醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)課件：多基因遺傳病

多基因遺傳病

一些概念微效基因(minorgene)累加效應(yīng)或稱加性效應(yīng)(additiveeffect)多基因遺傳(polygenicinheritance)或稱多因子遺傳(multifactorialinheritance)多基因遺傳性狀或疾病(polygenicinheritancetraitordisease)或稱復(fù)雜性性狀或疾病(complextraitordisease)性狀或疾病的遺傳方式取決于兩個(gè)以上微效基因的累加作用，還受環(huán)境因子的影響，稱這類性狀或疾病的遺傳方式為多基因遺傳，這類性狀或疾病稱為多基因遺傳性狀或疾病。5.1多基因遺傳的特點(diǎn)5.2多基因遺傳病解析5.3多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)及發(fā)病

風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)5.4多基因遺傳病的研究實(shí)例5.1多基因遺傳的特點(diǎn)質(zhì)量性狀(qualitativetrait)：?jiǎn)位蜻z傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是不連續(xù)的，可以明顯地將變異個(gè)體分為2～3群，2～3群個(gè)體間差異顯著。120cm165cmAA或Aaaa垂體性侏儒和正常人的身高0~5%45~50%100%

aaAaAAPKU患者、攜帶者和正常人PAH的活性數(shù)量性狀(quantitativetrait)：多基因遺傳的性狀或疾病的變異在一個(gè)群體中的分布是連續(xù)的，不同個(gè)體之間的差異只有數(shù)量上的差異，沒(méi)有質(zhì)的不同。正態(tài)分布模型：130140150160170180190200身高(cm)8070605040302010變異數(shù)數(shù)

量

性

狀親代

極高個(gè)體

極矮個(gè)體

AABB

A’A’B’B’子1代

AA’BB’XAA’BB’中等身高

子2代ABAB’A’BA’B’ABAABBAABB’AA’BBAA’BB’AB’AABB’AAB’B’AA’BB’AA’B’B’A’BAA’BBAA’BB’A’A’BBA’A’BB’A’B’AA’BB’AA’B’B’A’A’BB’A’A’B’B’數(shù)

量

性

狀A(yù)ABBAAB’B’A’A’BBA’A’B’B’AABB’A’A’BB’AA’BBAA’B’B’AA’BB’0’1’2’3’4’

644110’1’2’3’4’

親代

極高個(gè)體

極矮個(gè)體

AABBCCA’A’B’B’C’C’子1代

中等身高

AA’BB’CC’子2代總計(jì)0’1’2’3’4’5’6’16152015611.兩個(gè)極端變異(純種)的個(gè)體雜交2.兩個(gè)中間類型的子1代個(gè)體之間雜交20151566110’1’2’3’4’5’6’高矮回歸現(xiàn)象：數(shù)量形狀在遺傳過(guò)程中子代將向人群的平均值靠攏5.2多基因遺傳病解析一、易患性與閾值假說(shuō)易感性(susceptibility)：在多基因遺傳病中，遺傳基

礎(chǔ)決定一個(gè)個(gè)體患病的風(fēng)險(xiǎn)稱易感性。易患性(liability)：在多基因遺傳病中，遺傳基礎(chǔ)與

環(huán)境因素的共同作用，決定一個(gè)個(gè)體患病的

可能性稱易患性。閾值(threshold)：在一定環(huán)境條

件下，由易患性所導(dǎo)致的多

基因遺傳病的最低發(fā)病限度。

低

高易患性605040302010變異數(shù)平均值發(fā)病率群體易患性變異分布圖

μ68.28%95.46%99.74%σ易患性的變異與群體發(fā)病率多基因遺傳病的閾值與易患性平均值距離越近，其群體的易患性平均值越高，閾值越低，則群體的發(fā)病率越高；兩者距離越遠(yuǎn)，其群體易患性平均值越低，閾值越高，則群體的發(fā)病率越低。二、遺傳率(h2)遺傳率：多基因遺傳病中，易患性的高低受遺傳基礎(chǔ)和環(huán)境因素的雙重影響，其中遺傳基礎(chǔ)所起作用的大小稱為遺傳率(heritability)。一般用百分率(%)來(lái)表示。遺傳率高：表明遺傳基礎(chǔ)在決定易患性變異和發(fā)病上起重要作用，環(huán)境因素的作用較小遺傳率低：表明在決定易患性變異和發(fā)病上，環(huán)境因素起重要作用，遺傳基礎(chǔ)的作用較小1.從一般群體和患者親屬易患性

的對(duì)比計(jì)算遺傳率2.從患者和對(duì)照組親屬易患性的

對(duì)比計(jì)算遺傳率h2＝brb：患者親屬對(duì)患者的回歸系數(shù)r：親緣系數(shù)b＝Xg—Xragb＝pc(Xc—Xr)acXgagXrTGR二、遺傳率(h2)——Falconer公式（不要求）一般群體的易患性變異分布（上）患者親屬的易患性變異分布（下）

pc=1–qc(對(duì)照組親屬的發(fā)病率)從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率群體發(fā)病率為0.001從一般群體和患者親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率b

＝Xg—Xragb＝3.090－1.8383.367＝0.372h2＝brh2＝0.3721/2＝74.4%b＝0.996(2.652－1.960)2.962＝0.233h2＝brh2＝0.2331/2＝46.6%從患者和對(duì)照組親屬易患性的對(duì)比計(jì)算遺傳率b＝pc(Xc—Xr)ac二、遺傳率(h2)——Holzinger公式（不要求）h2

＝CMZ—CDZ1—CDZ根據(jù)遺傳率越高的疾病，同卵雙生子(MZ)的發(fā)病一致率與異卵雙生子(DZ)的發(fā)病一致率相差越大。發(fā)病一致率(concordance)：指雙生子中一個(gè)患某種病，另一個(gè)也患同樣疾病的概念。例：躁狂抑郁性精神病，調(diào)查了同卵雙生子15對(duì)，同患該病的一致率為67%；異卵雙生子40對(duì)，一致率為5%。遺傳率的說(shuō)明遺傳率是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)概念，針對(duì)群體而不是用于個(gè)體。遺傳率相對(duì)特定的群體而言，如果遺傳變異更改，或者環(huán)境變異更改，所得的遺傳率自然也隨之更改。遺傳率的估算僅適合于沒(méi)有遺傳異質(zhì)性，也沒(méi)有主基因效應(yīng)的疾病。5.3多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)及發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)估計(jì)一、多基因遺傳病的遺傳特點(diǎn)1.包括一些常見(jiàn)病和常見(jiàn)的畸形，發(fā)病率大多超過(guò)1/1,000。2.發(fā)病有家族聚集傾向。3.近親婚配，子女發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，但不如AR顯著。5.隨著親屬級(jí)別降低，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)迅速下降。6.發(fā)病率有種族(或民族)差異。

4.患者雙親、同胞、子女親緣系數(shù)相同，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相同。

親緣級(jí)數(shù)和發(fā)病率的關(guān)系親屬級(jí)別發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)唇裂先天性髖關(guān)節(jié)脫位先天性幽門(mén)狹窄一般群體0.0010.0020.005一卵雙生0.40(×400)0.40(×200)0.15(×30)一級(jí)親屬0.04(×40)0.05(×25)0.05(×10)二級(jí)親屬0.007(×7)0.006(×3)0.025(×5)三級(jí)親屬0.003(×3)0.004(×2)0.0075(×1.5)一些多基因遺傳病發(fā)病率的種族差異疾病名稱群體發(fā)病率中國(guó)人美國(guó)人脊柱裂0.0030.002無(wú)腦兒0.0060.005唇裂±腭裂0.00170.001先天性畸形足0.0140.055先天性髖關(guān)節(jié)脫位0.010.007二、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與遺傳率和群體發(fā)病率的關(guān)系相當(dāng)多的多基因病的群體發(fā)病率為0.1%～1%，遺傳率為70％～80％。這時(shí)可用Edward公式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即f＝

P，f為患者一級(jí)親屬發(fā)病率，P為群體發(fā)病率。0.10.20.40.60.81246810一般群體發(fā)病率(%)402010864210.80.60.40.2患者一級(jí)親屬發(fā)病率(%)1009080706050403020100若群體發(fā)病率和遺傳率不在此范圍內(nèi)，需查表計(jì)算。斜線為遺傳率。四、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與病情嚴(yán)重程度的關(guān)系病情愈重，同胞中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)愈高一側(cè)唇裂，同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為2.46%一側(cè)唇裂并發(fā)腭裂，同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為4.21%兩側(cè)唇裂并發(fā)腭裂，同胞再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為5.74%五、發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)與發(fā)病率的性別差異Carter效應(yīng)

群體中發(fā)病率較低但閾值較高性別的先證者，其親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)增高；相反，群體中發(fā)病率相對(duì)較高但閾值較低的先證者，其親屬再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較低。Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性幽門(mén)狹窄Carter效應(yīng)閾值♀♂先天性髖關(guān)節(jié)脫位5.4多基因遺傳病的研究實(shí)例常用研究方法：候選基因法：全基因組掃描法：遺傳標(biāo)記，連鎖分析和單倍型分析連鎖不平衡與關(guān)聯(lián)分析：全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wideassociationstudy,GWAS）一、糖尿病的研究1型（IDDM）2型（NIDDM）MODY

青少年發(fā)病

成年（>40歲）發(fā)病

青少年發(fā)病

群體發(fā)病率為0.2%群體發(fā)病率為2%少見(jiàn)

需要胰島素

口服降糖藥物

口服降糖藥物

不肥胖

與肥胖相關(guān)聯(lián)

不肥胖同胞風(fēng)險(xiǎn)為2%-5%同胞風(fēng)險(xiǎn)為10%-15%常染色體顯性遺傳糖尿病的臨床分類遺傳因素：胰島素基因、胰島素受體基因、葡萄糖激

酶(GCK)基因、白細(xì)胞抗原(HLA)系統(tǒng)等。環(huán)境因素：肥胖、病毒感染、應(yīng)激、缺乏體力活動(dòng)、

藥物等。（遺傳度75%）二、