經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評價審評概述及審評關(guān)注點(diǎn)

經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評價審評概述及審評關(guān)注點(diǎn)（原創(chuàng)2023-10-12CMDE中國器審）二尖瓣緣對緣修復(fù)技術(shù)（edge-to-edgerepair）在1991年由意大利學(xué)者Alfier提出，該技術(shù)是指將二尖瓣進(jìn)行緣對緣縫合，從而使二尖瓣雙孔化（A2/P2區(qū)）或者關(guān)閉A1/P1或A3/P3區(qū)對合緣達(dá)到治療反流的目的（見圖1、圖2）。而二尖瓣夾合器系統(tǒng)則是基于外科二尖瓣緣對緣修復(fù)技術(shù)，利用機(jī)械夾合的原理，通過經(jīng)導(dǎo)管介入手術(shù)植入人體后，二尖瓣夾合器的上夾、下夾夾持住二尖瓣瓣葉，成“V”形的上下夾兩臂向中線靠攏，同時帶動所夾合的組織向中線靠攏，收入閉合環(huán)后即鎖定，然后釋放夾合器。植入二尖瓣夾合器后，可減少二尖瓣的反流，達(dá)到治療反流的效果。圖1

二尖瓣的瓣葉解剖示意圖圖2

二尖瓣緣對緣縫合一、FDA已上市經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評價簡介（一）經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾及可操控導(dǎo)引導(dǎo)管MitraClipSystemMitraClipSystem是首個在FDA獲批的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，在開展了EVERESTIFeasibility可行性研究后，2005年開始了EVERESTIIRCT（以下簡稱RCT）研究。該臨床研究的對照組為外科手術(shù)，受試者為預(yù)期接受二尖瓣外科手術(shù)的人群。試驗過程中，部分重度二尖瓣反流患者經(jīng)醫(yī)生判斷由于外科手術(shù)風(fēng)險過高而無法入組RCT研究，因此2007年該項目補(bǔ)充開展了EVERESTIIHRR（以下簡稱HRR）單臂臨床研究，并入組二尖瓣外科手術(shù)高風(fēng)險人群，RCT和HRR同步篩選受試者。RCT和HRR完成入組后，ContinuedAccessRegistryREALISM于2009年啟動，該研究包含兩個隊列：外科手術(shù)高風(fēng)險隊列（以下簡稱HR）和非外科手術(shù)高風(fēng)險隊列，該研究可供醫(yī)生和患者在MitraClipSystem注冊申報期間繼續(xù)使用該產(chǎn)品的同時，申辦方也可繼續(xù)收集安全性和有效性數(shù)據(jù)。根據(jù)FDA公開的審評信息，盡管RCT研究證實(shí)MitraClipSystem可以被安全植入并降低大部分患者的二尖瓣反流，但有效性不及外科手術(shù)（具體臨床試驗結(jié)果見表1），因此該臨床研究不足以支持MitraClipSystem在手術(shù)候選人群中使用。表1EVERESTIIRCT臨床試驗結(jié)果總結(jié)a.MAEs是包括死亡、心肌梗死（MI）、修復(fù)或置換手術(shù)失敗而導(dǎo)致的再手術(shù)、不良事件導(dǎo)致的非計劃心血管手術(shù)、中風(fēng)、腎功能衰竭、深部創(chuàng)口感染、連續(xù)48小時通氣、胃腸道（GI）并發(fā)癥導(dǎo)致的手術(shù)、新發(fā)的持續(xù)性房顫、敗血癥以及輸注2個及以上單位的血液等臨床事件的復(fù)合指標(biāo)。b.此處p值是基于非劣效界值為-31%計算出來的，然而由于非劣效界值過大，該結(jié)果不意味著存在非劣效性結(jié)論。c.申辦方雅培預(yù)設(shè)的終點(diǎn)d.FDA預(yù)設(shè)的終點(diǎn)申請人通過與FDA和臨床專家探討，MitraClipSystem在2011年4月縮窄了申報范圍，只針對因外科手術(shù)風(fēng)險過高而無法接受治療的退行性二尖瓣反流（DegenerativeMitralRegurgitation，DMR）和功能性二尖瓣反流（FunctionalMitralRegurgitation，F(xiàn)MR）患者。HRR和REALISMHR（REALISM非外科手術(shù)高風(fēng)險隊列于2011年9月暫停入組）兩個單臂臨床研究針對這部分人群開展，但是存在局限性，包括：二尖瓣反流病因的異質(zhì)性、數(shù)據(jù)合并、事后設(shè)置對照組（杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心數(shù)據(jù)庫中65例外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者）、事后分析、數(shù)據(jù)可靠性以及難以定義受試者的手術(shù)風(fēng)險。在2013年3月20日的專家咨詢會上，與會專家認(rèn)為EVERESTIIHRR和REALISMHR研究中351名患者的臨床數(shù)據(jù)合理地證明了MitraClipSystem在外科手術(shù)高風(fēng)險人群中的使用是安全的。然而，由于上述的局限性，尤其是受試者手術(shù)風(fēng)險定義和二尖瓣反流病因的異質(zhì)性，大部分專家咨詢小組成員無法得出有效性的結(jié)論。會后，F(xiàn)DA與申請人共同決定使用HRR和REALISMHR入組的外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者來評價MitraClipSystem的風(fēng)險受益，因為經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣緣對緣修復(fù)術(shù)對DMR患者減少二尖瓣反流的價值更為明確。DMR是一種瓣膜出現(xiàn)的“機(jī)械故障”，目前尚無有效藥物手段來降低DMR導(dǎo)致的二尖瓣反流，只能用“機(jī)械”的方法來矯正。但對于FMR來說，最佳藥物治療有一定受益，因為FMR繼發(fā)于左心室功能障礙，而左心室功能障礙可以通過藥物治療、血運(yùn)重建和/或心臟再同步治療得到改善。因此，MitraClipSystem在FMR中的臨床受益無法通過現(xiàn)有的單臂研究結(jié)果來確定。最終，通過對EVERESTII、HRR和REALISM中127例外科手術(shù)高風(fēng)險DMR患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MitraClipSystem用于二尖瓣原發(fā)性異常（退行性二尖瓣反流）導(dǎo)致的顯著癥狀性二尖瓣反流（MR≥3+）病例，經(jīng)心臟團(tuán)隊確診，存在二尖瓣手術(shù)高風(fēng)險的患者（完整適用范圍見表2）。針對FMR，MitraClipSystem在2012年12月開展了COAPT研究，在美國和加拿大的78個中心招募了614名患有中重度或重度二尖瓣反流，并且在最大藥物治療劑量下仍有癥狀的心力衰竭患者。受試者被隨機(jī)分至接受經(jīng)導(dǎo)管緣對緣修復(fù)術(shù)聯(lián)合指南導(dǎo)向藥物治療組（MitraClipSystem+GDMT）或僅接受指南導(dǎo)向藥物治療（GDMT）組。試驗的主要有效性終點(diǎn)是兩年內(nèi)的心衰住院率，主要安全性終點(diǎn)是12個月內(nèi)無器械相關(guān)安全性事件發(fā)生的概率?；贑OAPT研究，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了MitraClipSystem用于使用最大劑量的指南導(dǎo)向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者（完整適用范圍見表2）。（二）PascalPrecision經(jīng)導(dǎo)管瓣膜修復(fù)系統(tǒng)2022年9月15日，PascalPrecision經(jīng)導(dǎo)管瓣膜修復(fù)系統(tǒng)獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療退行性二尖瓣反流（DMR）患者（完整適用范圍見表2）。PascalPrecision的臨床研究CLASPIID包含一個隨機(jī)對照研究和一個單臂登記隊列研究。隨機(jī)對照研究中受試者按2:1分為兩組：PASCALPrecision組和MitraClipSystem組。單臂登記隊列研究入組了被認(rèn)為由于二尖瓣解剖復(fù)雜而無法使用MitraClipSystem但可以使用PASCALPrecision的患者。該產(chǎn)品主要基于隨機(jī)對照試驗批準(zhǔn)，該試驗主要有效性終點(diǎn)是6個月時MR≤2+的患者比例（非劣效界值為-18%），主要安全性終點(diǎn)是30天內(nèi)的MAEs發(fā)生率（非劣效界值為15%）。CLASPIID預(yù)期納入300名患者進(jìn)入隨機(jī)隊列，150名患者進(jìn)入注冊隊列。隨機(jī)隊列采用貝葉斯自適應(yīng)設(shè)計，當(dāng)180、210和240名患者分別達(dá)到6個月隨訪時，允許由一名非盲獨(dú)立統(tǒng)計學(xué)家進(jìn)行三次期中分析。如果在第一次期中分析中，主要安全性和有效性終點(diǎn)的預(yù)測成功率大于96.5%，或在其余兩次期中分析中大于95.0%，則將提前宣布成功。試驗成功后，仍會繼續(xù)完成招募300名隨機(jī)隊列患者的計劃并隨訪。PASCALPrecision使用第一次期中分析的結(jié)果完成了PMA的申報（PASCALPrecision組有117例受試者，MitraClipSystem組有63例受試者）。表2二尖瓣夾合器系統(tǒng)適用范圍二、我國已上市經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)臨床評價簡介及建議在中國，MitraClipSystem經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾及可操控導(dǎo)引導(dǎo)管主要通過提交境外臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行臨床評價，還補(bǔ)充了來自文獻(xiàn)的中國人群、亞太人群的臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)，并于2020年6月15日和2021年4月20日獲批（完整適用范圍見表1）。上海捍宇醫(yī)療科技股份有限公司的二尖瓣夾系統(tǒng)于2023年8月31日批準(zhǔn)上市，該產(chǎn)品通過經(jīng)心尖介入治療方式將二尖瓣夾輸送至二尖瓣瓣葉處，二尖瓣夾經(jīng)超聲引導(dǎo)定位并夾持住二尖瓣的前葉和后葉，使瓣葉緊密對接，然后操作輸送系統(tǒng)釋放二尖瓣夾，從而達(dá)到降低二尖瓣反流的目的。該產(chǎn)品通過臨床試驗路徑進(jìn)行臨床評價，采用前瞻性、多中心、單組目標(biāo)值的試驗設(shè)計，以驗證該產(chǎn)品的安全性及有效性。試驗共入組102例受試者。有效性評價指標(biāo)包括術(shù)后360天時產(chǎn)品有效率（無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術(shù)發(fā)生率，二尖瓣反流（MR）≤2級），術(shù)后即刻、術(shù)后30天、術(shù)后180天產(chǎn)品有效率（無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術(shù)發(fā)生率，MR≤2級）。安全性評價指標(biāo)包括術(shù)后即刻、出院前及30天、180天和360天收集并評價以下指標(biāo)：通過超聲等記錄的夾合部位發(fā)生的不良事件、患者NYHA心功能分級、實(shí)驗室檢查異常及判斷說明等。該臨床試驗于2019年啟動，當(dāng)時國內(nèi)尚無同類產(chǎn)品上市，因此無法使用陽性器械進(jìn)行對照。該產(chǎn)品適用于經(jīng)心臟團(tuán)隊評估后認(rèn)為存在外科手術(shù)高風(fēng)險的患者，因此也無法以外科手術(shù)作為對照組。根據(jù)現(xiàn)有經(jīng)導(dǎo)管二尖瓣夾系統(tǒng)的適用范圍和設(shè)計特征，對該類器械的臨床試驗設(shè)計提出如下建議：（一）對于適用于經(jīng)心臟團(tuán)隊評估后認(rèn)為存在外科手術(shù)高風(fēng)險，且二尖瓣瓣膜解剖結(jié)構(gòu)適合的退行性二尖瓣反流（MR≥3+）患者的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，如參考《醫(yī)療器械臨床試驗設(shè)計指導(dǎo)原則》有合理理由可選擇單組設(shè)計時，考慮到單組設(shè)計實(shí)質(zhì)是將主要評價指標(biāo)的試驗結(jié)果與已有臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行比較，以評價試驗器械的有效性/安全性，存在非同期對照偏倚，包括選擇偏倚、混雜偏倚、測量偏倚和評價偏倚等，因此申請人在選擇單組設(shè)計時應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注如下內(nèi)容：1.試驗器械的適用人群、主要評價指標(biāo)（如觀察方法、隨訪時間、判定標(biāo)準(zhǔn)等）需被充分定義且穩(wěn)定，并采取充分的偏倚控制措施。需設(shè)置恰當(dāng)?shù)娜肱艠?biāo)準(zhǔn)，入選標(biāo)準(zhǔn)需保障受試人群對預(yù)期使用人群的代表性，排除標(biāo)準(zhǔn)旨在盡可能規(guī)范受試者的同質(zhì)性。臨床試驗的主要有效性終點(diǎn)建議為術(shù)后12個月產(chǎn)品有效率（無死亡、無二尖瓣瓣膜再次手術(shù)發(fā)生，二尖瓣反流（MR）≤2級），主要安全性終點(diǎn)建議設(shè)為30天內(nèi)的MAEs發(fā)生率。次要評價指標(biāo)建議考慮：術(shù)后6個月和12個月的MAEs發(fā)生率、術(shù)后30天和6個月的產(chǎn)品有效率、NYHA心功能分級、SF36測量的生活質(zhì)量、6分鐘步行測試、左心室功能（LVEF左室射血分?jǐn)?shù)、LVEDV左室舒張末容積、LVESV左室收縮末容積、LVIDs左室收縮末內(nèi)徑、LVIDd左室舒張末內(nèi)徑）和心衰再住院情況等。2.目標(biāo)值的設(shè)定需依據(jù)充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，全面收集具有高質(zhì)量水平及相當(dāng)數(shù)量病例的臨床研究數(shù)據(jù)，并進(jìn)行科學(xué)分析（如Meta分析）。由于單組設(shè)計可能存在選擇偏倚、混雜偏倚等問題，申請人應(yīng)詳細(xì)比對臨床試驗與用于目標(biāo)值構(gòu)建的臨床研究數(shù)據(jù)的患者基線數(shù)據(jù)，以及各評價指標(biāo)定義的一致性（如MAEs和“有效”的定義）。由于單組目標(biāo)值試驗無法確證試驗器械的優(yōu)效、等效或非劣效，僅能確證試驗器械的有效性/安全性達(dá)到專業(yè)領(lǐng)域內(nèi)公認(rèn)的最低標(biāo)準(zhǔn)，因此，確定的目標(biāo)值需科學(xué)、客觀，包括靶值和單側(cè)置信區(qū)間界限，確保臨床試驗可基于充分的樣本量得出產(chǎn)品安全、有效的結(jié)論。（二）對于適用于使用最大劑量的指南導(dǎo)向藥物治療后仍有癥狀的中重度或重度繼發(fā)性二尖瓣反流患者的二尖瓣夾合器系統(tǒng)，申請人需開展隨機(jī)對照試驗，可選取僅接受指南導(dǎo)向藥物治療（GDMT）或陽性器械作為對照組。

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