藥物濃度-QTc臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）

(征求意見(jiàn)稿)3一、前言 34二、意義和適用范圍 65三、開(kāi)展時(shí)機(jī) 76四、替代TQT研究的條件 78一、研究設(shè)計(jì) 99（一）總體考慮 910（二）研究人群 11（三）對(duì)照組 121.安慰劑對(duì)照 132.陽(yáng)性對(duì)照 14（四）研究劑量 15（五）樣本量 16（六）心電圖采集與數(shù)據(jù)讀取 17二、數(shù)據(jù)分析 18（一）建模分析計(jì)劃 19（二）建模數(shù)據(jù) 1220（三）探索性分析 21（四）模型構(gòu)建 22（五）模型評(píng)價(jià) 23（六）模型預(yù)測(cè) 24（七）分析報(bào)告 25三、研究決策 26（一）陰性與陽(yáng)性結(jié)果 27（二）低風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論 28（三）高風(fēng)險(xiǎn)的研究結(jié)論 29四、術(shù)語(yǔ)表和縮略語(yǔ)表 30（一）劑量和暴露量的相關(guān)定義 31（二）縮略語(yǔ)表 32五、參考文獻(xiàn) 33附錄1 34附錄2 35附錄3 36附錄4 339藥物濃度-QTc臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則:第一部分總43某些非抗心律失常藥物具有使心臟復(fù)極化延遲的不良46表現(xiàn)為快而不整齊的QRS波，振幅極性圍繞等位線發(fā)生周47期性扭轉(zhuǎn)。TdP反復(fù)發(fā)作可能導(dǎo)致暈厥，誘發(fā)惡性心律失常51既往出現(xiàn)過(guò)一些藥物因存在TdP潛在風(fēng)險(xiǎn)52要求撤市，這引起了監(jiān)管部門對(duì)藥物心臟安全性的高度重53視，這些藥物涉及到多個(gè)治療領(lǐng)域。盡早開(kāi)展QT研究，可55對(duì)后期臨床研究中是否加強(qiáng)心臟安全性監(jiān)測(cè)，以及56劑量調(diào)整的需求提供數(shù)據(jù)支持。572005年，人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）發(fā)59失常的臨床評(píng)價(jià)指南》(E14）以及《人用藥物延遲心室復(fù)極461S7B要求創(chuàng)新藥在進(jìn)入首次人體臨床試驗(yàn)前必須進(jìn)行非臨床65藥物臨床試驗(yàn)對(duì)受試者所有心電圖變化做出全面的觀察和67復(fù)極存在影響以及影響程度，判斷其引發(fā)惡性心68險(xiǎn)，并為決定藥物是否進(jìn)入下一步研發(fā)提供支持。72創(chuàng)新藥物導(dǎo)致心律失常風(fēng)險(xiǎn)控制起到了極大的積74在健康志愿者中進(jìn)行，并需設(shè)立陽(yáng)性對(duì)照組，77藥物研發(fā)成本明顯增加，使得行業(yè)和監(jiān)管部門均擬尋78科學(xué)的評(píng)價(jià)方法。585C-QTc研究在某些情況下可替代TQT研究。86C-QTc研究在早期臨床試驗(yàn)中采用小樣本88研究可充分利用所有劑量組和時(shí)間點(diǎn)采集到的數(shù)據(jù)，在89研發(fā)早期比如劑量遞增試驗(yàn)中采集高質(zhì)量心電圖（90據(jù)，應(yīng)用C-QTc建模分析方法93期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的首選主流方法，尤其是在研究藥物具95究可發(fā)揮重要作用。C-QTc研究是99管新藥。ICHE14/S7B發(fā)布《Q100失常作用的臨床和非臨床評(píng)價(jià)問(wèn)與答》于2023年7月31日在104數(shù)據(jù)分析和相關(guān)考慮等亟待解讀和引導(dǎo)。6108是在目標(biāo)患者人群中確定發(fā)生109需要更多研究數(shù)據(jù)來(lái)支持對(duì)相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)的TQT研究的相關(guān)考慮，以指導(dǎo)創(chuàng)新藥C-QTc研究高116體內(nèi)暴露量（如最大峰濃度）顯著升高118本指導(dǎo)原則通常適用于具有系統(tǒng)性暴露的非抗心律失119常的新藥。對(duì)于局部給藥且系統(tǒng)吸收極低122適應(yīng)癥時(shí)，也應(yīng)予以關(guān)注。124在臨床試驗(yàn)期間或上市后的全生命周期中出現(xiàn)了藥物相關(guān)125TdP或心源性暈厥或猝死等相關(guān)不良事件，應(yīng)特7127生物大分子藥物和部分多肽類藥物直接作用于離子通129果藥物的作用機(jī)制、或前期非臨床或131估、必要時(shí)開(kāi)展相關(guān)研究。133TQT研究一般在臨床試驗(yàn)135過(guò)嵌套式研究設(shè)計(jì)開(kāi)展，考察創(chuàng)新藥的心臟安全性風(fēng)險(xiǎn)。136主要原因是早期劑量遞增臨床研究的主要目的是探索139高耐受劑量（MTD因此這些研究的暴露量范圍通常寬于140臨床研發(fā)后期采用的研究劑量的暴露量144在其他臨床藥理學(xué)或臨床研究中進(jìn)行嵌套設(shè)計(jì)，81.C-QTc研究的劑量設(shè)計(jì)應(yīng)可獲得超過(guò)高臨床暴露量1563.對(duì)于同一套濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)，采用不同基本假設(shè)的模158法和關(guān)鍵問(wèn)題需在建模分析計(jì)劃（Modelinganalysisplan，160析結(jié)果偏倚。需特別注意區(qū)分線性9166藥物濃度-QTc臨床研究技術(shù)指導(dǎo)原則:第二部分細(xì)175的監(jiān)控，收集相關(guān)安全性數(shù)據(jù)。試驗(yàn)方179長(zhǎng)>60ms，在判斷與研究藥物相關(guān)后，通?？紤]該受試者退181綜合評(píng)估風(fēng)險(xiǎn)獲益后，進(jìn)行綜合182病藥物等可能有特殊考慮。上述情況均應(yīng)184190可在劑量遞增等臨床藥理學(xué)或臨床研究中嵌套設(shè)計(jì)C-192應(yīng)控制臨床研究中各種混雜因素，確保研究的198基于安全性與倫理考慮，某些藥物的QT研究只能在患200劑對(duì)照或陽(yáng)性對(duì)照，也不能評(píng)估高于臨床劑量下的延長(zhǎng)QT203患者可能除研究藥物外同時(shí)使用其他藥物，某些共206能不符合倫理4）可能難以獲得高于治療劑量的暴露量。212聯(lián)合使用；潛在束支阻滯，等。受試者不同性別等上224下兩個(gè)條件以確保分析靈敏度1）陽(yáng)性對(duì)照應(yīng)能顯示228藥物確實(shí)存在約5ms（ICHE14規(guī)定的監(jiān)管關(guān)注閾值）的232嵌套于早期臨床研究中評(píng)估QT/QTc間期延長(zhǎng)具有局限237體使用更高劑量，則需要遵照最佳實(shí)踐考慮（Bestpractice241下，應(yīng)盡可能獲得高于最大治療劑量下的濃度-效應(yīng)信息，245為后續(xù)相應(yīng)人群的用藥安全提供支持性證據(jù)。247性。只有在足夠高于高臨床暴露量的劑量時(shí)（通常為HCE的2倍才可以在缺乏陽(yáng)性對(duì)照的情形下，基于獲得的251HCE水平，需要增加更高劑量的數(shù)據(jù)（或某些情況下還需），254則需要遵照最佳實(shí)踐考慮開(kāi)展非臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，或者選擇255含陽(yáng)性對(duì)照的TQT研究。260變異等因素。安慰劑組和研究藥物組的受試者人數(shù)均263臨床研究中繼續(xù)采集更多的高質(zhì)量心電圖數(shù)據(jù)進(jìn)行相關(guān)分265展相關(guān)研究的可能。268的同步十二導(dǎo)聯(lián)心電圖機(jī)進(jìn)行采集，也可選用高分270統(tǒng)。若開(kāi)展多中心研究，應(yīng)對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行心電271訓(xùn)以保持各中心操作技術(shù)的一致性。心電圖記錄設(shè)備274和環(huán)境溫度等對(duì)結(jié)果均可能有影響，應(yīng)保持盡可能一致。心277（通常5分鐘內(nèi)完成3次采集，每次采集間隔至少1分鐘279的心電圖采集條件應(yīng)保持一致。心電圖采集應(yīng)在采血、生命281ECG采集時(shí)間點(diǎn)應(yīng)足以表征藥物在整個(gè)給藥期間的286于多次給藥，可以考慮在原藥及代謝產(chǎn)物(如適用)達(dá)到穩(wěn)態(tài)290常重要?；€測(cè)量結(jié)果修正可能有幾個(gè)目的293通常在給藥前采集多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的基線心電圖數(shù)據(jù)。在294短時(shí)間內(nèi)采集ECG基線是最常用的方法，如納入299率分布范圍內(nèi)采集基線302采用人工判讀與全自動(dòng)判讀相結(jié)合的方法，避免全自動(dòng)判讀306讀圖人員建議是具備心電生理醫(yī)生資質(zhì)或心血管醫(yī)生307資質(zhì)、經(jīng)過(guò)系統(tǒng)培訓(xùn)的研究醫(yī)生或技師。建議由310及該異常是否具有臨床意義。311同一受試者的心電圖盡量由同一位讀圖人員進(jìn)行判定。312受試者、給藥時(shí)間和治療方案應(yīng)對(duì)心電圖分析人員設(shè)盲，以313減少潛在偏倚。為減少潛在偏倚，應(yīng)采用中心化讀圖方式進(jìn)320安全性評(píng)價(jià)，C-QTc研324采用不同假設(shè)的模型分析相同的濃度-效應(yīng)數(shù)據(jù)，可能326方法、模型選擇標(biāo)準(zhǔn)、模型組成依據(jù)以及合并不同研327的可能性，以減少偏倚。在可能的情況下，應(yīng)基于藥理學(xué)知QTc建模各個(gè)步驟的詳細(xì)內(nèi)容。MAP可以是一份338藥物對(duì)復(fù)極化的作用易受心率變化影響，因此需要對(duì)344有的心電圖采樣應(yīng)與PK采樣同步，使之匹配。通過(guò)hERG345實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)代謝產(chǎn)物的活性。代謝產(chǎn)物的血藥濃度較高且347的合理性。若代謝產(chǎn)物有活性，可基于效價(jià)與母藥的血348度合并后進(jìn)行分析，或某些情況下分別分析。349特殊情況應(yīng)事先規(guī)定，一般建議：356要包括年齡、性別、體重、肝腎功能等，后者主要為合并用358分析，通?？刹贿M(jìn)行性別、體重等協(xié)變量分析，除非359感興趣的協(xié)變量的影響。但在患者開(kāi)展的研究中，364來(lái)自健康志愿者和患者則不能合并2）研究對(duì)照（例如安365慰劑或食物對(duì)照）不同3）基線和治療期間的ECG采集和366測(cè)量方法不同4）一個(gè)研究中的受試者的合并用藥或合并368如果有必要合并來(lái)自多個(gè)研究的數(shù)據(jù)，以拓寬劑量/暴369露量范圍、或增加接受高劑量藥物的受試者人數(shù)，371生物分析方法均相似并通過(guò)同質(zhì)性檢驗(yàn)。否則需要謹(jǐn)慎解釋376數(shù)據(jù)是否支持預(yù)設(shè)的線性混合效應(yīng)模型以評(píng)估藥物及其活380通常給藥后心率較基線（如經(jīng)基線和安慰劑雙校正382需關(guān)注的是，給藥后心率變化會(huì)有波動(dòng)，建議綜387如果研究藥物改變心率，則基于受試者個(gè)體的校正方法390方法，需采用未給藥時(shí)的ECG數(shù)據(jù)驗(yàn)證QTcI是否與HR無(wú)4024.血藥濃度與ΔQ404合理性。如果將多個(gè)研究的數(shù)據(jù)匯總，則還應(yīng)檢視每個(gè)研究409平均給藥前時(shí)間基線或者匹配給藥前時(shí)間基線三種主要類411通常推薦線性混合效應(yīng)模型作為主要分析：412C-QTc研究結(jié)果分析通常采用線性模型。線性混合效413應(yīng)模型適用于大多數(shù)健康受試者或者患者中開(kāi)展的C-QTc414研究，包括在單次給藥劑量遞增研究或多次給藥劑量遞增研415究中的嵌套設(shè)計(jì)等。除另有充分的證據(jù)與原因之外，通常推417應(yīng)的主要分析方法。Garnettetal.2018提出的線性模型是這418一領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)模型，適用于所有含有安慰劑對(duì)照組的試驗(yàn)設(shè)計(jì)421如有必要，主要代謝產(chǎn)物也需納入模型構(gòu)建，然后使用422預(yù)先定義的準(zhǔn)則(AIC/BIC)選擇主要模型。423通常不建議對(duì)血藥濃度數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)轉(zhuǎn)化。426非線性相關(guān)性等不滿足模型假設(shè)的情況，需要考慮對(duì)線性混427合效應(yīng)模型進(jìn)行校正或采用其他模型。429遲現(xiàn)象是否可能由活性代謝產(chǎn)物引起。如代謝產(chǎn)物結(jié)合母藥430依然難以解釋延遲效應(yīng)，可以探索劑量-暴露-效應(yīng)的機(jī)制模435此模型的選擇和評(píng)價(jià)方法應(yīng)在分析計(jì)劃中預(yù)先設(shè)定，以減少439定義的指標(biāo)（如目標(biāo)函數(shù)值或貝葉斯信息準(zhǔn)則、統(tǒng)計(jì)顯著性441并遵循規(guī)范。選擇適當(dāng)?shù)臄M合優(yōu)度圖評(píng)價(jià)模型，如應(yīng)用散點(diǎn)443殘差的相關(guān)關(guān)系，應(yīng)用箱式圖描述分類變量（給藥后時(shí)間、445的百分位圖與模型預(yù)測(cè)趨勢(shì)線及其90%置信區(qū)間重疊作圖446來(lái)評(píng)價(jià)模型的擬合優(yōu)度。必要時(shí)，開(kāi)展參數(shù)敏感性分析等，451估計(jì)和雙側(cè)90%置信區(qū)間。GMCmax值、相應(yīng)的預(yù)測(cè)平均值457-PR之間未見(jiàn)明顯458觀察到具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的關(guān)系（460無(wú)安慰劑時(shí)，464（七）分析報(bào)告466MAR）應(yīng)是一份獨(dú)立的報(bào)告，參見(jiàn)附錄4。468QT間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的總體評(píng)估包括非臨床研究數(shù)據(jù)、QT470及可能預(yù)示患者潛在致心律失常效應(yīng)的某些不良事件等。471C-QTc研究結(jié)果可分為陰性或陽(yáng)性結(jié)果，或根據(jù)C-QTc472研究結(jié)果判斷創(chuàng)新藥由于延遲復(fù)極化而致心律失常作用的473可能性為低風(fēng)險(xiǎn)或是高風(fēng)險(xiǎn)，從而進(jìn)行后續(xù)研發(fā)階段需否擴(kuò)474展的ECG安全性評(píng)估。476通過(guò)以上C-QTc模型化分析，當(dāng)研究獲得的最大Cmax幾478研究結(jié)果為陰性，否則C-QTc研究結(jié)果為482量下獲得的ΔΔQTcF數(shù)據(jù)繪制到一張圖中，可視化比較相應(yīng)484如果C-QTc研究結(jié)果為陽(yáng)性，并不意味著該藥物即可導(dǎo)486安全性評(píng)價(jià)，并鼓勵(lì)開(kāi)展相關(guān)研究，以探索發(fā)生的機(jī)制，進(jìn)490QTc研究得到陰性結(jié)論（估計(jì)ΔΔQTc最大效應(yīng)的雙側(cè)90%置491信區(qū)間的上限小于10ms則通常提示藥物QTc延長(zhǎng)高達(dá)20493則在臨床試驗(yàn)沒(méi)有陽(yáng)性對(duì)照的情況下，難以得到藥物延長(zhǎng)494QT/QTc間期的風(fēng)險(xiǎn)較低的結(jié)論。495符合下列三個(gè)條件的藥物將被認(rèn)為由于延遲復(fù)極化而1.在高劑量組的臨床暴露量≥高臨床暴露量的2倍（2xHCE）下，C-QTc研究結(jié)果為陰性；或4992.如500ms或ΔQTc>60ms）的受試者比例在不同治療/劑量組之間不501存在顯著的不平衡，且沒(méi)有明顯的劑量依賴性；或506究（可涵蓋臨床HCE）結(jié)果為雙陰性，其中暴露507蓋預(yù)期的高臨床暴露量場(chǎng)景，則綜合臨床與非臨床的結(jié)果，508表明由于延遲復(fù)極化而致心律失常作用的可能性較低。511下的延長(zhǎng)QT間期的效應(yīng)，如治療劑量相關(guān)暴露量下的515律失常效應(yīng)的不良事件，綜合分析和判斷致心律519慰劑校正的ΔQTc）的雙側(cè)90%置信區(qū)間的上限<10ms520在藥物研發(fā)的后期階段可依照相關(guān)治療領(lǐng)域的臨床實(shí)踐檢523如果QT間期延長(zhǎng)超過(guò)監(jiān)管關(guān)注的閾值（結(jié)果為陽(yáng)性524則視為高風(fēng)險(xiǎn)藥物，此時(shí)有必要在后期臨床研525強(qiáng)隨訪ECG，應(yīng)參照ICH相關(guān)指南對(duì)后續(xù)臨床研究的心臟安526全性評(píng)價(jià)增加必要的監(jiān)控措施。隨訪頻次和隨訪527發(fā)生這種情況的劑量/濃度下所估計(jì)的QT間期延長(zhǎng)幅度。名詞(假設(shè)無(wú)藥物蓄積和線性藥代動(dòng)力學(xué))治療劑量III期臨床試驗(yàn)中的劑量或藥品說(shuō)明書(shū)中的推薦劑量臨床暴露量最高治療劑量下的平均穩(wěn)態(tài)最高血藥濃度(Cmax,ss)Cmax,ss=100ng/ml高臨床暴露量最大治療劑量與內(nèi)在或外在因素同時(shí)作用時(shí)的最高暴露量DDI增加暴露量3倍，Cmax,ss與DDI疊加目標(biāo)：300ng/ml（TQT研究中）涵蓋高臨床暴露量的劑量豁免陽(yáng)性對(duì)照所需的劑量/暴露量≥高臨床暴露量的縮略語(yǔ)英文名稱PR心電圖中的PR間期QRS心電圖中的QRS間期QTQTintervalonECG心電圖中的QT間期QTcQTintervalcorrectedforheartrate基于心率校正的QT間期ΔQTcBaseline-correctedQTcinterval基線校正的QTc間期ΔΔQTcΔQTcintervalcorrectedforplacebo基于安慰劑校正的ΔQTc間期ΔΔQTcFFridericiacorrectedΔΔQTinterval采用Fridericia方法基于安慰劑校正的ΔQTc間期ECGElectrocardiogram心電圖TdPTorsadedePointes尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速TQTThoroughQT/QTc全面臨床QT研究C-QTcConcentration-QTc“濃度-效應(yīng)模型”評(píng)估創(chuàng)新藥是否具有潛在的QT/QTc間期延長(zhǎng)風(fēng)險(xiǎn)的模型分析方法HRHeartrateHCEHighclinicalexposure高臨床暴露量Confidenceintervals置信區(qū)間msMillisecondsMAPModelinganalysisplan建模分析計(jì)劃MARModelingAnalysisReport建模分析報(bào)告PKPharmacokinetic藥代動(dòng)力學(xué)PDPharmacodynamics藥效動(dòng)力學(xué)Maximumconcentration最大峰濃度AUCAreaundertheconcentration-timecurve藥時(shí)曲線下面積TimetoreachCmax血藥濃度達(dá)峰時(shí)間Single-ascendingdose單次給藥劑量遞增研究MADMultiple-ascendingdose多次給藥劑量遞增研究IndividuallycorrectedQTinterval基于受試者個(gè)體的校正方法hERGHumanether-a-go-go-relatedgene人類ether-a-go-go相關(guān)基因543律失常作用的臨床與非臨床評(píng)價(jià)問(wèn)答》國(guó)際人用547andNonclinicalEvaluationofQT54921February25535.Food,554ConferenceonHarmonisation;555EvaluationofthePotentialforDelayedVen556Repolarization557Pharmaceuticals;availability.N5596.Food,561EvaluationofQ563Regist2005,705647.E14ICH三方協(xié)調(diào)指導(dǎo)原則非抗心律失常藥物致565QT/QTc間期延長(zhǎng)及潛在致心律失常作用的臨床評(píng)價(jià)中文5678.E1