關(guān)于人類輔助生殖用液類醫(yī)療器械鼠胚試驗(yàn)的若干思考

關(guān)于人類輔助生殖用液類醫(yī)療器械鼠胚試驗(yàn)的若干思考（原創(chuàng)2022-12-12CMDE中國器審）一、前言根據(jù)2018年發(fā)布的《人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》，對于可能接觸卵子、合子或胚胎的產(chǎn)品，需考慮的生物相容性評價(jià)項(xiàng)目包含鼠胚試驗(yàn)。作為評價(jià)人類輔助生殖用液類醫(yī)療器械對胚胎發(fā)育潛在毒性的重要手段，注冊人不但可提交鼠胚試驗(yàn)結(jié)果以支持申報(bào)產(chǎn)品安全性；對于產(chǎn)品持續(xù)安全性的保持，鼠胚試驗(yàn)也能作為產(chǎn)品批放行的重要依據(jù)。本文結(jié)合美國FDA“輔助生殖器械鼠胚試驗(yàn)”指南，淺談對人類體外輔助生殖用液類醫(yī)療器械鼠胚試驗(yàn)中若干問題的思考。二、鼠胚試驗(yàn)中需關(guān)注的內(nèi)容YY/T1434-2016《人類體外輔助技術(shù)用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗(yàn)》為體外輔助生殖醫(yī)療器械進(jìn)行鼠胚試驗(yàn)提供了具體方法，對于供試品的接觸時(shí)間和接觸方式也提出了初步的建議。雖然行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)和FDA指南在鼠胚試驗(yàn)的關(guān)注點(diǎn)上大致相同，但也存在差異。FDA指南在試驗(yàn)樣品選擇和試驗(yàn)過程保證方面較行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)提出更細(xì)致的要求。1.試驗(yàn)樣品的選擇FDA指南建議在鼠胚試驗(yàn)中應(yīng)選擇至少3個(gè)獨(dú)立產(chǎn)品進(jìn)行試驗(yàn)以減少不同產(chǎn)品之間的變異性，而目前在生物學(xué)評價(jià)部分提交的鼠胚試驗(yàn)報(bào)告并未體現(xiàn)樣本量的考慮。FDA指南建議測試樣品應(yīng)為同一批中不同貨架壽命的產(chǎn)品，如零時(shí)刻和貨架有效期終點(diǎn)產(chǎn)品均應(yīng)包含在測試中，以減少產(chǎn)品老化及與容器相互作用對試驗(yàn)結(jié)果的影響，而目前在生物學(xué)評價(jià)資料部分提交的鼠胚試驗(yàn)報(bào)告并未體現(xiàn)對老化后產(chǎn)品的考慮。2.接觸時(shí)間和接觸方式Y(jié)Y/T1434和FDA指南均建議在鼠胚試驗(yàn)中根據(jù)產(chǎn)品臨床使用說明并考慮最差接觸情況下（例如允許接觸的最大時(shí)長）使用供試品，但對于部分液體類產(chǎn)品的還存在爭議。例如，對于玻璃化冷凍/解凍液，在試驗(yàn)過程中是否要考慮模擬冷凍的程序，僅在試驗(yàn)溫度下按順序使用產(chǎn)品套裝內(nèi)各個(gè)試劑后評價(jià)囊胚形成率是否科學(xué)合理也是需要關(guān)注的問題。3.試驗(yàn)中的培養(yǎng)基和耗材美國FDA指南推薦在鼠胚試驗(yàn)中使用“預(yù)期用于輔助生殖技術(shù)的培養(yǎng)基及耗材”，以保證試驗(yàn)的質(zhì)量可靠性，并在申報(bào)資料中提供試驗(yàn)中所用培養(yǎng)基及耗材的上市信息，而目前在生物學(xué)評價(jià)部分提交的鼠胚試驗(yàn)報(bào)告中并未明確試驗(yàn)中使用的培養(yǎng)基和耗材的上市信息，甚至部分以醫(yī)療器械管理的培養(yǎng)基和耗材并未在境內(nèi)上市。盡管行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中要求試驗(yàn)中使用的耗材和試劑均應(yīng)經(jīng)過鼠胚試驗(yàn)檢測合格或所用耗材均對胚胎無毒性，但在實(shí)際操作中難以完全實(shí)行。此外，僅鼠胚檢測合格就代表其使用的安全性存在疑問，因?yàn)槭笈咴囼?yàn)僅為輔助生殖醫(yī)療器械安全性的一個(gè)方面。4.對照組FDA指南建議采用鼠胚試驗(yàn)考察申報(bào)產(chǎn)品的胚胎毒性時(shí)，應(yīng)選擇同類已上市產(chǎn)品作為對照組，而目前在生物學(xué)評價(jià)部分提交的鼠胚試驗(yàn)報(bào)告并未體采用已上市產(chǎn)品進(jìn)行對照的考慮。對照組的設(shè)立對于鼠胚試驗(yàn)異常結(jié)果的進(jìn)一步分析判定具有重要意義，也能為該項(xiàng)試驗(yàn)質(zhì)量控制提供依托。三、結(jié)語目前國內(nèi)體外輔助生殖用液類醫(yī)療器械正處于迅速的發(fā)展期，但國內(nèi)已獲得注冊證的液體類產(chǎn)品相比進(jìn)口產(chǎn)品還為數(shù)不多。本文結(jié)合FDA指南以及相關(guān)行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，對輔助用液類醫(yī)療器械鼠胚試驗(yàn)在試驗(yàn)樣品選擇、接觸時(shí)間和接觸方式、試驗(yàn)中培養(yǎng)基和耗材以及對照組設(shè)立中存在的問題進(jìn)行簡析，希望能為該類產(chǎn)品鼠胚試驗(yàn)的安全性評價(jià)提供借鑒，同時(shí)也為鼠胚試驗(yàn)的改進(jìn)提供建議，以期有助于行業(yè)高質(zhì)量的發(fā)展。

參考文獻(xiàn)：[1]FDAguidance“MouseEmbryoAssayForAssistedReproductionTechnologyDevices”.DocumentissuedonJanuary5,2021.[2]《人類體外輔助生殖技術(shù)用液注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》（2018年第18號）[3]YY/T1434-2016《人類體外輔助技術(shù)用醫(yī)療器械體外鼠胚試驗(yàn)》[4]孫雪，韓倩倩.中國人類輔助生殖技術(shù)用醫(yī)療器械的產(chǎn)業(yè)和監(jiān)管現(xiàn)狀[J].中國醫(yī)療