代華平教授：進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病的表型特征與處理丨CACP2021

代華平教授：進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病的表型特征與處理丨CACP2021一、間質(zhì)性肺疾病的概念與分型演變間質(zhì)性肺疾?。↖LD）/

彌漫性實(shí)質(zhì)性肺疾?。―PLD）是指由許多已知或未知原因引起的一組彌漫性肺疾病的總稱。它們具有共同的病理特征，如累及部位為肺泡壁和肺泡腔，病變特征主要是「炎癥和纖維化」，但是這些病變形式、程度和分布不同（下圖），形成不同類型的間質(zhì)性肺炎和不同的臨床表型；共同的臨床、病理生理特征是呼吸困難，肺功能呈換氣功能障礙和限制通氣功能障礙，影像顯示為胸部廣泛浸潤(rùn)影。圖：不同類型間質(zhì)性肺炎的病理表現(xiàn)ILDs的特征通常是炎癥和纖維化并存

[1-8]炎癥和纖維化在ILDs早期發(fā)病時(shí)可以共存，但是在疾病發(fā)展過程中，炎癥和纖維的程度會(huì)有些不同，比如，特發(fā)性肺纖維化早期時(shí)就是纖維化較明顯，但過敏性肺炎早期是炎癥比較突出（到后期也變成纖維化比較明顯），相應(yīng)的，「纖維化性間質(zhì)性肺疾病」的治療也可根據(jù)其炎癥和纖維化的具體程度進(jìn)行調(diào)整，纖維化是影響疾病治療反應(yīng)和預(yù)后的重要方面，抗纖維化藥物可以延緩疾病進(jìn)展。圖：纖維化性間質(zhì)性肺疾病的發(fā)生發(fā)展與治療策略何為「纖維化性間質(zhì)性肺疾病」？從病理來看，有肺泡、小葉間隔間隔增厚，還有成纖維細(xì)胞增生，膠原沉積，最后導(dǎo)致蜂窩肺，肺結(jié)構(gòu)破壞。從影像學(xué)看，高分辨CT顯示有磨玻璃樣改變、網(wǎng)格，蜂窩，還有牽拉性的支氣管擴(kuò)張，最后導(dǎo)致肺結(jié)構(gòu)破壞。圖：纖維化性間質(zhì)性肺疾病的影像與病理改變

[9-12]間質(zhì)性肺炎的預(yù)后與臨床行為或表型相關(guān)[13,14]在臨床中，我們可以看到，這些不同的高分辨率CT表現(xiàn)所對(duì)應(yīng)的間質(zhì)性肺炎類型是不一樣的，比如這些分別是RB-ILD、DIP、COP、NSIP……我們可以發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過戒煙或激素治療，大部分能夠基本甚至完全吸收。但是，下圖是特發(fā)性肺纖維化（IPF）早、中、晚期，疾病在不斷進(jìn)展，最后出現(xiàn)彌漫的網(wǎng)格、蜂窩樣改變。由此可見，患者的預(yù)后是和病理類型，或臨床表型或者疾病行為是相關(guān)的。下圖為不同類型IIP存活率，與NSIP等類型相比，IPF/UIP患者生存預(yù)后最差。過敏性肺炎的預(yù)后與病理類型或纖維化相關(guān)，我們發(fā)現(xiàn)，有些過敏性肺炎的預(yù)后好，有些不好，這是根據(jù)它不同的組織病理類型決定的。[15,16]（GroupA:BOOP/cNSIP；GroupB:fNSIP；GroupC:UIP-like）觀察發(fā)現(xiàn)BOOP、cNSIP相對(duì)來說預(yù)后較好，但是fNSIP和UIP-like的預(yù)后不好（上圖左），再進(jìn)一步把它們分成「是否有纖維化」，同樣也是有纖維化的患者預(yù)后不好（上圖右），就再次證實(shí)患者預(yù)后和他的病理類型、是否有纖維化是有關(guān)系的。因此，2020年，ATS發(fā)布了一個(gè)過敏性肺炎相關(guān)的臨床指南，指南對(duì)HP進(jìn)行了臨床分型。我們過去知道，過敏性肺炎是分為急性、亞急性和慢性的，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)患者的預(yù)后實(shí)際上與是否有纖維化有關(guān)，所以這版指南就把患者分為「非纖維化型和纖維化型」。我結(jié)合過去的內(nèi)容給大家總結(jié)一下，「非纖維化型」就是過去所謂的急性和亞急性，在數(shù)天、數(shù)周發(fā)病的，影像學(xué)主要表現(xiàn)磨玻璃影、馬賽克征，還有小氣道病變（小葉中心結(jié)節(jié)，air-trapping），對(duì)應(yīng)的間質(zhì)性肺炎的類型就是NSIP、OP、肉芽腫、細(xì)支氣管炎?！咐w維化型」相對(duì)于過去所謂的慢性，所以它要么就是一個(gè)隱匿疾病，要么就是數(shù)月或者數(shù)年才發(fā)生的，在影像學(xué)上表現(xiàn)為不規(guī)則細(xì)、粗網(wǎng)格，小葉間隔增厚，蜂窩，牽拉支擴(kuò)，馬賽克；對(duì)應(yīng)的病理類型是fNSIP，可能UIP，UIP，小氣道病變。[17]這是纖維化性間質(zhì)性肺疾病譜，它是非常龐大的疾病譜?！柑匕l(fā)性肺纖維化」是一種表現(xiàn)不斷進(jìn)展的纖維化疾病，所以在間質(zhì)性肺疾病中是一個(gè)惡性的疾病，其他一些非IPF的間質(zhì)性肺疾?。╪-IPF-ILD），如剛才所講的慢性過敏性肺炎等，無論從疾病行為還是病理生理都與IPF非常相似，都具有纖維化性間質(zhì)性肺疾病的表現(xiàn)。[18]ILD的疾病行為進(jìn)行分類：ATS/ERS對(duì)IIPs的分類為炎癥主導(dǎo)、纖維化主導(dǎo)[19-21]：1、炎癥主導(dǎo)：這些患者要么通過戒煙、要么通過激素治療就能夠緩解。1）可逆性和自限性：RB-ILD；2）可逆性，但可能進(jìn)展：炎癥主導(dǎo)伴纖維化——NSIP、COP、DIP。2、纖維化主導(dǎo)：這里又可分為相對(duì)穩(wěn)定的、不斷進(jìn)展的，IIP共識(shí)工作組也建議將纖維化ILDs分類：1）穩(wěn)定型肺纖維化：NSIP，它不可逆，穩(wěn)定，是非進(jìn)行性的；2）進(jìn)行性肺纖維化：fNSIP，不可逆、進(jìn)展，但可能穩(wěn)定——是進(jìn)行性的，但至少在短期內(nèi)，對(duì)免疫調(diào)節(jié)有反應(yīng)（如果纖維化ILDs在免疫抑制治療后發(fā)生進(jìn)展，這種疾病行為也可能發(fā)展為進(jìn)展性纖維化表型）3）惡化加重的進(jìn)行性肺纖維化：IPF,fNSIP，不可逆，治療仍進(jìn)展，無論何種個(gè)體化ILDs治療仍為進(jìn)行性。這是近些年的間質(zhì)性肺疾病分類與概念演變：2013年的分類比較完整，但也提出了還有一部分不能進(jìn)行很好的分類，如不能分類的IIP（U-IIP）、AFOP，實(shí)際上這時(shí)已經(jīng)提出了疾病行為分類，就是剛才我所講的，是炎癥主導(dǎo)還是纖維化主導(dǎo)？這兩者的預(yù)后是不一樣的。后來，又有一些新類型，例如IPAF這種具有自身免疫色彩的類型逐漸被認(rèn)識(shí)，但還沒有作為「能達(dá)到一致意見」的分類。近些年，相繼有進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病（PF-ILD）和肺間質(zhì)異常。在我們對(duì)間質(zhì)性肺疾病的不斷認(rèn)識(shí)中（尤其是做肺癌的早期篩查中），更多地注意到有些患者雖然尚無癥狀，但已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一些纖維化的改變，即有肺間質(zhì)異常，這些就有可能會(huì)進(jìn)展為纖維化間質(zhì)性肺疾病，所以他們也有預(yù)后不好的可能。這些目前還沒有達(dá)到特別統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)，還在不斷完善中。二、進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病的表型下面重點(diǎn)來說一下，進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病。病例1[22]這可能是大家在臨床中經(jīng)常見到的一些影像學(xué)表現(xiàn)，這是一位49歲的男性PF-ILD，影像最初表現(xiàn)為彌漫的細(xì)網(wǎng)格磨玻璃樣改變伴牽拉支氣管擴(kuò)張（左），三年后，病變不斷擴(kuò)展，牽拉支氣管擴(kuò)張更加的明顯（中）。6年后更加的嚴(yán)重了，肯定是進(jìn)展的表現(xiàn)了（右）。（來源：EurRespirRev2018;27:180076[/10.1183/16000617.0076-2018].）病例2[23]這個(gè)病例早期還是一個(gè)比較輕的、不能分類的間質(zhì)性肺疾病。三年后更加嚴(yán)重，已經(jīng)有蜂窩樣改變伴牽拉支氣管擴(kuò)張，隨著病程延長(zhǎng)更加明顯了，這也是一個(gè)具有進(jìn)展表型的纖維化型間質(zhì)性肺疾病。（來源：Wongetal.RespiratoryResearch(2020)21:32）病例3[24]過敏性肺炎的預(yù)后常常是很好的，但如果持續(xù)暴露、不去處理也一樣可以進(jìn)展，例如這位CHP患者的影像學(xué)表現(xiàn)相對(duì)較輕，逐漸有比較明顯的改變。所以非IPF的這些間質(zhì)性肺疾病，也可能會(huì)表現(xiàn)為不斷進(jìn)展的、呈現(xiàn)纖維化的表現(xiàn)。（來源：WijsenbeekM,CottinV.Spectrumoffibroticlungdiseases.NEnglJMed2020;383:958-68.）進(jìn)展性纖維化性ILD（PF-ILD）[21,25]：定義：胸部高分辨率CT（HRCT）：纖維化性病變呈彌漫性分布，范圍>10％（蜂窩肺、網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管擴(kuò)張等），在經(jīng)過積極的藥物治療病情仍持續(xù)惡化（癥狀無改善/加重、肺功能進(jìn)行性下降、胸部影像學(xué)提示病情進(jìn)展）。PF-ILD與IPF有許多相似的臨床表現(xiàn)：進(jìn)行性肺纖維化、呼吸道癥狀持續(xù)惡化、肺功能下降、抵抗經(jīng)驗(yàn)性的免疫治療、預(yù)后差。PF-ILD流行病學(xué)[25-29]：除IPF，多達(dá)1/3非IPF-ILD呈進(jìn)行性纖維化性表型。IPF的患病率為8-60/10萬，是常見PF-ILD，（13-40）%的非IPF-ILD也呈PF-ILD表型；在歐洲，ILD患病率為76/10萬，PF-ILD患病率為20/10萬；在美國(guó)，ILD患病率為74.3/10萬，PF-ILD患病率為28/10萬。圖：ILD在美國(guó)和歐洲的患病率進(jìn)行性纖維化性ILDs的特征[30-32]：非IPF的慢性纖維化性ILDs患者具有發(fā)展進(jìn)行性表型的風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行性纖維化性ILDs自然病程特點(diǎn)與IPF相似——從癥狀來看，呼吸困難不斷加重、肺功能不斷惡化、纖維化程度增加、最后導(dǎo)致早期死亡。纖維化性ILD的HRCT表現(xiàn)

[24]：（來源：WijsenbeekM,CottinV.Spectrumoffibroticlungdiseases.NEnglJMed2020;383:958-68.）這些影像是系統(tǒng)性硬化癥、抗合成酶綜合征、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎引起等不同類型疾病導(dǎo)致纖維化的HRCT表現(xiàn)。我們?cè)趺茨軌蚺袛嗉膊∈遣皇沁M(jìn)展了呢？在HRCT顯示有纖維化的基礎(chǔ)上，24個(gè)月內(nèi)符合以下任意一項(xiàng)標(biāo)準(zhǔn)即可判斷為「進(jìn)行性（progressive）」。如果沒有肺功能，只有癥狀和HRCT，這也能夠判斷存在加重、有進(jìn)展表現(xiàn)。再次強(qiáng)調(diào)，胸HRCT中，纖維化性病變（蜂窩肺、網(wǎng)狀影、牽拉性支氣管擴(kuò)張等）呈彌漫性分布的范圍>10％即為PF-ILD。三、進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病的綜合處理看看肺纖維化的形成機(jī)制，在早期纖維化啟動(dòng)，具有疾病特異性：遺傳易感、老化、環(huán)境危險(xiǎn)因素（trigger）、初始炎癥反應(yīng)等等；在晚期纖維化，呈現(xiàn)纖維化機(jī)制共享，profibroticmilieuTGF-β/CTGF/PDGF/WNT，持續(xù)纖維化形成[24]。來源：WijsenbeekandCottin.NEnglJMed2020:383:956-68IPF/UIP始于肺泡上皮損傷后異常修復(fù)，在這個(gè)過程中，炎癥可能不那么明顯。而過敏性肺炎、結(jié)締組織疾病這些都是和免疫反應(yīng)相關(guān)的，早期炎癥反應(yīng)比較明顯。但無論是何原因所致肺損傷，都可能會(huì)涉及到肺泡上皮-成纖維細(xì)胞異常通訊，最終都導(dǎo)致了成纖維細(xì)胞不斷被激活，產(chǎn)生纖維化，甚至產(chǎn)生惡性循環(huán)導(dǎo)致纖維化不斷加重。在抗纖維藥物方面，尼達(dá)尼布和吡非尼酮是目前臨床可用的。1、尼達(dá)尼布（Nintedanib）它是血小板衍化生長(zhǎng)因子受體（PDGFR）/血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體（VEGFR）/成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（FGFR），可以用來治療特發(fā)性肺纖維化，既然和其他一些間質(zhì)性肺疾病的纖維化形成機(jī)制是共通的，所以，尼達(dá)尼布是否可以運(yùn)用到其他疾病的治療中？能否延緩病情進(jìn)展呢？這是一項(xiàng)SENSCIS試驗(yàn)，目的在于探究尼達(dá)尼布治療SSc-ILD患者52周的療效及安全性。研究證實(shí)：和安慰劑組相比，尼達(dá)尼布顯著減緩SSc-ILD患者FVC年下降率，延緩下降44%；兩組之間的差值為40.95mL/年，P=0.0350。[33]在整體人群第52周FVC自基線處絕對(duì)變化均值（mL）來看，第52周的FVC自基線期的絕對(duì)改變結(jié)果和在52周內(nèi)FVC的年下降率的減緩保持一致，尼達(dá)尼布組第52周的FVC自基線期的絕對(duì)改變均值約為安慰劑組的一半，兩組間的差值為46.41mL。圖：在52周內(nèi)所觀察到的FVC自基線期改變均值顯示，兩條曲線從一開始即緩慢分離，第12周以后分離更加清晰，而此趨勢(shì)一直保持到第52周。這項(xiàng)研究中整體人群的ILD分類如下

[35]：注：自身免疫性ILDs包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎相關(guān)ILD（尼達(dá)尼布12.7％；安慰劑14.2％），SSc-ILD（尼達(dá)尼布6.9％；安慰劑4.8％），混合性結(jié)締組織病-ILD（尼達(dá)尼布2.1％；安慰劑3.6％）以及「其他纖維化ILD」中選擇的其他術(shù)語；其他ILDs包括結(jié)節(jié)病、暴露相關(guān)ILD和「其他纖維化ILD」中選擇的其他術(shù)語。無論ILD診斷如何，尼達(dá)尼布均能有效減緩CTD-ILD患者的FVC下降率。[36]圖：（左）自身免疫性疾病相關(guān)ILD患者在52周內(nèi)的FVC下降率；（右）根據(jù)ILD診斷結(jié)果分組，各亞組患者52周內(nèi)的FVC下降率。2、吡非尼酮它是一個(gè)多靶向的抗纖維化藥物——拮抗炎癥因子、拮抗氧化應(yīng)激、拮抗纖維化因子、促進(jìn)抗纖維化因子，進(jìn)而產(chǎn)生抗纖維化作用……那么，它可不可以用來治療除特發(fā)性肺纖維化以外的進(jìn)行性纖維化間質(zhì)性肺疾病患者？[34]圖：（左）吡非尼酮治療組FVC%預(yù)測(cè)值從基線至第48周的下降顯著低于安慰劑組（p=0.043），（右）吡非尼酮治療組DLco預(yù)測(cè)值從基線至第48周的下降顯著低于安慰劑組（-0.1vs-0.4mmol/kPa/min，p=0.023）。RELIEF試驗(yàn)表明，吡非尼酮治療除IPF以外的PF-ILD，可減緩患者FVC下降趨勢(shì)，副作用特征與IPF試驗(yàn)中報(bào)告的相似，可能是PF-ILD患者的合理選擇。同時(shí)，研究也顯示，吡非尼酮較安慰劑，顯著改善不可分類的進(jìn)行性纖維化ILD患者的肺功能。[37,38]圖：（左）較基線時(shí)預(yù)測(cè)FVC平均下降值（ml）；（右）FVC下降>10%的患者比例進(jìn)展性纖維化間質(zhì)性肺疾病實(shí)際包括很多類型，需要分類處理

[24]：間質(zhì)性肺炎表型及處理：纖維化ILD的綜合管理[41]：注：?基于特定ILD診斷的標(biāo)準(zhǔn)治療；?有關(guān)疾病進(jìn)展的定義，請(qǐng)參閱GeorgePMetal.LancetRespirMed2020;8:925–34原文Panel1總結(jié)一下：間質(zhì)性肺疾病或者纖維化性間質(zhì)性肺疾病的診斷是一個(gè)動(dòng)態(tài)的過程，治療也應(yīng)該是動(dòng)態(tài)的過程。參考文獻(xiàn)

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