鉑耐藥巢癌的治療進(jìn)展

鉑耐藥卵巢癌的免疫治療

概述

卵巢癌是常見的惡性腫瘤，估計(jì)2016年全美初診患者達(dá)22280人，死亡14240人，位列女性腫瘤相關(guān)死因的第五。2012年全球初診卵巢癌發(fā)病人數(shù)估計(jì)高達(dá)239000人。由于卵巢癌起病隱匿，早期無明顯癥狀，診斷時(shí)多為晚期。雖然手術(shù)、化療對(duì)卵巢癌有效，但超過70%患者緩解后將要復(fù)發(fā)，因此，卵巢癌患者很少能活過五年。Comparedwithothercancers,ovariancancerisrelativelyuncommon,withanestimated22,280newdiagnosesintheUnitedStatesin2016.Worldwide,239,000womenwerediagnosedwithovariancancerin2012.Nonetheless,ovariancanceristhefifthmostcommoncauseofcancer-relateddeathamongUSwomen,causinganestimated14,240deathsin2016.Becauseofthelackofspecificsymptoms,ovariancancerhasoftenreachedanadvancedstagebythetimeofdiagnosis.Despitesurgeryandchemotherapy,morethan70%ofwomenwithovariancancerthatgoesintoremissioneventuallyexperiencearelapse.Fewerthanhalfofsuchwomenlive5yearsafterdiagnosis.1.WHOInternationalAgencyforResearchonCancer:GLOBOCAN2012:Estimatedcancerincidence,mortality

andprevalenceworldwidein2012.2.NationalCancerInstitute:SEERstatfactsheets:Ovariancancer.

RecurrentOvarianCancer

根據(jù)對(duì)鉑化療的敏感性將復(fù)發(fā)性卵巢癌分為四個(gè)類型

RecurrentOvarianCancer

WhatisthePFI(Platinum-FreeInterval)?

(Intervalfromlastdateofplatinumdoseuntilprogression)

Platinum-FreeIntervalandSurvivalPFI可能是影響再次化療療效的重要獨(dú)立因素

因此有學(xué)者提出通過非鉑類藥物治療使無鉑治療間期延長(zhǎng)（PFI）改善復(fù)發(fā)性卵巢癌再次用鉑化療的敏感性。

PFI6-12個(gè)月有效率22%

大于12-24個(gè)月31%

大于24個(gè)月59%

Gore,etal.延長(zhǎng)PFI對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌療效的影響

TheMITO8phaseIIIinternationalmulticenterrandomizedstudytestingtheeffectonsurvivalofprolongingplatinum-freeinterval(PFI)inpatientswithovariancancer(OC)recurringbetween6and12monthsafterpreviousplatinum-basedchemotherapy入組標(biāo)準(zhǔn)：復(fù)發(fā)性卵巢癌（預(yù)計(jì)招募250人，由于入組慢，入組215人后停止招募）化療小于2療程鉑類為基礎(chǔ)的化療（PBC）后6-12個(gè)月出現(xiàn)復(fù)發(fā)中位復(fù)發(fā)時(shí)間：8個(gè)月ECOG≤2周圍神經(jīng)組織病變?cè)u(píng)分≤2分AcollaborationofMITO,MANGO,AGO,BGOG,ENGOT,andGCIGPignataS,etal:JClinOncol34,2016TheMITO8phaseIIIinternationalmulticenterrandomizedstudytestingtheeffectonsurvivalofprolongingplatinum-freeinterval(PFI)inpatientswithovariancancer(OC)recurringbetween6and12monthsafterpreviousplatinum-basedchemotherapy延長(zhǎng)PFI不能改善甚至惡化鉑類敏感型復(fù)發(fā)性卵巢癌的預(yù)后AcollaborationofMITO,MANGO,AGO,BGOG,ENGOT,andGCIGPignataS,etal:JClinOncol34,2016

Resultsandconclusion鉑耐藥卵巢癌的治療鉑耐藥卵巢癌的化療Recommendedguidelinesfor

chemotherapyinrelapsePhaseIIITrialsofSingle

AgentChemotherapy曲奧舒凡坎磷酰胺Lurbinectedin(PM01183)isanovelsyntheticentity,structurallyrelated

totrabectedinPlatinumResistantLurbinectedin是一種從海洋中提煉出來的藥物，與曲貝替定（trabectedin

）有相似的結(jié)構(gòu)。它與DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)上的小溝相結(jié)合，使腫瘤細(xì)胞在有絲分裂過程中畸變而最終凋亡，減少細(xì)胞的增值。鉑耐藥卵巢癌的靶向治療鉑類耐藥復(fù)發(fā)卵巢癌抗血管生成治療關(guān)鍵研究

（AURELIA研究）aEpithelialovarian，primaryperitoneal，orfallopiantubecancer;bOr10mg/kgq2w;c15mg/kgq3w，permittedonclearevidenceofprogressionEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8.鉑類耐藥OC患者a之前≤2個(gè)抗腫瘤治療方案既往無腸梗阻或腹瘺，無臨床或影像學(xué)證明的直腸乙狀結(jié)腸粘連(n=361)直到PD或不可耐受的毒副反應(yīng)直到PD或不可耐受的毒副反應(yīng)研究者選擇治療方案（無BEV）可選擇BEV單藥治療c

BEV15mg/kgq3wb

+化療化療R1:1分層因素：化療方案選擇既往抗血管生成治療無鉑治療間隔（從上一個(gè)含鉑治療結(jié)束后算起直到PD的時(shí)間，<3vs3-6個(gè)月）化療方案（由研究者選擇）：紫杉醇80mg//m2（d1、8、15、22，q4w）拓?fù)涮婵?mg/m2（d1、8、15，q4w）

或1.25mg/m2（d1-5，q3w）PLD40mg/m2（d1，q4w）AURELIA：基線特征兩組平衡aStratificationfactor.bFromlastplatinumtosubsequentPDEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8特征CT（n=182）n（%）BEV+CT（n=179）n（%）中位年齡，歲6162

（范圍）（25?84）（25?80）腫瘤起源：卵巢157（86）167（93）漿液性/腺癌152（84）156（87）組織學(xué)分級(jí)19（5）10（6）2/3153（84）147（82）既往抗血管生成治療a14（8）12（7）既往兩個(gè)化療方案78（43）72（40）無鉑治療間隔PFI<3個(gè)月a,b46（25）50（28）ECOGPS099（54）107（60）1/280（44）70（39）可測(cè)量病灶144（79）143（80）腹水54（30）59（34）AURELIA：顯著改善PFSMediandurationoffollow-up:13.9months（CTarm）vs13.0months（BEV+CTarm）Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8CT

（n=182）BEV+CT（n=179）中位PFS，月（95%CI）3.4（2.2?3.7）6.7

（5.7?7.9）HR（未調(diào)整）（95%CI）Log-rankp-value

（雙側(cè)，未調(diào)整）0.48（0.38?0.60）p<0.001100806040200無進(jìn)展生存（%）0 6 12 18 24 30時(shí)間（月）3.46.7與單純化療組相比，顯著改善PFS3.3個(gè)月，降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)52%延長(zhǎng)無鉑間期至6個(gè)月以上AURELIA：顯著提高ORRaTwo-sidedchi-squaretestwithSchoutencorrectionEric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8p=0.001ap<0.001ap<0.001a

n=350n=287n=297

RECISTand/orCARECIS:Responders/CA125AURELIA：OS有改善的趨勢(shì)Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8CT

（n=182）BEV+CT（n=179）中位OS，月（95%CI）13.3

（11.9-16.4）16.6

（13.7-19.0）HR（未調(diào)整）（95%CI）Log-rankp-value

（雙側(cè)，未調(diào)整）0.85（0.66-1.08）p=0.174時(shí)間(月)總生存(%)02550751000612182430364216.613.3AURELIA：沒有新的安全顧慮≥3級(jí)特別關(guān)注的不良事件，n（%）CT

（n=181）BEV+CT

（n=179）高血壓2（1.1）13（7.3）蛋白尿03（1.7）消化道穿孔03（1.7）瘺管/膿腫02（1.1）出血2（1.1）2（1.1）血栓栓塞事件動(dòng)脈靜脈8（4.4）08（4.4）9（5.0）4（2.2）5（2.8）傷口愈合并發(fā)癥00白質(zhì)腦病綜合癥RPLS01（0.6）充血性心力衰竭CHF1（0.6）1（0.6）心臟疾?。ǔ釩HF）00Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8AURELIA：總結(jié)AURELIA達(dá)到首要研究終點(diǎn)中位PFS顯著改善3.3個(gè)月，延長(zhǎng)無鉑間期至6個(gè)月以上中位OS延長(zhǎng)3.3個(gè)月，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異安全性與既往研究相符，沒有新的安全顧慮從未接受BEV治療患者的OS劣于在化療同時(shí)或之后接受BEV治療患者基于AURELIA研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)貝伐珠單抗用于卵巢癌鉑類耐藥復(fù)發(fā)治療Eric,etal,JCO,2014;32(13):1302-8BamiasA,etal.2015ASCOAbstract5551鉑耐藥卵巢癌的免疫治療

2017卵巢癌臨床重要進(jìn)展（2）Nivolumab

抑制免疫信號(hào)受體PD-1(程序性死亡因子-1)表達(dá)于T細(xì)胞表面，能結(jié)合PD-1的配體及調(diào)節(jié)抗腫瘤的免疫活性。Nivolumab是一種抗PD-1的抗體，能阻斷PD-1的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。研究者將Nivolumab用于鉑類耐藥的卵巢癌患者，并評(píng)估其安全性和抗腫瘤活性。Safetyandantitumoractivityofanti-PD-1antibody,nivolumab,inpatientswithplatinum-resistantovariancancer.HamanishiJ,MandaiM,IkedaT,etal:JClinOncol33:4015-4022,2015

該項(xiàng)Ⅱ期研究納入20例鉑類耐藥的卵巢癌患者，其中Nivolumab1mg/kg靜脈注射組和3mg/kg靜脈注射組各10例患者。治療時(shí)間始于從2011年10月21日開始，每2周給藥一次，每個(gè)周期給藥4次，共給藥6個(gè)周期或直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展。該研究于2014年12月7日結(jié)束，共20例接受療效評(píng)估。

研究的主要終點(diǎn)：最佳ORR(RECISTversion1.1).次要終點(diǎn):安全性，不良事件。

結(jié)果顯示：ORR（總緩解率）為15%，2例完全緩解（PR）（其中包括一名透明細(xì)胞患者），1例部分緩解(CR)，6例病情穩(wěn)定（SD），疾病控制率（DCR）為45%。其中3mg/kg組2例患者獲得持續(xù)完全緩解。研究終止時(shí)，中位無進(jìn)展生存期為3.5個(gè)月(95%CI1.7~3.9個(gè)月)，中位總生存期為20個(gè)月(95%CI7個(gè)月至尚未達(dá)到)。8例(40%)患者發(fā)生3~4級(jí)治療相關(guān)的不良反應(yīng)事件，其中2例尤為嚴(yán)重。

Nivolumab聯(lián)合其他免疫治療復(fù)發(fā)性卵巢癌新的臨床研究正在進(jìn)行NCT02737787,NCT02335918,andNCT01928394Safetyandantitumoractivityofanti-PD-1antibody,nivolumab,inpatientswithplatinum-resistantovariancancer.

HamanishiJ,MandaiM,IkedaT,etal:JClinOncol33:4015-4022,2015Anti–PD-1Antibody

（Nivolumab）

forOvarianCancer患者的一般特征療效不良事件AST增高、甲減、淋巴細(xì)胞減少、白蛋白減少、發(fā)熱、ALT增高、斑丘疹、關(guān)節(jié)痛、心律失常、疲乏、貧血

鉑耐藥卵巢癌的治療

——一種有希望的新藥（IMGN853）

2017卵巢癌臨床重要進(jìn)展（3）PreliminarysingleagentactivityofIMGN853,afolate

recept