原發(fā)免疫性血小板減少癥的診治

第一章

原發(fā)免疫性血小板減少癥CONTENTS

01概述02病因與發(fā)病機制03診斷04治療01.概述第二節(jié)疾病名稱沿革原發(fā)免疫性血小板減少癥（immunethrombocytopenia,ITP），既往稱作特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathicthrombocytopenicpurpura,ITP），2007年由ITP國際工作組更名為現(xiàn)名。疾病性質是一種復雜的、由多種機制共同參與的獲得性自身免疫性出血性疾病，約占出血性疾病總數(shù)的1/3。發(fā)病率及人群分布發(fā)病率：為2-10/10萬人。年齡分布：可發(fā)生于任何年齡階段，男女發(fā)病率相近，但育齡期女性發(fā)病率高于同年齡段男性。且發(fā)病率隨年齡增長而增加，60歲以上老年人是該病的高發(fā)人群。概述02.病因與發(fā)病機制第二節(jié)ITP是由于患者對自身血小板抗原免疫耐受性丟失體液免疫和細胞免疫異常活化共同介導血小板破壞加速及巨核細胞產(chǎn)生血小板不足出現(xiàn)血小板減少。病因體液免疫和細胞免疫介導的血小板過度破壞抗血小板自身抗體作用：約50%-70%的ITP患者存在抗血小板自身抗體（血小板膜GP特異性自身抗體），其片段與血小板膜糖蛋白結合后，易被單核-巨噬細胞破壞主要破壞場所是脾臟，脾臟切除后，肝和骨髓成為主要場所。細胞毒性T細胞作用：除了血小板自身抗體介導的血小板破壞外，ITP患者的細胞毒性T細胞可直接溶解血小板。發(fā)病機制體液免疫和細胞免疫介導的巨核細胞數(shù)量和質量異常，血小板生成相對不足T細胞亞群失調(diào)影響：ITP患者CD4?/CD8?T細胞亞群失調(diào)，CD8?殺傷T細胞升高，通過抑制巨核細胞凋亡，使血小板生成障礙。Th2細胞活化影響：ITP患者Th2細胞活化，刺激B淋巴細胞增殖，產(chǎn)生血小板膜GP特異性自身抗體，可損傷巨核細胞或抑制巨核細胞釋放血小板，從而使血小板生成不足。發(fā)病機制03.診斷第二節(jié)發(fā)病特點主要發(fā)病人群：主要見于兒童。起病情況：起病急驟。發(fā)病前感染史：多數(shù)患者發(fā)病前1-3周有上呼吸道等感染史，特別是病毒感染史。部分患者有畏寒、發(fā)熱癥狀。臨床表現(xiàn)常見出血表現(xiàn)：最常見的臨床表現(xiàn)為皮膚瘀點、紫癜、黏膜出血，比如鼻衄、齒齦出血、口腔黏膜出血、月經(jīng)過多等。嚴重血小板減少時的出血表現(xiàn)：當血小板<20×10?/L時，可出現(xiàn)內(nèi)臟出血，如消化道出血、泌尿道出血、咯血及顱內(nèi)出血等。顱內(nèi)出血表現(xiàn)及危害：顱內(nèi)出血（含蛛網(wǎng)膜下腔出血）表現(xiàn)為劇烈頭痛、意識障礙、癱瘓、抽搐等，是致死的主要原因。臨床表現(xiàn)特點--急性型發(fā)病特點主要發(fā)病人群：主要見于成人。起病情況：起病隱匿，多在常規(guī)查血時偶然發(fā)現(xiàn)。臨床表現(xiàn)出血傾向一般表現(xiàn)：出血傾向較輕且局限，但易反復發(fā)生。可表現(xiàn)為皮膚、黏膜出血，如瘀點、紫癜、瘀斑及外傷后止血不易等，鼻衄、齒齦出血很常見。部分患者以月經(jīng)過多為唯一臨床癥狀，長期月經(jīng)過多可導致失血性貧血。嚴重出血情況：嚴重內(nèi)臟出血較少見，但患者病情可因感染等而驟然加重，出現(xiàn)廣泛、嚴重的皮膚黏膜及內(nèi)臟出血。其他癥狀：乏力也是ITP的臨床癥狀之一。疾病狀態(tài)特點ITP不僅是一種出血性疾病，也是一種血栓前狀態(tài)，具有明顯的血栓形成傾向。臨床表現(xiàn)特點--慢性型特點：在原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）中，主要表現(xiàn)為血小板除數(shù)量減少外，還可伴有血小板功能障礙，其中以血小板聚集功能減低較為常見。血小板檢查意義通過多次及定期的血小板檢查，能夠發(fā)現(xiàn)血小板減少的程度以及其變化情況。不同血小板計數(shù)與出血癥狀關系當血小板數(shù)低于50×10?/L時，易表現(xiàn)出血癥狀。低于30×10?/L時，出血常較重。低于10×10?/L時，自發(fā)性出血嚴重，甚至可出現(xiàn)大量內(nèi)臟出血及腦出血，從而危及生命輔助檢查---血小板計數(shù)骨髓細胞形態(tài)學特點巨核細胞情況：骨髓檢查可見巨核細胞增多或正常，但伴有成熟障礙。具體表現(xiàn)為巨核細胞體積變小，胞漿內(nèi)顆粒減少，幼稚巨核細胞增加；有血小板形成的巨核細胞顯著減少。其他細胞系情況：紅系及粒、單核系均正常。骨髓檢查的意義有助于排除其他引起血小板減少的血液病，如再生障礙性貧血、白血病等。輔助檢查---骨髓檢查檢測項目應常規(guī)檢測血清IgG、IgA、IgM水平。檢測意義低水平的免疫球蛋白常提示常見變異型免疫缺陷?。–VID）或選擇性IgA缺陷癥。應用免疫抑制劑治療的ITP易與CVID混淆，通過檢測免疫球蛋白定量可在一定程度上輔助鑒別診斷，避免誤診情況的發(fā)生，以便準確判斷病情并采取合適的治療措施。輔助檢查---免疫球蛋白定量檢測指標情況抗血小板自身抗體（platelet-associatedimmunoglobulin，PAIg）陽性。血小板相關補體（PAC?）陽性。檢測方法及特點檢測方法：包括單克隆抗體俘獲血小板抗原（monoclonalantibody-specifcimmobilizationofplateletantigens，MAIPA）法和流式微球法。檢測用途及局限：不作為診斷ITP的常規(guī)檢測方法，可用以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但無法鑒別原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP。輔助檢查---免疫球蛋白定量對疑診為ITP的成人患者均應進行HIV和HCV檢查因其引起的血小板減少在臨床上很難與ITP鑒別。輔助檢查

人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)檢測TPO正常或輕度升高。不作為診斷ITP的常規(guī)檢測方法用以鑒別ITP與再生障礙性貧血或MDS(TPO明顯升高)。輔助檢查---血小板生成素(TPO)檢測檢測結果在進行血小板自身抗體檢測時，會出現(xiàn)抗血小板自身抗體（PAIg）陽性以及血小板相關補體（PAC?）陽性的情況。檢測方法主要涉及單克隆抗體俘獲血小板抗原（MAIPA）法和流式微球法這兩種檢測手段。在診斷中的地位與作用非常規(guī)診斷方法：此類檢測不作為診斷ITP的常規(guī)檢測方法。鑒別作用局限：雖然能夠用以鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但是在區(qū)分原發(fā)性ITP與繼發(fā)性ITP方面存在不足，無法有效完成此項鑒別任務。輔助檢查---血小板自身抗體檢測方法采用核素法(?Cr或1In標記血小板)檢查血小板壽命結果ITP患者明顯縮短。輔助檢查---血小板壽命測定總體診斷原則ITP的診斷基于臨床排除法，需排除其他原因導致的血小板減少情況。具體診斷要點血常規(guī)檢查至少2次血常規(guī)檢查顯示血小板計數(shù)減少，且外周血涂片鏡檢血細胞形態(tài)無異常。脾臟情況通常脾臟不增大。骨髓檢查巨核細胞數(shù)增多或正常，伴成熟障礙。三、診斷標準具體診斷要點排除其他繼發(fā)性血小板減少癥要排除自身免疫性疾病、甲狀腺疾病、淋巴系統(tǒng)增殖性疾病、骨髓增生異常綜合征（MDS）、再生障礙性貧血（AA）、各種惡性血液病、腫瘤浸潤、慢性肝病、脾功能亢進、常見變異型免疫缺陷?。–VID）、感染、疫苗接種等所致的血小板減少。還需排除血小板消耗性減少、藥物誘導的血小板減少、同種免疫性血小板減少、妊娠期血小板減少、假性血小板減少及先天性血小板減少等情況。三、診斷標準具體診斷要點特殊實驗室檢查血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測：對抗體介導的免疫性血小板減少癥有較高的特異性，可鑒別免疫性與非免疫性血小板減少，但不能區(qū)分原發(fā)與繼發(fā)免疫性血小板減少。血小板生成素（TPO）水平測定：有助于ITP（TPO水平正常）和骨髓衰竭性疾?。═PO水平升高）的鑒別診斷。三、診斷標準成人原發(fā)免疫性血小板減少癥診斷推薦的實驗室檢查項目及臨床意義檢查項目臨床意義基本評估外周血細胞計數(shù)、網(wǎng)織紅細胞計數(shù)網(wǎng)織紅細胞計數(shù)有助于合并貧血患者的鑒別診斷外周血涂片依據(jù)血細胞形態(tài)及數(shù)目可鑒別多種原因所致血小板減少癥HBV、HCV、HIV血清學檢測鑒別病毒感染所致血小板減少癥血清IgG、lgA、lgM水平測定(應用IVIg治療前)鑒別普通變異型免疫缺陷病(CVID)骨髓檢查(細胞形態(tài)學、活檢、染色體、流式細胞術)1.鑒別AA、MDS、各種惡性血液病、腫瘤骨髓浸潤等所致血小板減少；2.用于常規(guī)治療無效患者及脾切除前疾病重新評估?？购丝贵w譜鑒別繼發(fā)免疫性血小板減少癥抗磷脂抗體鑒別抗磷脂抗體綜合征甲狀腺功能及抗甲狀腺抗體鑒別甲狀腺功能異常相關血小板減少凝血系列除外DIC等凝血障礙性疾病，指導臨床治療特殊實驗室檢查血小板糖蛋白特異性自身抗體1.鑒別非免疫性血小板減少；2.常規(guī)治療無效患者及脾切除前疾病重新評估；3.指導IVIg治療血清TPO水平測定1.鑒別不典型AA、低增生MDS；2.用于常規(guī)治療無效患者及脾切除前疾病重新評估幽門螺桿菌測定適用于幽門螺桿菌高發(fā)地區(qū)或有明顯消化系統(tǒng)癥狀的患者直接抗人球蛋白試驗適用于貧血伴網(wǎng)織紅細胞增高患者除外Evans綜合征細小病毒、EB病毒、巨細胞病毒核酸定量適用于常規(guī)治療無效患者疾病重新評估評估方法應用出血評分系統(tǒng)對ITP患者的出血情況及風險進行量化評估。評分系統(tǒng)構成該系統(tǒng)由年齡和出血癥狀兩個部分組成（見表124-2）。出血評分計算方式ITP患者的出血評分通過將年齡評分與出血癥狀評分（所有出血癥狀中最高的分值）相加得出，即出血評分=年齡評分+出血癥狀評分。四、ITP出血程度分級ITP分期新診斷的ITP：確診后3個月以內(nèi)的ITP患者。持續(xù)性ITP：確診后3-12個月血小板持續(xù)減少的ITP患者，包含沒有自發(fā)緩解的患者以及停止治療后不能維持完全緩解的患者。慢性ITP：血小板持續(xù)減少超過12個月的患者。特殊情況關注重癥ITP：滿足血小板計數(shù)（PLT）<10×10?/L，同時伴有活動性出血，或者出血評分≥5分的患者。難治性ITP：對一線治療藥物、二線治療中的促血小板生成藥物及利妥昔單抗治療均無效，或者脾切除無效/術后復發(fā)，經(jīng)過診斷再評估后仍確診為ITP的患者。四、ITP分期及特殊情況04.治療第二節(jié)總體治療原則遵循個體化原則，通過阻止血小板過度破壞和促進血小板生成兩方面開展治療。鼓勵患者參與治療決策，在使治療不良反應最小化的基礎上，提升血小板計數(shù)至安全水平，減少出血事件，同時關注患者健康相關生活質量（HRQOL）。不同情況的處理方式觀察隨訪情況對于血小板計數(shù)（PLT）>30×10?/L、無出血表現(xiàn)且不從事增加出血風險工作、無出血風險因素的ITP患者，可采取觀察隨訪的方式。需治療情況若患者有活動性出血癥狀（出血癥狀評分≥2分），不論血小板減少程度如何，都應給予治療。一、治療原則一、治療原則臨床常規(guī)操作或手術及接受藥物治療血小板計數(shù)參考值齦上潔治術及深度清潔≥(20~30)×10?/L拔牙或補牙≥(30~50)×10?/L小手術≥50×10?/L大手術≥80×10?/L神經(jīng)外科大手術≥100×10?/L單一抗血小板或抗凝治療≥(30~50)×10?/L抗血小板聯(lián)合抗凝治療≥(50~70)×10?/L高齡和長ITP病史。血小板功能缺陷。凝血障礙。高血壓。外傷或手術。感染?？寡“?、抗凝或非甾體藥物治療。增加出血風險的因素緊急治療的適用情況當ITP患者發(fā)生危及生命的出血（如顱內(nèi)出血）或需要急診手術時，需迅速提升血小板計數(shù)至安全水平，此時應采取緊急治療措施。主要治療藥物及用法靜脈注射免疫球蛋白（IVIg）：用法為1g/kg×1-2天。靜脈甲潑尼龍：劑量為1000mg/d×3d。重組人血小板生成素（rhTPO）：每日300U/kg皮下注射治療。上述藥物可單用或聯(lián)合應用，同時還需及時予以血小板輸注。二、緊急治療其他緊急治療措施長春堿類藥物急癥脾切除抗纖溶藥物控制高血壓口服避孕藥物控制月經(jīng)過多停用抗血小板藥物二、緊急治療糖皮質激素糖皮質激素種類及用法大劑量地塞米松（HD-DXM）用法：40mg/d×4d，可口服或靜脈給藥。對于無效或復發(fā)患者可重復1個周期。注意事項：治療過程中需監(jiān)測血壓、血糖水平，注意預防感染及消化道潰瘍。潑尼松用法：每日1mg/kg（最大劑量80mg/d，可分次或頓服）。起效后應盡快減量，需在6-8周內(nèi)停用。若減停后不能維持療效，則考慮二線治療。如需維持治療，潑尼松的安全劑量不宜超過5mg/d。若2周內(nèi)潑尼松治療無效，應盡快停藥。與HD-DXM對比：HD-DXM治療7天內(nèi)反應率明顯高于潑尼松，但兩者持續(xù)反應率、嚴重出血的改善無明顯差異。三、一線治療糖皮質激素糖皮質激素依賴指需要5mg/d以上潑尼松或頻繁間斷應用糖皮質激素維持血小板計數(shù)（PLT）≥30×10?/L或避免出血的情況。慎用糖皮質激素的患者群體高齡、糖尿病、高血壓、青光眼、HBV-DNA復制水平較高的患者應慎用。應用HD-DXM時，建議同時給予抗病毒藥物，以預防皰疹病毒、乙型肝炎病毒（HBV）等再激活。三、一線治療糖皮質激素糖皮質激素的不良反應長期應用可導致高血壓、高血糖、急性胃黏膜病變等。部分患者會出現(xiàn)骨質疏松、股骨頭壞死，對此應及時進行檢查并給予二膦酸鹽預防治療。還需注意糖皮質激素對精神健康的影響，要定期評估患者治療期間的健康相關生活質量（HRQOL，包括抑郁、疲勞、精神狀態(tài)等）。三、一線治療靜脈注射免疫球蛋白(IVlg)IVIg的主要應用情況緊急治療糖皮質激素不耐受或有禁忌證的患者妊娠或分娩前IVIg的推薦用法推薦劑量為400mg/(kg?d)×5d或1g/(kg?d)×1-2d。判斷IVIg療效的輔助檢測有條件者可行血小板糖蛋白特異性自身抗體檢測，有助于判斷IVIg的療效。IVIg慎用的患者群體慎用于IgA缺乏和腎功能不全的患者。三、一線治療促血小板生成藥物促血小板生成藥物種類：包括重組人血小板生成素（recombinanthumanthrombopoietin，rhTPO）、艾曲波帕（eltrombopag）和羅米司亭（romiplostim）等?？傮w療效特點此類藥物一般于1-2周起效，有效率可達60%以上，但停藥后療效通常不能維持，所以需要進行個體化的維持治療。治療策略調(diào)整對于1種促血小板生成藥物無效或不耐受的患者，更換其他促血小板生成藥物或采用序貫療法可能會使患者獲益。四、二線治療促血小板生成藥物各藥物具體用法重組人血小板生成素（rhTPO）用法：300U/(kg?d)×14d，采取皮下注射給藥方式。對于有效患者需進行個體化維持治療。治療14天仍未起效的患者應停藥。艾曲波帕用法：初始劑量為25mg/d，空腹頓服。治療2周無效者加量至50mg/d（最大劑量75mg/d），并根據(jù)情況進行個體化藥物調(diào)整，以維持血小板計數(shù)≥50×10?/L。最大劑量應用2-4周無效者停藥。四、二線治療抗CD20單克隆抗體利妥昔單抗的療效情況利妥昔單抗用于治療原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）時，有效率在50%左右，長期反應率為20%-25%。常用給藥方案標準劑量方案給藥方式：375mg/m2靜脈滴注，每周1次，共4次。起效時間：通常在首次用藥后4-8周內(nèi)起效。小劑量方案給藥方式：可選擇100mg靜脈滴注，每周1次，共4次；或者375mg/m2靜脈滴注1次。起效時間：相比標準劑量方案，起效時間略長。使用禁忌利妥昔單抗原則上禁用于活動性乙型肝炎患者四、二線治療rhTPO聯(lián)合利妥昔單抗聯(lián)合用藥方案rhTPO：推薦劑量為300U/(kg?d)×14d，采用皮下注射給藥方式。利妥昔單抗：100mg靜脈滴注，每周1次，共4次。聯(lián)合用藥療效對于糖皮質激素無效或復發(fā)的原發(fā)免疫性血小板減少癥（ITP）患者，此聯(lián)合用藥方案總有效率為79.2%。中位起效時間為7天，能相對較快地見到治療效果。6個月持續(xù)反應率為67.2%，表明該聯(lián)合用藥方案在較長一段時間內(nèi)維持療效的能力也較為可觀。四、二線治療脾切除術適用患者糖皮質激素正規(guī)治療無效者。潑尼松安全劑量不能維持療效的患者。存在糖皮質激素應用禁忌證的患者。手術時機ITP確診12-24個月后進行脾切除手術。術中要點術中留意有無副脾，若發(fā)現(xiàn)副脾應一并切除。四、二線治療脾切除術適用患者糖皮質激素正規(guī)治療無效者。潑尼松安全劑量不能維持療效的患者。存在糖皮質激素應用禁忌證的患者。手術時機ITP確診12-24個月后進行脾切除手術。術中要點術中留意有無副脾，若發(fā)現(xiàn)副脾應一并切除。四、二線治療脾切除術術前注意事項須對ITP的診斷進行重新評估，建議行單克隆抗體俘獲血小板抗原（MAIPA）技術和TPO水平檢測。術后注意事項推薦對術后血小板計數(shù)上升過高、過快者進行血栓風險評估，對中高?；颊呓o予血栓預防治療。疫苗接種有條件的患者脾切除2周前可行疫苗接種，可接種的疫苗包括肺炎雙球菌、腦膜炎奈瑟菌、流感嗜血桿菌疫苗。四、二線治療全反式維甲酸聯(lián)合達那唑用藥方法：全反式維甲酸（ATRA）20mg/d，分2次口服；達那唑400mg/d，分2次口服，二者聯(lián)合應用16周。治療效果：對于糖皮質激素無效或復發(fā)患