3、從指南更新看糖尿病患者的綜合管理

從指南更新看糖尿病患者的綜合管理理念變革——心腎結(jié)局成為“后降糖時(shí)代”關(guān)注要點(diǎn)指南指引——糖尿病治療需求已不滿(mǎn)足于單純控糖優(yōu)化升級(jí)——從單純降糖到血糖、血壓、血脂的綜合管理123目錄CONTENTS在全球，糖尿病患者數(shù)量龐大，流行趨勢(shì)日益嚴(yán)重IDFDiabetesAtlas，第10版（2021）全球每10位成人中就有1位糖尿病患者/p/4425888785.37億人全球糖尿病人群6.43億人全球糖尿病人群7.83億人全球糖尿病人群2021年-2045年70-90歲人群全球糖尿病患者預(yù)計(jì)2021年2030年2045年預(yù)計(jì)預(yù)計(jì)增長(zhǎng)46%全球糖尿病的年齡標(biāo)化患病率2021年9.8%2024年11.2%增長(zhǎng)14.3%在中國(guó)，糖尿病患病率持續(xù)上升，形勢(shì)不容樂(lè)觀1.

中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志.2021;13(4):317-411.2.TengD,etal.BMJ.2020Apr28;369:m997.3.JAMA.2021Dec28;326(24)2498-2506.

4.IDFDiabetesAtlas，第10版（2021）中國(guó)糖尿病患病率持續(xù)上升1-3增加17.5倍1980-2018近40年患病率患病率（%）中國(guó)糖尿病患者人群龐大2021年中國(guó)是糖尿病人數(shù)最多的國(guó)家，預(yù)計(jì)2045年，排名將保持不變1.40億人42021年1.74億人42024年20-79歲人群中糖尿病患者診斷標(biāo)準(zhǔn)

：蘭州標(biāo)準(zhǔn)WHO-1985WHO-1985WHO-1999WHO-1999

WHO-1999

WHO-1999

WHO-1999ADA2011調(diào)查規(guī)模：30萬(wàn)10萬(wàn)21萬(wàn)10萬(wàn)4.6萬(wàn)10萬(wàn)17萬(wàn)7.6萬(wàn)17.3萬(wàn)年齡范圍：全人群25-64歲25-64歲≥18歲≥20歲≥18歲≥18歲≥18歲≥18歲基于先前大型研究微血管獲益的結(jié)果

早期指南推薦強(qiáng)化血糖控制處于糖尿病治療首位2007年ADA指南首次制定了糖尿病藥物治療路徑，即以HbA1c是否達(dá)標(biāo)作為藥物治療方案調(diào)整的重要依據(jù)早期權(quán)威指南均突出了強(qiáng)化降糖的重要性，強(qiáng)調(diào)血糖早期達(dá)標(biāo)為糖尿病治療的主要目標(biāo)大型薈萃分析提示，強(qiáng)化控糖未能顯著改善死亡結(jié)局RenéRodríguez-Gutiérrez,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2016Sep;9(5):504-12.薈萃分析：幾項(xiàng)大型研究的全因死亡結(jié)果薈萃分析：幾項(xiàng)大型研究的CV死亡結(jié)果未獲益研究UKPDS-FUp332008ACCORD-FUp2011ADVANCE-ONFUp2014VADT-FUp2015Emtimate（95%CI）Ev/IntensiveEv/Conventional0.902（0.837,0.973）1.210（1.051,1.393）1.011（0.940,1.088）1.042（0.906,1.198）1162/2729391/44291139/5571275/837537/1138327/44831126/5569258/8182967/135662248/120081.024（0.917,1.143）Overall（I2=79.25%，P=0.002）0.512相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

RR未獲益研究ACCORD-FUp2011ADVANCE-ONFUp2014VADT-FUp2015Emtimate（95%CI）Ev/IntensiveEv/Conventional1.049(0.846,1.302)1.314(1.062,1.627)0.984(0.873,1.108)0.871(0.647,1.174)187/4429490/557174/837144/4483498/559683/818725/10870751/10837Overall（I2=70.61%，P=0.033）0.5121.05強(qiáng)化控糖更優(yōu)強(qiáng)化控糖更優(yōu)相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)

RR基于研究發(fā)現(xiàn)，指南/立場(chǎng)聲明對(duì)強(qiáng)化血糖控制是否獲益的觀念發(fā)生轉(zhuǎn)變Rodríguez-GutiérrezR,etal.CircCardiovascQualOutcomes.2016Sep;9(5):504-12.2006-2008年，大多數(shù)指南/聲明(47-83%)

推薦強(qiáng)化控糖2008-2015年只有少部分指南/立場(chǎng)聲明(21-36%)推薦強(qiáng)化血糖獲益一項(xiàng)回顧性研究匯集2006-2015年發(fā)表的文獻(xiàn)、指南，結(jié)果證實(shí)：嚴(yán)格控糖觀念轉(zhuǎn)變?nèi)蛩劳雎市难芩劳雎史侵旅孕募」Ｋ乐酗L(fēng)截肢或外周血管事件強(qiáng)化控糖優(yōu)勢(shì)強(qiáng)化控糖優(yōu)勢(shì)強(qiáng)化控糖優(yōu)勢(shì)強(qiáng)化控糖優(yōu)勢(shì)強(qiáng)化控糖優(yōu)勢(shì)1998…….20062015嚴(yán)格控糖的指南或聲明UKPDS3310UKPDS3411ADVANCE12ACCORD9UKPDSF-UP41UKPDSF-UPMTF41VADT13Montorietal.22Kellyetal.19Rayetal.20Trak

I.21ACCORDF-Up42Boussageonetal.15Hemmingsenetal.16Buehleretal.24Hemmingsenetal.17ADVANCE-ON43?Rodriguez-Gutierrezetal.§Rodriguez-Gutierrezetal.指南立場(chǎng)聲明理念變革——心腎結(jié)局成為“后降糖時(shí)代”關(guān)注要點(diǎn)指南指引——糖尿病治療需求已不滿(mǎn)足于單純控糖優(yōu)化升級(jí)——從單純降糖到血糖、血壓、血脂的綜合管理123目錄CONTENTS任何心血管事件累積發(fā)生率(%)死亡累積發(fā)生率(%)常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組隨訪時(shí)間(年)隨訪時(shí)間(年)STENO-2研究：

通過(guò)多種危險(xiǎn)因素綜合管理，可以降低心血管事件及死亡發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)PGaede,etal.NEnglJMed.2008;358:580-91.多因素強(qiáng)化治療降低任何心血管事件風(fēng)險(xiǎn)多因素強(qiáng)化治療降低死亡風(fēng)險(xiǎn)Steno-2研究，納入丹麥持續(xù)性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者160例，分組進(jìn)行強(qiáng)化危險(xiǎn)因素控制治療與傳統(tǒng)治療，平均治療7.8年，隨后隨訪5.5年，主要終點(diǎn)為全因死亡發(fā)生率注：強(qiáng)化治療目標(biāo)——血糖：糖化血紅蛋白<6.5%；血脂：總膽固醇<4.5mmol/L，甘油三酯<1.7mmol/L；血壓：<130/80mmHgHR=0.41P＜0.001強(qiáng)化治療組常規(guī)治療組59%46%HR=0.54P=0.02常規(guī)治療組強(qiáng)化治療組STENO-2研究：

通過(guò)多種危險(xiǎn)因素綜合管理，可以降低微血管并發(fā)癥進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)GaedeP,etal.NEnglJMed.2008Feb7;358(6):580-91.在整個(gè)觀察期間，強(qiáng)化治療組有20名患者發(fā)生糖尿病腎病，而常規(guī)治療組有37名患者，

強(qiáng)化控制危險(xiǎn)因素顯著降低DKD進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)56%

(HR,0.44;95%CI,0.25-

0.77;P=0.004)；患者數(shù)患者數(shù)患者數(shù)患者數(shù)第4年第8年試驗(yàn)后第13年第4年第8年試驗(yàn)后第13年第4年第8年試驗(yàn)后第13年第4年第8年試驗(yàn)后第13年強(qiáng)化治療常規(guī)治療注：標(biāo)有“試驗(yàn)后”是指在平均13.3年的研究和隨訪后，從最初的干預(yù)試驗(yàn)結(jié)束到終點(diǎn)檢查期間病情進(jìn)展的患者數(shù)。Steno-2研究，納入丹麥持續(xù)性微量白蛋白尿的2型糖尿病患者160例，分組進(jìn)行強(qiáng)化危險(xiǎn)因素控制治療與傳統(tǒng)治療，平均治療7.8年，隨后隨訪5.5年，主要終點(diǎn)為全因死亡發(fā)生率腎病視神經(jīng)病變周?chē)窠?jīng)病變自主神經(jīng)病變CosentinoF,etal.EurHeartJ.2019Aug31.pii:ehz4862019ESC/EASD指南強(qiáng)調(diào)：

糖尿病管理重中之重是防治CVD，應(yīng)綜合管理多重危險(xiǎn)因素TheemphasisintheseGuidelinesistoprovideinformationonthecurrentstateoftheartinhowtopreventandmanagetheeffectsofDMontheheartandvasculature.指南的重中之重是提供有關(guān)如何預(yù)防和管理糖尿病對(duì)心臟和血管影響的最新信息CombinedreductioninHbA1c,SBP,andlipidsdecreasesCVeventsby75%.血糖、血壓和血脂的聯(lián)合作用可使CV事件降低75%AmultifactorialapproachtoDMmanagementwithtreatmenttargets,shouldbeconsideredinpatientswithDMandCVD.

糖尿病和CVD患者需考慮多重因素綜合管理方案2019ESC/EASD糖尿病、糖尿病前期和心血管疾病指南《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》：

積極控制血糖、血壓及血脂，降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防三級(jí)預(yù)防《中國(guó)2型糖尿病防治指南（2020年版）》.定期檢查血糖，同時(shí)密切關(guān)注其他心血管危險(xiǎn)因素（如吸煙、高血壓、血脂異常等等），并給予適當(dāng)?shù)母深A(yù)措施；對(duì)于沒(méi)有明顯血管并發(fā)癥但心血管高?；驑O高危的T2DM患者，應(yīng)采取降糖、降壓、調(diào)脂（主要是降低LDL-C）及合理應(yīng)用阿司匹林治療，以預(yù)防心血管事件和糖尿病微血管病變的發(fā)生；建議對(duì)于糖尿病病程較長(zhǎng)、年齡較大、已有心血管疾病的T2DM患者，繼續(xù)采取降糖、降壓、調(diào)脂（主要是降低LDL‐C）、抗血小板治療等綜合管理措施，以降低心血管事件、微血管并發(fā)癥進(jìn)展及死亡的風(fēng)險(xiǎn)，但應(yīng)遵循分層管理的原則。2023ADA指南：

降糖、降壓、調(diào)脂可以有效減少糖尿病并發(fā)癥StandardsofMedicalCareinDiabetes—2023.DiabetesCare2022;45(Suppl.1)S1–S264.減少糖尿病并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)的綜合管理方法降糖、降壓、調(diào)脂以及使用有心腎獲益的藥物可以有效減少糖尿病并發(fā)癥。減少并發(fā)癥有心腎獲益的藥物減少糖尿病并發(fā)癥血糖管理血壓管理血脂管理有心腎獲益的藥物

生活方式管理及糖尿病教育理念變革——心腎結(jié)局成為“后降糖時(shí)代”關(guān)注要點(diǎn)指南指引——糖尿病治療需求已不滿(mǎn)足于單純控糖優(yōu)化升級(jí)——從單純降糖到血糖、血壓、血脂的綜合管理123目錄CONTENTS糖尿病危害主要來(lái)自其心腎并發(fā)癥中國(guó)成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專(zhuān)家共識(shí)《中華糖尿病雜志》2020，12(06)10.3760/115791-20200419-00233合并心血管疾病合并慢性腎臟病2.5倍糖尿病人群vs非糖尿病人群發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)32.2%糖尿病人群中合并心血管疾病的人數(shù)占比4.7倍27.1%糖尿病人群中合并慢性腎臟病的人數(shù)占比糖尿病人群vs非糖尿病人群慢性腎臟病患病率（25%vs5.3%）合并慢性腎臟病糖尿病心腎合并癥之間存在雙向風(fēng)險(xiǎn)關(guān)聯(lián)DiabetesObesMetab.2020;22:1607–1618一項(xiàng)大型跨國(guó)隊(duì)列研究，納入英國(guó)、德國(guó)、荷蘭、日本、挪威、瑞典六國(guó)醫(yī)療數(shù)據(jù)庫(kù)1177896例T2D患者，其中772336名(66%)患者基線無(wú)心血管腎臟疾病，平均隨訪4.5年，觀察心血管或腎臟疾病(CVRD)的表現(xiàn)，以及與這些疾病相關(guān)的死亡風(fēng)險(xiǎn)。CKD，慢性腎病；HF，心力衰竭；T2D，2型糖尿病首次出現(xiàn)HF時(shí)，CKD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.3倍首次出現(xiàn)CKD時(shí)，HF發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加2.0倍T2D合并HF(與無(wú)CVD相比)T2D合并CKD(與CVD相比)EnglandGermanyJapanNorwaySwedenTheNetherlandsTotal66.482.937.10.2.942.019.52.39（2.18-2.62）2.03（1.92-2.15）1.98（1.83-2.13）2.89（2.55-3.26）2.74（2.53-2.96）1.60（1.06-2.42）2.30（2.00-2.65）危險(xiǎn)比危險(xiǎn)比下降風(fēng)險(xiǎn)增加風(fēng)險(xiǎn)EnglandGermanyJapanNorwaySwedenTheNetherlandsTotalER/1000PYER/1000PY下降風(fēng)險(xiǎn)增加風(fēng)險(xiǎn)22.664.432.240.129.89.41.67（1.59-1.76）1.89（1.79-1.99）2.23（2.11-2.31）2.09（1.89-2.31）2.36（2.18-2.56）1.28（0.74-2.21）1.99（1.75-2.26）危險(xiǎn)比危險(xiǎn)比.

.一項(xiàng)來(lái)自基于人群回顧性研究，納入1997-2016年間瑞典健康，社會(huì)保險(xiǎn)，社會(huì)經(jīng)濟(jì)注冊(cè)中心2型糖尿病患者(n=136,000)和匹配的對(duì)照人群(n=583,000)，其中，30%的2型糖尿病患者伴eCVD(冠狀動(dòng)脈疾病，卒中，截肢，外周血管疾病，非致死性心臟驟?；蛳嚓P(guān)干預(yù))2型糖尿病合并CKD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加2RIACE是一項(xiàng)意大利多中心、縱向、觀察性、隊(duì)列研究，于2006-2008年在意大利的19個(gè)糖尿病診所中納入了15773例患者。使用RECPAM法來(lái)確定慢性腎臟?。–KD）對(duì)T2DM患者死亡率的貢獻(xiàn)。K-M生存曲線根據(jù)蛋白尿類(lèi)別(A1,A2,A3)調(diào)整混雜因素后計(jì)算累積死亡風(fēng)險(xiǎn)心腎并發(fā)癥是促使糖尿病患者死亡的重要因素1.PerssonS,etal.DiabetesObesMetab.2023Mar;25(3):726-734.2.PennoG,etal.ActaDiabetol.2018Jun;55(6):603-6122型糖尿病合并CVD患者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增加1年齡累積生存率隨訪時(shí)間（年）隨訪時(shí)間（年）累積生存率根據(jù)腎小球?yàn)V過(guò)率類(lèi)別(G1,G2,G3.G4-5)調(diào)整混雜因素后計(jì)算累積死亡風(fēng)險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)1.0(Ref.)1.335(1.238-1.440)2.272(2.021-2.555)A1A2A3G1G2G3G4-51.0(Ref.)0.994(0.902-1.096)1.495(1.335-1.673)2.668(2.235-3.185)P＜0.001P＜0.001201520162017201820192020202120222013ALECARDIO

阿格列扎(PPARα)N=7226ELIXA

利司那肽(GLP-1RA)

N=6068TECOS

西格列汀(DPP-4i)

N=14671FREEDOM-CVO

ITCA650(GLP-1RA)N=4156TOSCAIT

吡格列酮(PPARa)N=3371OMNEON

奧格列汀(DPP-4i)N=4202DECLARE-TIMI58

達(dá)格列凈(SGLT-2i)N=17276CREDENCE

卡格列凈(SGLT-2i)

N=4401DAPA-CKD達(dá)格列凈(SGLT-2i)

N=4000SOLOIST-WHF

索格列凈(SGLT-2i)

N=4000DELIVER

達(dá)格列凈(SGLT-2i)

N=47002014完成初步結(jié)束正在進(jìn)行和預(yù)期時(shí)間完成EXAMINE

阿格列汀(DPP-4i)

N=5380SAVOR-TIMI53

沙格列汀(DPP-4i)

N=16,492EMPA-REGOUTCOME

恩格列凈（SGLT-2i）

N=7020SUSTAIN6

司美格魯肽SC(GLP-1RA)

N=3297LEADER

利拉魯肽(GLP-1RA)

N=9340CANVAS

卡格列凈(SGLT-2i)

N=10142REWIND

度拉糖肽(GLP-1RA)

N=9622PIONEER6

司美格魯肽(GLP-1RA)

N=3176HARMONYOUTCOMES

阿必魯肽(GLP-1RA)

N=9574CARMELINA

利格列汀(DPP-4i)

N=7003CAROLINA

利格列汀(DPP-4i)

N=6103VERTISCV埃格列凈(SGLT-2i)

N=8000DAPA-HF達(dá)格列凈(SGLT-2i)

N=4500EMPEROR-Reduced恩格列凈(SGLT-2i)

N=2850EMPEROR-Preserved恩格列凈(SGLT-2i)

N=4126SCORED索格列凈(SGLT-2i)N=10500EMPA-Kidney恩格列凈(SGLT-2i)N=5000EXSCEL

艾塞那肽(GLP-1RA)

N=14752糖尿病CVOT的循證之旅：多種降糖藥物CVOT結(jié)果陸續(xù)公布Circulation.2020;141:843–862沙格列汀不增加或減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)2初期探索：

糖尿病藥物CVOT結(jié)果為非劣效性檢驗(yàn)，不增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)1.WhiteWB,etal.NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1327-35.2.

SciricaBM,etal.

NEnglJMed.2013Oct3;369(14):1317-26.阿格列汀不增加或減少心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)1主要終點(diǎn):死于心血管原因、非致命性心肌梗死或非致命性中風(fēng)主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率(%)一項(xiàng)美國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在2009年10月至2013年3月期間從49個(gè)國(guó)家的898個(gè)中心招募5380名患者，隨機(jī)分為阿格列汀組和安慰劑組，觀察近期患有急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者中的心血管結(jié)局一項(xiàng)美國(guó)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)在2010年5月到2011年12月期間納入16492名有心血管事件史或有心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，隨機(jī)接受沙格列汀或安慰劑，主要終點(diǎn)：由心血管原因、心肌梗死或缺血性中風(fēng)引起的死亡月天主要終點(diǎn)事件累積發(fā)生率(%)風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)安慰劑沙格列汀風(fēng)險(xiǎn)人數(shù)安慰劑阿格列汀安慰劑阿格列汀沙格列汀安慰劑HR,0.96HR,1.00HR(95%CI)權(quán)重(%)GLP-1RACVOT證實(shí)可顯著降低心血管不良事件GiuglianoD,etal.CardiovascDiabetol.2021Sep15;20(1):189.一項(xiàng)meta分析對(duì)截止2021年6月30日的合格試驗(yàn)進(jìn)行了電子搜索，共納入了8例CVOT和60080名患者（72.4%患有已確定的心血管疾病）的數(shù)據(jù)。使用隨機(jī)效應(yīng)模型對(duì)可用試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，以計(jì)算總體風(fēng)險(xiǎn)比（HR）和95%可信區(qū)間（CI）。GLP-1RA顯著降低了14%的主要心血管不良事件總體異質(zhì)性：τ2=0.01，I2=50.09%，H2=2.00檢驗(yàn)θi=θj

:

Q(7)=12.62，p=0.08研究GLP-1RA更優(yōu)1.02[0.89，1.17]0.87[0.78，0.97]0.74[0.58，0.95]0.91[0.83，1.00]0.78[0.68，0.90]0.88[0.79，0.99]0.79[0.57，1.10]0.73[0.58，0.92]0.86[0.79，0.94]14.2417.286.8219.2013.9016.834.217.53ELIXALEADERSUSTAIN-6EXSCELHARMONYREWINDPIONEER6AMPLITUDE-O0.500.751.001.251.50主要心血管不良事件下降10%薈萃分析：T2DM患者使用SGLT-2i具有心腎獲益McGuireDK,etal.JAMACardiol.2021Feb1;6(2):148-158.Fixed-effectsmodel(Q=7.96;df=4;P=.09;I2=49.7%)Fixed-effectsmodel(Q=1.39;df=4;P=.85;I2=0.0%)Fixed-effectsmodel(Q=11.22;df=4;P=.02;I2=64.3%)Fixed-effectsmodel(Q=5.22;df=4;P=.27;I2=23.4%)一項(xiàng)薈萃分析，納入6項(xiàng)SGLT2抑制劑應(yīng)用于2型糖尿病患者的隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究。旨在評(píng)估SGLT2i在2型糖尿病患者中的心腎結(jié)局心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低32%心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)下降15%腎臟相關(guān)結(jié)局降低38%EMPA-REGOUTCOMECANVASprogramDECLARE-TIMI58CREDENCEVERTISCV0.86（0.74-0.99）0.86（0.75-0.97）0.93（0.84-1.03）0.80（0.67-0.95）0.99（0.88-1.12）0.90（0.85-0.95）15.7220.1232.0210.9221.23EMPA-REGOUTCOMECANVASprogramDECLARE-TIMI58CREDENCEVERTISCV0.62（0.49-0.77）0.87（0.72-1.06）0.98（0.82-1.17）0.78（0.61-1.00）0.92（0.77-1.10）0.85（0.78-0.93）15.6121.3225.2413.0524.77危險(xiǎn)比（95%Cl）SGLT-2i占優(yōu)安慰劑占優(yōu)權(quán)重,%危險(xiǎn)比（95%Cl）SGLT-2i占優(yōu)安慰劑占優(yōu)權(quán)重,%EMPA-REGOUTCOMECANVASprogramDECLARE-TIMI58CREDENCEVERTISCV0.54（0.40-0.75）0.60（0.47-0.77）0.53（0.43-0.66）0.66（0.53-0.81）0.81（0.64-1.03）0.62（0.56-0.70）11.5118.6624.7725.2819.79危險(xiǎn)比（95%Cl）SGLT-2i占優(yōu)安慰劑占優(yōu)權(quán)重,%EMPA-REGOUTCOMECANVASprogramDECLARE-TIMI58CREDENCEVERTISCV0.65（0.50-0.85）0.67（0.52-0.87）0.73（0.61-0.88）0.61（0.47-0.80）0.70（0.54-0.90）0.68（0.61-0.76）16.02171033.7216.0117.08危險(xiǎn)比（95%Cl）SGLT-2i占優(yōu)安慰劑占優(yōu)權(quán)重,%HR（95%Cl）HR（95%Cl）HR（95%Cl）HR（95%Cl）薈萃分析：非T2DM患者使用SGLT-2i亦具有心腎獲益Lu-FengLi,etal.FrontCardiovascMed.2021Jun30;8:690529.目前尚無(wú)相關(guān)的隨機(jī)試驗(yàn)評(píng)估SGLT2i在非T2DM患者中的安全性和心腎終點(diǎn)。這項(xiàng)薈萃分析納入3篇SGLT2抑制劑應(yīng)用于T2DM的研究文獻(xiàn)，對(duì)文獻(xiàn)中非T2DM患者的亞組數(shù)據(jù)進(jìn)行薈萃分析，旨在評(píng)估SGLT2抑制劑在非T2DM患者中的心腎功效和安全性SGLT2i更優(yōu)安慰劑更優(yōu)研究患者治療HR(95%CI)DAPA-HF(2019)EMPEROR-Reduced(2020)DAPA-CKD(2020)M-HOverall(l-squared=0.0%,p=0.803)D+LOverallHF非T2DMHF非T2DMCKD非T2DM達(dá)格列凈恩格列凈達(dá)格列凈0.75(0.62,0.90)0.3911.560.82(0.68,0.99)0.79(0.41,1.55)0.78(0.69,0.89)0.78(0.69,0.89)心力衰竭或心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低22%腎臟特異性復(fù)合結(jié)局改善45%研究患者治療HR(95%CI)DAPA-HF(2019)EMPEROR-Reduced(2020)DAPA-CKD(2020)M-HOverall(l-squared=0.0%,p=0.723)D+LOverallHF非T2DMHF非T2DMCKD非T2DM達(dá)格列凈恩格列凈達(dá)格列凈SGLT2i更優(yōu)安慰劑更優(yōu)0.181.50.67(0.30,1.49)10.42(0.19,0.96)0.55(0.40,0.76)0.56(0.38,0.82)0.55(0.40,0.75)研究患者治療HR(95%CI):以ADA指南為代表，T2DM治療由降糖為中心理念變遷為以心腎結(jié)局為中心ADA.DiabetesCare.2007January-Volume30,Issuesuppl1.ADA.ClinDiabetes1January2016;34(1):3–21.5.ADA.DiabetesCare.2017January-Volume40,Issuesuppl1.ADA.DiabetesCare.2018January-Volume41,Issuesuppl1ADA.DiabetesCare.2019January-Volume42,Issuesuppl1.ADA.DiabetesCare.2020January-Volume43,Issuesuppl1重視強(qiáng)化降糖強(qiáng)調(diào)個(gè)體化治療強(qiáng)調(diào)綜合考量患者特征兼顧心腎結(jié)局以心腎結(jié)局為中心注：達(dá)格列凈在中國(guó)尚未獲批改善糖尿病患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)/腎臟疾病風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥，尚未獲批減少糖尿病患者心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)的適應(yīng)癥。ADA.DiabetesCare.2021January-Volume44,Issuesuppl1.ADA.DiabetesCare.2022January-Volume45,Issuesuppl1.ADA.DiabetesCare.2023January-Volume46,Issuesuppl1.DiabetesCare.2024Jan1;47(Suppl1):S158-S178.2007ADA12016

ADA22017-2018ADA3,42022-2024ADA8-102019-2021ADA5-7治療理念2023ADA指南：降低糖尿病高?；颊叩男哪I風(fēng)險(xiǎn)，

SGLT2i或GLP1-RA穩(wěn)固躍升一線地位StandardsofCareinDiabetes—2023.DiabetesCare1January2023;46(Supplement_1):S140–S157.對(duì)于2型糖尿病合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病、心力衰竭和/或慢性腎臟疾病的成年患者，治療方案應(yīng)包括降低心腎風(fēng)險(xiǎn)的藥物。對(duì)于已合并動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病/伴有心血管疾病高風(fēng)險(xiǎn)、合并腎臟疾病或心力衰竭的2型糖尿病患者，建議將SGLT-2i和/或GLP-1RA作為降血糖和全面降低心血管風(fēng)險(xiǎn)的一部分，這一決定可獨(dú)立于HbA1c目標(biāo)并考慮個(gè)人特異性因素。降低2型糖尿病心腎高風(fēng)險(xiǎn)患者的心腎風(fēng)險(xiǎn)治療目標(biāo)一：治療目標(biāo)二：實(shí)現(xiàn)和保持血糖和體重管理目標(biāo)ADA2023ADA指南2023ADA2型糖尿病管理藥物推薦路徑2020CDS指南——降糖藥物治療路徑2017CDS指南——降糖藥物治療路徑a高危因素指年齡≥55歲伴以下至少一項(xiàng)：冠狀動(dòng)脈或頸動(dòng)脈或下肢動(dòng)脈狹窄≥50%，左心室肥厚；b

通常選用基礎(chǔ)胰島素；c加用具有ASCVD、心衰或CKD獲益證據(jù)的GLP-1RA或SGLT2i；d

有心衰者不用TZDHbA1c，糖化血紅蛋白；ASCVD，動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。籆KD，慢性腎臟??；DPP‐4i，二肽基肽酶Ⅳ抑制劑；TZD，噻唑烷二酮；SGLT2i，鈉‐葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑；GLP‐1RA，胰高糖素樣肽‐1受體激動(dòng)劑合并CKD或心力衰竭的T2DM患者，不論其HbA1c是否達(dá)標(biāo)，只要沒(méi)有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用SGLT2i；合并CKD的T2DM患者，如不能使用SGLT2i可考慮選用GLP?1RA（A）注：達(dá)格列凈在中國(guó)獲批的適應(yīng)癥為2型糖尿病成人患者和心力衰竭成人患者，尚未在不伴糖尿病的患者中獲批使用最新中國(guó)指南：亦強(qiáng)調(diào)關(guān)注心腎獲益，遵循個(gè)體化治療原則中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì).中華糖尿病雜志.2021;13(4):317-398. HbA1c控制目標(biāo)應(yīng)遵循個(gè)體化原則，年齡較輕、病程較短、預(yù)期壽命較長(zhǎng)、無(wú)并發(fā)癥、未合并心血管疾病的T2DM患者在沒(méi)有低血糖及其他不良反應(yīng)的情況下可采取更嚴(yán)格的HbA1c控制目標(biāo)，反之則采取相對(duì)寬松的HbA1c目標(biāo)合并ASCVD或心血管風(fēng)險(xiǎn)高危的T2DM患者，不論HbA1c是否達(dá)標(biāo)，只要沒(méi)有禁忌證都應(yīng)在二甲雙胍的基礎(chǔ)上加用具有ASCVD獲益證據(jù)的GLP?1RA或SGLT2i（A）無(wú)生活方式干預(yù)和二甲雙胍一線治療生活方式干預(yù)二聯(lián)治療三聯(lián)治療胰島素多次注射HbA1c不達(dá)標(biāo)合并ASCVD或有高危因素a、心力衰竭、CKDASCVD或有高危因素心力衰竭CKDGLP-1RA或SGLT2icSGLT2icSGLT2i或GLP-1RAc胰島素促泌劑、α‐糖苷酶抑制劑、DPP4i、TZD、SGLT2i注射類(lèi)(GLP-1RA、胰島素b)HbA1c不達(dá)標(biāo)在上述治療的基礎(chǔ)上加用一種其他類(lèi)別的藥物dHbA1c不達(dá)標(biāo)基礎(chǔ)胰島素+餐時(shí)胰島素預(yù)混胰島素SamsonSL,etal.EndocrPract.2023May;29(5):305-340.ADA.DiabetesCare.2023Jan1;46(Supplement_1):S140-S157.代謝中心學(xué)術(shù)委員會(huì),等.

中華內(nèi)分泌代謝雜志,2023,39(6):538-5542020年中國(guó)T2DM防治指南國(guó)內(nèi)外指南一致推薦：T2DM患者需要及早聯(lián)合治療2023AACE糖尿病綜合管理指南1對(duì)于新診斷為T(mén)2DM的高血糖(HbA1C≥7.5%)患者，單藥治療不易達(dá)到HbA1C目標(biāo)時(shí)，應(yīng)考慮早期聯(lián)合藥物治療，通常包括二甲雙胍加另一種不引起低血糖的藥物，特別是GLP-1RA、SGLT2i或DPP-4i2023年ADA糖尿病醫(yī)學(xué)診療標(biāo)準(zhǔn)2一些患者在起始降糖治療時(shí)即需要考慮早期聯(lián)合治療，以延緩治療失敗發(fā)生的時(shí)間對(duì)于HbA1C

水平超過(guò)個(gè)體目標(biāo)1.5-2.0%的患者，應(yīng)考慮初始聯(lián)合治療2020年中國(guó)T2DM防治指南4生活方式干預(yù)和二甲雙胍后血糖不達(dá)標(biāo)(HbA1c≥7.0%)，啟動(dòng)二聯(lián)治療2023年MMC代謝病管理指南(第二版)3早期聯(lián)合治療可增加降糖作用的持久性，兼顧體重和心腎保護(hù)等臨床效益若生活方式干預(yù)血糖控制不達(dá)標(biāo)，當(dāng)HbA1c≥7.5%，應(yīng)選擇聯(lián)合治療方案SGLT2i聯(lián)合二甲雙胍治療方案遵循“TreattoSuccess“治療理念,

帶來(lái)綜合獲益1.李智韜,等.中華流行病學(xué)雜志,2020(03)326-330.2.BraggF,etal.LancetRegHealthWestPac.2021Jan23.3.WenCP,etal.KidneyInt.2017Aug;92(2):388-396.4.ZhangR,etal.BMCMed.2022Feb7;20(1):63.5.NorhammarA,etal.DiabetesObes

Metab.2022Jul;24(7):1277-12876.DelPratoS,etal.IntJClinPract.2005Nov;59(11):1345-55.7.LindM,etal.DiabetesCare.2021Jul7;44(10):2231–7.8.MatthewsDR,etal.Lancet.2019Oct26;394(10208):1519-1529.9.

9.李洪超,等.中國(guó)藥房,2019;30(18)2570-2576.10.McAdam-MarxC,etal.IntJClinPract.2014Nov;68(11):1309-17.11.HoPM,etal.ArchInternMed.2006;166:1836-1841.12.SamsonSL,etal.Endocr

Pract.2023May;29(5):305-340.13.代謝中心學(xué)術(shù)委員會(huì),等.

中華內(nèi)分泌代謝雜志,2023,39(6):538-554.14.DiabetesCareJanuary2024,Volume47,IssueSupplement_1.15.鄒大進(jìn)等.中華糖尿病雜志.2022;14(12):1380-1386

TreattoSuccessSGLT2i聯(lián)合二甲雙胍提高依從性的治療方案12,15心腎疾病/死亡風(fēng)險(xiǎn)高糖尿病患者合并心腎疾病風(fēng)險(xiǎn)因素的比例較高1,2,3沒(méi)有合并CVRD的T2DM患者終生主要的腎臟心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)80%，且經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重4,5

TreatToFailure中國(guó)2型糖尿病用藥依從性不佳患者比例高達(dá)76.2%9患者用藥依從性差與其血糖控制不佳及不良結(jié)局密切相關(guān)10,11用藥依從性差

TreatToFailure起始/早期聯(lián)合12,13糖心腎共管12,14血糖控制不佳傳統(tǒng)階梯治療存在達(dá)標(biāo)難、波動(dòng)大等問(wèn)題6傳統(tǒng)階梯治療HbA1c不達(dá)標(biāo)比例高達(dá)81.2%8

TreatToFailure傳統(tǒng)治療早期聯(lián)合治療2023AACE以并發(fā)癥管理為中心的治療路徑1指南推薦，聯(lián)合用藥治療固定復(fù)方制劑（FDC）更具有應(yīng)用優(yōu)勢(shì)1.SamsonSL,etal.Endocr

Pract.2023May;29(5):305-340.2.鄒大進(jìn)等.中華糖尿病雜志.2022;14(12):1380-13863.AlmigbalTH,etal.Medicina(Kaunas).2023Jan16;59(1):182.以二甲雙胍為基礎(chǔ)的FDC0302010405覆蓋多重高血糖病因簡(jiǎn)化治療方案有助于克服臨床惰性有助于患者依從性促進(jìn)合理用藥FDC降低用藥方案的復(fù)雜性、減輕用藥負(fù)擔(dān)、減少給藥頻率，可提高患者治療依從性和滿(mǎn)意度，具有較好的成本效益2多數(shù)國(guó)家T2DM患者階梯治療時(shí)存在臨床惰性3提高依從性美國(guó)英國(guó)法國(guó)西班牙加拿大巴西泰國(guó)克羅地亞哥倫比亞研究設(shè)計(jì)：一項(xiàng)全面的系統(tǒng)綜述，使用可信的電子書(shū)目數(shù)據(jù)庫(kù)，包括Medline、Embase和CochraneCentralRegisterofControlledTrials。共納入了25項(xiàng)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究，這些研究在2004年至2021年間進(jìn)行，涉及575,067名診斷為T(mén)2DM的患者。旨在探討臨床惰性及其相關(guān)因素在T2DM患者治療中的研究情況。*臨床惰性包括血糖控制不佳，平均HbA1c水平高于推薦目標(biāo)水平；未及時(shí)啟動(dòng)或強(qiáng)化治療（未根據(jù)HbA1c水平改變治療策略）；患者缺乏個(gè)體化治療目標(biāo)；未根據(jù)指南啟動(dòng)或強(qiáng)化治療以及有指征時(shí)未啟動(dòng)或強(qiáng)化治療。早期聯(lián)合治療Met、DPP?4i、SGLT2i三藥協(xié)同互補(bǔ)作用機(jī)制三聯(lián)優(yōu)化方案共識(shí)：Met+DPP?4i+SGLT2i三藥聯(lián)合

具有機(jī)制互補(bǔ)，優(yōu)化降糖，心腎獲益等特點(diǎn)OAD三聯(lián)方案作用特點(diǎn)采用+++、++、+、-表述證據(jù)等級(jí)。+++：同時(shí)有兩藥聯(lián)合獲益(Met+DDP-4i)及單藥獲益(SGLT2i)，++：兩藥聯(lián)合獲益，+：?jiǎn)嗡帿@益，-：無(wú)證據(jù)/有害。箭頭表示程度，↑：增加，↑↑：明顯增加，↓:下降，NA:尚無(wú)信息可提供。OAD：新型口服降糖藥三聯(lián)方案降糖效果低血糖體重器官保護(hù)可能獲益

（ASCVD/HF/腎臟）Met+DPP-4i+SGLT2i強(qiáng)[64]且持久低[48]↓[48]+++[39]Met+DPP-4i+SU/GLN強(qiáng)[65-66]中等[66-67]↑[65-67]++[68-70]Met+DPP-4i+TZD中等[65-66,71]低[48,71]↑[71]++[68-70]Met+DPP-4i+AGi中等[66,71]低[67-72]↓[67,72]++[68-70]Met+SU/GLN+TZD強(qiáng)[65-66]高[66]↑↑[65-66]-[68]Met+SGLT2i+SU/GLN強(qiáng)[65]中等[66]無(wú)明顯變化[65-66]+[39]Met+SGLT2i+TZD強(qiáng)[66-71]低[66,71]無(wú)或輕微變化[71]+[39]Met+SGLT2i+AGi強(qiáng)[73]低[73]↓[73]+[39]Met+SU/GLN+AGi強(qiáng)[74]中等[74]↑[74]-[68]Met+TZD+AGiNANANA-[68]Met、DPP?4i、SGLT2i三藥協(xié)同互補(bǔ)作用機(jī)制中國(guó)糖尿病管理升級(jí)成效顯著，年齡標(biāo)化死亡率下降1/4/all/info-progress/show-186917_46.html，訪問(wèn)日期：2023年3月中國(guó)糖尿病標(biāo)化死亡率呈逐漸下降趨勢(shì)年齡標(biāo)化死亡率（1/10萬(wàn)）下降約1/42008-201710年間標(biāo)化死亡率公元前公元1世紀(jì)糖尿病首次被記載(公元前3000年)Arateus第一次使用“糖尿病”(Diabetes)胰島素首次成功提取1920s1950s口服藥物，如二甲雙胍、磺脲類(lèi)等陸續(xù)用于臨床1970s2000s2010s糖尿病首次分為1型和2型大型研究相繼公布，血糖控制與并發(fā)癥的關(guān)系逐漸明朗2020s……DCCT/UKPDS結(jié)果奠定血糖控制/達(dá)標(biāo)的基石地位SGLT2i和GLP-1RACVOT研究開(kāi)啟糖尿病管理新時(shí)代人類(lèi)對(duì)糖尿病的認(rèn)知源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，治療管理推陳出新JohnRWhiteJr.DiabetesSpectr.2014May;27(2):82-6.潘長(zhǎng)玉主譯.《Joslin糖尿病學(xué)》第14版.人民衛(wèi)生出版社.p13.公元1世紀(jì)1920s公元前1950s1970s2000s2010s2020s未來(lái)發(fā)展方向？2020s~AhmadE,etal.Type2diabetes.Lancet.2022Nov19;400(10365):1803-1820..基于T2DM病理生理機(jī)制的藥物研發(fā)還在繼續(xù)，糖尿病的治療充滿(mǎn)希望βα高血糖還有近100種降糖藥物正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估，

未來(lái)的方向仍然是探索潛在降糖藥的最新數(shù)據(jù)DahlénAD,etal.FrontPharmacol.2022Jan19;12:807548.臨床試驗(yàn)中99種抗糖尿病藥物的分子靶點(diǎn)臨床試驗(yàn)中的藥物新靶點(diǎn)既定靶點(diǎn)生物制劑小分子治療臨床開(kāi)發(fā)中的藥物375臨床試驗(yàn)中注冊(cè)了近100種降糖藥物，大約一半的臨床藥物分子靶點(diǎn)已建立。這些藥物中至少有6種處于III期試驗(yàn)階段，這表明用于糖尿病管理的潛在首創(chuàng)藥物可能很快獲得批準(zhǔn)在臨床試驗(yàn)中，超過(guò)40%的藥物是新的分子靶點(diǎn)或聯(lián)合療法。受體和酶類(lèi)是最大類(lèi)的新靶標(biāo)，其次是轉(zhuǎn)運(yùn)體和離子通道既定靶點(diǎn)新靶點(diǎn)靶向通路3期和4期臨床開(kāi)發(fā)中的藥物數(shù)量3期2期1期未來(lái)，將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)應(yīng)用到糖尿病管理中的各個(gè)環(huán)節(jié)也或會(huì)成為趨勢(shì)DiabetesCare2022;45(2):261–266參與者：糖尿病患者和糖尿病風(fēng)險(xiǎn)人群教育監(jiān)管批準(zhǔn)健康差異評(píng)估衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)估臨床轉(zhuǎn)化利益相關(guān)者反饋研究監(jiān)管參與真實(shí)世界證據(jù)和臨床試驗(yàn)評(píng)估能力建設(shè)社會(huì)獲益未來(lái)如何在臨床實(shí)踐中實(shí)施糖尿病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)？應(yīng)當(dāng)是一個(gè)持續(xù)改進(jìn)的循環(huán)過(guò)程：從新的科學(xué)證據(jù)發(fā)現(xiàn)到指南或療法推薦，再到持續(xù)的反饋后調(diào)整，每個(gè)步驟都構(gòu)成了循環(huán)的一部分，隨著時(shí)間的推移逐漸成熟，為糖尿病患者及整個(gè)社會(huì)帶來(lái)益處總結(jié)1.IDFDiabetesAtlas，第10版（2021）2.JacobS,etal.Drugs(2021)81:1373–13793.GiuglianoD,etal.CardiovascDiabetol.2021Sep15;20(1):189.4.

McGuireDK,etal.JAMACardiol.2021Feb1;6(2):148-158.5.StandardsofCareinDiabetes—2023.DiabetesCare1January2023;46(Supplement_1):S140–S157.01全球糖尿病流行趨勢(shì)日益嚴(yán)重，中國(guó)糖尿病患病率迅速上升，形勢(shì)不容樂(lè)觀。02理念變遷：?jiǎn)渭兘堤恰刂蒲恰⒀獕?、血脂等危險(xiǎn)因素的綜合管理→改善心腎結(jié)局。03SGLT2i、GLP-1RA具有明確心腎獲益，已獲多個(gè)指南推薦。對(duì)已確診ASCVD或合并其高危因素的T2MD患者，應(yīng)選擇SGLT2i和/或GLP-1RA；對(duì)已確診HF、CKD的T2MD患者應(yīng)首選SGLT2i，如SGLT2i不耐受或有禁忌，再選GLP-1RAASCVD,動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病；HF,心力衰竭；CKD,慢性腎臟病謝

謝

聆

聽(tīng)糖尿病“八重奏”病理生理機(jī)制將從單純降低HbA1c，

發(fā)展到預(yù)防或干預(yù)多種潛在并發(fā)癥c中國(guó)研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì).中國(guó)糖尿病雜志.

2021;29(8):561-570.指南治療從單純降糖到關(guān)注多重因素綜合管理，進(jìn)入“后降糖時(shí)代”JacobS,etal.Drugs(2021)81:1373–13792型糖尿病治療推薦的演變ADA/EASD2009ADA/EASD2015ADA/EASD2018主要目標(biāo)HbA1c越低越好策略HbA1c越低越好，但是沒(méi)有低血糖和體重增加心腎事件血壓低密度脂蛋白葡萄糖，但使用經(jīng)證明安全有效的藥物推薦ADA/EASD2015ADA/EASD2018ACC/AHA2019ESC/EASD2019歷屆中國(guó)指南重視心腎并發(fā)癥篩查，最新指南指出確診即應(yīng)篩查1.中國(guó)2型糖尿病防治指南2007年版2.中國(guó)2型糖尿病防治指南2010年版3.中國(guó)2型糖尿病防治指南2013年版4.中國(guó)2型糖尿病防治指南2017年版5.中國(guó)2型糖尿病防治指南2020年版糖尿病確診時(shí)及以后，至少應(yīng)每年評(píng)估心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)因素T2DM患者在診斷時(shí)即應(yīng)進(jìn)