉及的激酶是治療腫瘤的合理靶點，PI3K/AKT/mTOR信號傳導還與ERK/MEK信號傳導串擾以調節(jié)細胞活力。ERK/MEK信號通路也能夠調節(jié)各種癌癥的細胞增殖，轉移和存活。RajaniRai等研究表明SFN抑制子宮內膜癌細胞在G2/M期的生長。并使得抗凋亡蛋白如Bcl2和Bcl-xl被下調，促凋亡蛋白如BAX以及BAX/Bcl2比率上調，表明SFN還可誘導子宮內膜癌細胞系的內在凋亡。另外，通過研究發(fā)現(xiàn)SFN能夠抑制子宮內膜癌中的PI3K/AKT/mTOR信號通路從而抑制子宮內膜癌細胞生長，并且SFN也可激活ERK信號傳導來抑制癌細胞的生長和侵襲性，而ERK信號傳導也可反過來調節(jié)細胞凋亡和p21、E-鈣粘蛋白、MMP2和CD44v6的表達。具體機制不詳，需進一步研究評估[7]。2.4SFN在卵巢癌中的應用卵巢癌是婦科癌癥相關死亡的重要原因之一，在中國，卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)第三大常見癌癥，但其生存率低于宮頸癌和子宮內膜癌，卵巢癌的治療包括腫瘤細胞減滅手術和鉑類化療。然而，由于該疾病通常在晚期診斷，其預后仍然很差。盡管在研究和開發(fā)針對人類卵巢癌的新型靶向療法方面取得了實質性進展，但藥物研究的一個有用和有效的替代方案是藥物的再利用。因此需要改進的靶向治療策略來抑制卵巢癌的進闞世鋒等[18]研究表明蘿卜硫素與順鉑可協(xié)同作用，通過調節(jié)細胞周期（S/G2/M期阻滯）抑制卵巢癌A2780和OVCAR細胞增殖，還可協(xié)同促進癌細胞凋亡。c‐Myb是一種已知在未成熟造血細胞中表達的原癌基因。近年來，c‐Myb的失調被認為在血液惡性腫瘤和幾種實體腫瘤中發(fā)揮作用。其在卵巢癌患者中的表達有所增加，且在高級別腫瘤中的表達高于低級別腫瘤。淼天等發(fā)現(xiàn)c‐Myb過表達可增強卵巢癌細胞的增殖和侵襲，并可誘導順鉑耐藥。而SFN能夠逆轉c-Myb誘導的順鉑耐藥[19]。miR-30a是癌癥發(fā)生和腫瘤進展的關鍵調節(jié)劑，可作為癌基因或腫瘤抑制基因。miR-30a-3p屬于miR-30a家族，miR-30a-3p在順鉑耐藥細胞中的表達降低。ERCC1-XPF二聚體催化的DNA損傷去除是DNA修復的限速步驟，ERCC1是順鉑耐藥的關鍵生物標志物。龔婷婷等[20]將SFN運用于順鉑敏感性A2780、IGROV1卵巢癌細胞系及順鉑耐藥性卵巢癌細胞系A2780/CP70、IGROV1-R10SFN，發(fā)現(xiàn)SFN對卵巢癌細胞順鉑耐藥性可產(chǎn)生逆轉作用。SFN處理可以上調卵巢癌順鉑耐藥細胞中的miR-30a-3p表達，并且SFN可以下調順鉑耐藥性卵巢癌細胞中ERCC1與ATP7A蛋白的表達，因此，SFN上調miR-30a-3表達是通過下調ERCC1和ATP7A的表達從而逆轉順鉑耐藥性。3展望與小結SFN作為一種由十字花科植物提取得到具有強大生物活性的天然產(chǎn)物，近年來成為研究熱點。其在女性惡性腫瘤體外實驗中起到的抑制腫瘤進展、協(xié)同化療藥物提升化療效能的作用有目共睹，有望為臨床治療提供補充。但SFN抗腫瘤活性機制的研究仍尚不全面，此外，其藥代動力學和毒副作用目前也在廣泛探索中。與SFN的安全性、副作用、治療劑量和攝入頻率有關的進一步臨床研究和人體試驗將有助于深入了解SFN的有益作用。與傳統(tǒng)化療藥物相比，或許SFN將提供一種容易獲得、成本效益高、副作用小的替代化學預防方法?；蛟S定期適量食用十字花科類蔬菜可促進整體健康和降低癌癥風險?；趯Ξ斍把芯康纳钊敕治?，SFN是一種很有前途的抗女性惡性腫瘤和化學預防的植物化學物質，具有很高的臨床應用前景。參考文獻MarsdeniaTenacissima[J].Frontier[2]HenryML,NiuJ,ZhangMonitoringAmongChemotherapy-treatedBreast~Patients[J].JACCCardiovaDerivativesofPodophyllotoxinsasNewPesticidalAgents[J].ScientificReports,2017,[4]Janczewski?.SulforaphaneandItSynthesisandBiologicalActivity[J].Molecules,2022,BecomeaNovelAntitumorCompoundResearchFeaturingPreTherapeutics,2020,28(4):439-4[6]KaiserAE,BaniasadiM,GiansiracusaD,etal.Sulforaphane:aBroccoliBioactivePhPreventivePotential[J].Ca[7]RaiRajani,EsselKathleen-Gong,BenbrofAKT,mTOR,andERKKinSulforaphaneagainstEndometrial(Basel),2020;12(5):1273.[8]NandiniD,RaoR,DeepakB,etal.SulforaphaneinBroccolandTherapy[J].JournalofOralandMaxilloinhibitshumanMCF-7mammarycprogressionandtubulinpolymerization[Z].J2004;134(9):2229-2236.RegulatesAntineoplasticEffectofNaturalHDACAutophagyByInhibitionofHDAC6-mediatedPTENActivationinTripleNegNegativeBreastCancerThroughActivatinSuppressorEgr1[J].