前交叉韌帶重建產(chǎn)品的上市及審批情況簡(jiǎn)介

前交叉韌帶重建產(chǎn)品的上市及審批情況簡(jiǎn)介（中國(guó)器審2024-01-19）前交叉韌帶（Anteriorcruciateligament,ACL）是膝關(guān)節(jié)內(nèi)連接股骨與脛骨的重要解剖結(jié)構(gòu)，其主要作用是限制脛骨向前過度移位，與膝關(guān)節(jié)內(nèi)其他結(jié)構(gòu)共同維持膝關(guān)節(jié)的穩(wěn)定性[1]，并使人體完成各種復(fù)雜和高難度的下肢動(dòng)作。當(dāng)脛骨過度的前后移位、膝關(guān)節(jié)過度的內(nèi)外旋和膝關(guān)節(jié)過度的屈伸運(yùn)動(dòng)時(shí)，都可能在韌帶起止點(diǎn)或是韌帶的本身發(fā)生撕裂和斷裂。膝關(guān)節(jié)解剖形態(tài)、性別、遺傳因素以及神經(jīng)肌肉功能等均是ACL損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。前交叉韌帶的損傷可能是接觸性的或非接觸性的，大多數(shù)是由非接觸性機(jī)制引起的，如在跑步或跳躍時(shí)突然減速和改變方向。據(jù)報(bào)道，參加同樣的運(yùn)動(dòng)和活動(dòng)的情況下，非接觸性前交叉韌帶損傷的女性患者發(fā)生率是男性患者的2-8倍，極少數(shù)為交通傷及接觸性運(yùn)動(dòng)損傷[3-4]。一、前交叉韌帶重建產(chǎn)品目前國(guó)內(nèi)外用于前交叉韌帶重建的移植物有自體肌腱、同種異體移植物、人工韌帶等。（一）自體移植物自體移植物是國(guó)內(nèi)外診療指南中重建前交叉韌帶的首選方式[3-4]。自體移植物的優(yōu)勢(shì)在于無排異反應(yīng)和傳染性疾病，且費(fèi)用低、愈合快，不存在消毒和儲(chǔ)存的問題[1]。當(dāng)前自體移植物運(yùn)用最廣泛的是骨-髕腱-骨（B?PT?B）、腘繩肌和股四頭肌腱等[5]。然而，采用自體肌腱也存在一系列的問題，如骨-髕腱-骨（B?PT?B）導(dǎo)致膝前疼痛，髕韌帶縮短、髕骨骨折等，獲取自體腘繩肌可能引起隱神經(jīng)損傷等[6]，故而催生了一系列的同種異體移植物、高分子人工韌帶等產(chǎn)品面世，下面將分別介紹該類產(chǎn)品的上市及審批情況。（二）同種異體移植物同種異體移植物具有無取腱處并發(fā)癥、手術(shù)時(shí)間短、無術(shù)肢伸屈膝機(jī)制改變、關(guān)節(jié)纖維化風(fēng)險(xiǎn)低等優(yōu)點(diǎn)[1]。通過檢索文獻(xiàn)可知，臨床上雖有較多國(guó)內(nèi)醫(yī)生已經(jīng)采用同種異體肌腱進(jìn)行前交叉韌帶重建，國(guó)內(nèi)批準(zhǔn)產(chǎn)品當(dāng)前有3款產(chǎn)品。在美國(guó)，同種異體肌腱由組織庫(kù)管理并滿足組織庫(kù)協(xié)會(huì)（AATB）的相關(guān)要求，通過FDA數(shù)據(jù)庫(kù)檢索中未見用于前交叉韌帶重建的同種異體肌腱單獨(dú)被審批通過，僅能查詢到帶有預(yù)編縫線的同種異體肌腱產(chǎn)品，這些產(chǎn)品的肌腱多由美國(guó)非營(yíng)利性組織庫(kù)如LifeNetHealth、MTFBiologics、AlloSource等或盈利性組織庫(kù)則有RegenerationTechnologies,Inc.(RTI)、LifeCell、Osteotech等所提供[7]。目前美國(guó)已批準(zhǔn)用于前交叉韌帶重建的帶有同種異體肌腱的產(chǎn)品主要通過510（K）途徑進(jìn)行申報(bào)，具體申報(bào)批準(zhǔn)信息匯總?cè)绫?。表1美國(guó)帶有同種異體肌腱的產(chǎn)品批準(zhǔn)情況美國(guó)對(duì)于同種異體肌腱的來源監(jiān)管同中國(guó)類似，都需對(duì)供體的血清進(jìn)行一系列檢測(cè)，如艾滋病病毒抗體（HIV-1/HIV-2）、乙型肝炎病毒表面抗原（HBs）、丙型肝炎病毒表面抗原（HCV）,梅毒等，根據(jù)美國(guó)這3個(gè)申報(bào)產(chǎn)品來看，還對(duì)乙肝核心抗體、人類T嗜淋巴細(xì)胞病毒抗體（I/II）進(jìn)行了檢測(cè)。除此之外，這3個(gè)產(chǎn)品都提供了尸體試驗(yàn)來驗(yàn)證產(chǎn)品對(duì)于交叉韌帶重建的可行性。（三）高分子人工韌帶產(chǎn)品由于自體肌腱從患者自身獲取，存在一定創(chuàng)傷，且來源有限，而同種異體肌腱存在免疫排異等風(fēng)險(xiǎn)，且肌腱移植物與骨關(guān)節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)需經(jīng)歷長(zhǎng)達(dá)2年的“再韌帶化”過程。因此，高分子韌帶產(chǎn)品成為了人類的新嘗試。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，境外上市的用于前交叉韌帶重建的高分子人工韌帶，有原材料為聚四氟乙烯的Gore-Tex韌帶、聚丙烯為基材的3MKennedy韌帶增強(qiáng)裝置（LAD）以及StrykerDacron人工韌帶假體。然而，上述人工韌帶重建前交叉韌帶術(shù)后長(zhǎng)期隨訪的結(jié)果較差，反應(yīng)性滑膜炎、人工韌帶固定不穩(wěn)甚至斷裂、磨損存在纖維顆粒等并發(fā)癥的頻有發(fā)生[8]。國(guó)內(nèi)對(duì)于采用高分子人工韌帶進(jìn)行前交叉韌帶重建有相關(guān)共識(shí)表明，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯老化對(duì)于前交叉韌帶重建的遠(yuǎn)期療效影響仍不明確，且依然存在滑膜炎、關(guān)節(jié)感染的風(fēng)險(xiǎn)[9]。因此，在某公司上市的“人工韌帶及附件”的審評(píng)意見中要求需警惕永久植入體內(nèi)后反復(fù)受力斷裂的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)交叉韌帶有長(zhǎng)期高要求使用的患者，醫(yī)生需綜合對(duì)比不同移植物優(yōu)劣，選擇恰當(dāng)?shù)囊浦参锊⑶倚枳粉欉h(yuǎn)期的安全性、有效性。（四）組織工程人工韌帶理想的組織工程韌帶支架材料應(yīng)具有良好的生物力學(xué)性能和生物相容性，且具有適宜的降解速度。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，目前用于組織工程人工韌帶的支架材料有天然生物材料(如膠原、蠶絲、異基因細(xì)胞外基質(zhì)支架)以及合成可降解材料(如聚羥基乙酸、聚乳酸及聚乙交酯丙交酯)兩大類。其中，膠原纖維是構(gòu)成韌帶的基本結(jié)構(gòu)物質(zhì)，具有較高的抗張強(qiáng)度。黏膜下層是一種天然、無細(xì)胞、可生物降解的細(xì)胞外膠原基質(zhì)，這種無細(xì)胞基質(zhì)主要由螺旋交織的I型和III型膠原組成，可通過小腸黏膜下層、膀胱和輸尿管制取[8]。經(jīng)檢索，目前有一款該類組織工程人工韌帶在美國(guó)上市。2020年6月，MiachOrthopaedics公司通過DeNovo途徑上市了一款可吸收前交叉韌帶修復(fù)產(chǎn)品BEAR?Implant。該產(chǎn)品由牛細(xì)胞外基質(zhì)膠原組成，適用于經(jīng)MRI證實(shí)的ACL完全斷裂的年齡至少為14歲的骨骼成熟患者。此外，該適用人群必須有一個(gè)能連接到脛骨可進(jìn)行修復(fù)的ACL殘端。產(chǎn)品使用時(shí)，需在手術(shù)過程中取10ml自體血，BEAR?Implant將自體血穩(wěn)定在撕裂的韌帶兩端的縫隙中，經(jīng)過8周左右，該處就形成了纖維血管組織。通過FDA官方披露可知，該產(chǎn)品開展了一系列臺(tái)架試驗(yàn)，如生物化學(xué)表征包含了蛋白質(zhì)含量、DNA含量、磷脂、蛋白活性、糖胺多糖（GAG）含量、電泳法蛋白質(zhì)表征和細(xì)菌內(nèi)毒素等，其他性能還包括密度、血液吸收量、克氏針膝蓋功能性測(cè)試等。動(dòng)物試驗(yàn)評(píng)估了8周內(nèi)器械吸收的組織切片和韌帶愈合的生物力學(xué)性能等等。該產(chǎn)品同時(shí)開展了臨床試驗(yàn)研究，臨床試驗(yàn)包含一項(xiàng)可行性研究和關(guān)鍵性研究。其中關(guān)鍵性研究是一項(xiàng)隨機(jī)（2：1）對(duì)照非劣效試驗(yàn)。其對(duì)照組選用腘繩肌或骨-肌腱-骨，總樣本量為109人。術(shù)后，受試者接受規(guī)定的物理治療方案，并在1-2周、6周、3、6、12和24個(gè)月進(jìn)行隨訪。主要有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)為術(shù)后2年的國(guó)際膝關(guān)節(jié)文獻(xiàn)委員會(huì)(IKDC)評(píng)分和KT測(cè)量的AP膝關(guān)節(jié)松弛度測(cè)試。次要有效性指標(biāo)有包括6個(gè)月/12個(gè)月通過手持式測(cè)力計(jì)測(cè)定胭繩肌肌力（優(yōu)效）、術(shù)后6個(gè)月/12個(gè)月胭繩肌與股四頭肌的比值（優(yōu)效）、術(shù)后12個(gè)月ACL恢復(fù)指數(shù)（RSI）（優(yōu)效）以及KOOS評(píng)分等。安全性指標(biāo)為不良事件等。結(jié)合非臨床和臨床試驗(yàn)結(jié)果，F(xiàn)DA認(rèn)為該產(chǎn)品受益大于風(fēng)險(xiǎn)。二、對(duì)于審評(píng)工作的思考當(dāng)前，對(duì)于同種異體移植物、組織工程人工韌帶等未建立相關(guān)專門標(biāo)準(zhǔn)、指導(dǎo)原則等,隨著新材料新產(chǎn)品的不斷涌現(xiàn)，審評(píng)員應(yīng)緊密跟蹤了解新產(chǎn)品的國(guó)內(nèi)外審批上市經(jīng)驗(yàn)、不斷更新了解已上市產(chǎn)品的不良事件、現(xiàn)有臨床專家共識(shí)、指南等，以更好地評(píng)估產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)和受益，科學(xué)地引導(dǎo)申報(bào)企業(yè)充分論證產(chǎn)品的安全有效性。

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