第11章 染色體病課件

第十一章染色體病醫(yī)學細胞生物學和遺傳學普通高等教育國家級“十一五”規(guī)劃教材第11章染色體病人類染色體一、染色體形態(tài)特征染色單體次縊痕短臂（p）長臂（q）隨體常染色質區(qū)異染色質區(qū)主縊痕（初級縊痕）第11章染色體病1/2~5/8中央著絲粒染色體5/8~7/8亞中著絲粒染色體7/8近端著絲粒染色體中部亞中部近端部端部

——末端處人類染色體第11章染色體病人類染色體核型

核型（Karyotype）：是一個體細胞內的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構成的圖像。核型描述：按國際標準，正常核型的描述包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開。如正常男性的核型為46，XY。異常核型的描述除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開。第11章染色體病正常男性：46，XY正常女性：46，XX人類染色體核型第11章染色體病組染色體號主要特征A組B組C組D組E組F組G組123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4——5亞中著絲粒染色體、無隨體6——12、X亞中著絲粒染色體大小13——15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19——20中央著絲粒染色體21——22、Y近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長臂平行伸展、無隨體第11章染色體病顯帶染色體：用特殊的染色方法使染色體沿其長軸顯示出明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶。pq32112346432152131212123541213241p31人類染色體核型第11章染色體病第11章染色體病1、Q帶（Qbanding）2、G顯帶（Gbanding）3、R顯帶（Rbanding）4、C顯帶（Cbanding）5、T顯帶（Tbanding）6、N顯帶（Nbanding）7、高分辨顯帶（high-resolutionbanding）常見帶型的類型、特點及臨床應用:人類染色體核型第11章染色體病5-BrdU人類染色體核型第11章染色體病第11章染色體病第11章染色體病性染色質(一)X染色質（Xchromatin）1949，Barr，在雌貓神經(jīng)細胞核中發(fā)現(xiàn)濃縮小體，即x染色質，后在正常女性間期核中見到緊貼核膜內緣、染色深，1um的小體即為～。正常男性則無。

Lyon假說要點：1.雌性哺乳動物細胞內僅有一條Ｘ染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期核中螺旋化異固縮為X染色質。2.失活發(fā)生在胚胎早期，人胚16天左右。3.X染色體的失活是隨機的。4.失活是永久的和克隆式繁殖的。

第11章染色體病

X染色質A、B、C、D、E：分別為含0、1、2、3、4、5個X染色質

性染色質第11章染色體病性染色質(二)Y染色質（Ychromatin）正常男性在間期細胞，用熒光染料染色后，在核內出現(xiàn)一強熒光小體，直徑0.3um，稱y染色質。

y染色體長臂遠端部分為異染色質，被熒光染料染色后發(fā)出熒光，女性Ｃ中不存在，細胞中y染色質數(shù)目與y染色體數(shù)目相同。核性別：間期細胞核中染色質的性別差異。第11章染色體病染色體畸變染色體畸變(chromosomeaberration)：是指染色體數(shù)目或結構發(fā)生改變。染色體畸變發(fā)生的原因：1.自發(fā)畸變2.誘發(fā)畸變

化學因素:藥物、農藥、工業(yè)毒物、食品添加劑物理因素：射線生物因素：生物類毒素、病毒等生物因素母親年齡遺傳因素第11章染色體?。喝旧w數(shù)目以染色體組為單位的增減。：染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減。三倍體（triploid）多倍體（polyploid）單倍體（haploid）

超二倍體（hyperdiploid）（三體trisomy）亞二倍體（hypodiploid）（單體monosomy）整倍性改變非整倍性改變染色體數(shù)目畸變第11章染色體病染色體數(shù)目畸變的機制1.多倍體產生的機制（1）雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX第11章染色體?。?）雙雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X（3）核內復制（endoreplication）染色體數(shù)目畸變的機制第11章染色體病2、非整倍體產生的機制主要是由于細胞分裂時染色體不分離或丟失引起。MI分裂同源染色體不分離:染色體數(shù)目畸變的機制第11章染色體病MII分裂姐妹染色單體不分離:染色體數(shù)目畸變的機制第11章染色體病染色體結構畸變

染色體結構畸變的基礎首先是斷裂及斷裂后的重接發(fā)生結構重排的染色體稱為衍生染色體。

染色體型畸變(chromosome-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復制之前（C1或S期）。

染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復制之后

（晚S期或C2期）。

畸變時間第11章染色體病染色體結構畸變的類型

1、缺失（interstitialdeletion,del）

123456751234671234567第11章染色體病123456712345672、重復（duplication,dup）

1234567123456712345675123467染色體結構畸變的類型

第11章染色體病1234567臂內倒位3、倒位（inversion,inv）

123456756565656565665染色體結構畸變的類型

第11章染色體病臂間倒位1234567123456734124356734343434染色體結構畸變的類型

第11章染色體病1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)正常染色體重復1，缺8重復8，缺1倒位染色體四種配子第11章染色體病RAB12345674、易位（translocation,t）相互易位RAB12345677B染色體結構畸變的類型

第11章染色體病RAB123R羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）RAB123RRRABABABABABBA染色體結構畸變的類型

第11章染色體病（四射體照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時將形成四射體。易位四射體ABCD四射體形成的18種類型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。第11章染色體病相互易位形成的18種類型配子ABCD對位：ABCD1ADCB2鄰位1：ABCB3ADCD4鄰位2：ABAD5CBCD6*ABAB7*CDCD8*CBCB9*ADAD103：l：ABCBCD11AD12CBCDAD13AB143：l：CDADAB15CB16ADABCB17CD18*在著絲粒與互換點之間發(fā)生交換第11章染色體病人類染色體畸變核型的描述

1、簡式：在這一方式中，染色體的結構畸變只用斷裂點來表示。2、繁式：

在這一方式中，對染色體的結構畸變用改變了的染色體的帶紋組成來描述。簡式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號斷裂點繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸變符號染色體總數(shù)性染色體組成畸變染色體號改變了的染色體帶紋組成q21第11章染色體病464646嵌合體（mosaic）：由兩種或多種不同核型的細胞系所組成的個體。

464646受精卵卵裂染色體丟失4545464647454646受精卵卵裂染色體不分離嵌合體第11章染色體病

染色體異常發(fā)生率

懷孕3個月以內流產母齡＞35歲的胎兒活產兒異常核型(總)數(shù)目異常結構異常平衡結構異常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％第11章染色體病發(fā)育不同階段染色體畸變:*在配子形成期或受精24小時內的畸變將導致畸變純合體。*在發(fā)育2-4天（卵裂及桑椹胚期）將導致不同比例的嵌合體。*在3胚層分化（3周左右）階段，某一層染色體畸變將導致由該胚層發(fā)育而來的組織器官系統(tǒng)異常。在各組織器官染色體異常嵌合體中，僅依外周血檢查不一定能夠發(fā)現(xiàn)嵌合核型。染色體畸變第11章染色體病染色體病

染色體數(shù)目或結構畸變引起的疾病稱為染色體?。╟hromosomedisease）。一、常染色體病常染色體病是由于1-22號常染色體數(shù)目或結構異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形。第11章染色體病21三體綜合征（Down綜合征）1.臨床表現(xiàn)：明顯的智力障礙，智商在20-25之間,生長發(fā)育遲緩，出生時身長體重低于正常兒;特殊面容，小頭、耳位低，眼距寬，眼角上斜、鼻梁低平，“伸舌樣癡呆”；多發(fā)畸形，約50%為先天性心臟病，也有胃腸道畸形；趾間距寬，通貫掌頻率高.2.核型：游離型：

47，XX（XY），+21。

易位型：46，XX（XY），—14，+t（14；21）（p11；q11）易位攜帶者（translocationcarrier）核型：45，XX（XY），－14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21

第11章染色體病21三體綜合征（Down綜合征）第11章染色體病游離型：47,XY,+21第11章染色體病游離型：47,XX(XY),+21產生機理：母親的卵子形成過程中21號染色體不分離．第11章染色體病大部分的21-三體為游離型，發(fā)病原因95%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體。第11章染色體病第11章染色體病易位型第11章染色體病嵌合型：在胚胎發(fā)育中某一時刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細胞比例有關。易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。

D/G易位型21-三體有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得。55%為新發(fā)生的。96%G/G易位型21-三體是新發(fā)生的。第11章染色體病D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解成活的胚胎有1/3可能性為21-三體減數(shù)分裂（６種配子）211421142121141414211421正常21142114易位

攜帶者21142114易位型

21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421141421第11章染色體病第11章染色體病21-三體的產前檢查１.胎兒染色體檢查２.孕婦血清標記物檢查由于大多數(shù)21－三體的母親小于35歲，又不可能對所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標記物不失為一種實用的方法。血清標記物為:AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(絨毛膜促性腺激素)

檢出率為48%~83%。假陽性率為5%。３.引物原位擴增(PRINS)第11章染色體病18三體綜合征（Edward綜合征）

發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。臨床特征：生長發(fā)育障礙，出生體重低，2243克左右，智力低下，肌張力亢進，眼裂小，眼距寬，有內眥贅皮，眼球小，耳位低，后枕骨突出，胸骨短小，95%患者伴有先天性心臟病，室間隔缺損及動脈導管閉鎖不全，特殊握拳姿式，1/3通貫手，搖椅型足，男性常見隱睪，女性患者常見大陰唇或陰蒂發(fā)育不良核型：47,XX（XY）,+18-----------80%

易位型、嵌合型--------20%手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴重低下第11章染色體病第11章染色體病18三體綜合征（Edward綜合征）

第11章染色體病13-三體綜合征（Patau綜合征）

發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。發(fā)病率與母親年齡有關。

45%患兒在一個月內死亡，90%患兒在六個月內死臨床特征：出生時體重低，生長發(fā)育障礙，嚴重的智力低下。嚴重畸形，如小頭，前額低斜，前腦發(fā)育缺陷（如，無嗅腦），眼球小或無眼球，2/3唇裂，腭裂，耳位低，耳廓畸形，常有耳聾，80%以上伴有先天性心臟病，常有多囊腎、無脾。男性患者多有隱，卵巢發(fā)育不全，多陰道，雙角子宮。指（趾）畸形，多指（趾），足內翻，特殊握拳姿式，搖椅底足，通貫手。第11章染色體病核型：（１）47,XX(XY),+13------80%

機理：高齡孕婦減數(shù)分裂中13號染色體不分離．（２）嵌合型：46/47，+13易位型：多為羅伯遜易位如：t(13q14q)

t(13q13q)-----20%13-三體綜合征（Patau綜合征）第11章染色體病13-三體綜合征（Patau綜合征）第11章染色體病第11章染色體病13-三體綜合征（Patau綜合征）第11章染色體病5p-綜合征（“貓”叫綜合征）發(fā)病率為1/50000，在常染色體結構畸變中占首位大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時期的哭聲似小貓叫，侯部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進，智力嚴重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。第11章染色體病第11章染色體病5p-綜合征（“貓”叫綜合征）第11章染色體病性染色體病

性染色體數(shù)目或結構畸變引起的疾病稱為性染色體病。性染色體病占所有染色體病的1/3。總發(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時才顯現(xiàn)出癥狀。性染色體病的共同特征：性征發(fā)育不全或畸形、智力稍差。第11章染色體病先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）發(fā)病率:男性中1/800，精神發(fā)育不全的男性中１／１００，男性不育個體中１／１０．臨床特征：身材高大，四肢細長，生殖器官發(fā)育不全，睪丸不發(fā)育，或隱睪，曲細精管萎縮，無精子生成，不育，第二性征發(fā)育不良，體毛稀少，無須，無喉結，乳房發(fā)育女性化，皮下脂肪發(fā)達。嵌合型中正常細胞比例大時，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。本病純合體的產生原因1/2是因為父親第一次減數(shù)分裂染色體不分離所致第11章染色體病核型：47,XXY------------------80%

產生機理：雙親的配子形成過程中染色體不分離46,XX/47,XXY46,XY/47,XXY46,XX/46,XY--------20%先天性睪丸發(fā)育不全綜合征第11章染色體病第11章染色體病XYY綜合征

1961年Sandburg首次報道，發(fā)病率為1/900，核型為47,XYY，發(fā)病原因為父親減數(shù)分裂產生了Y染色體不分離。臨床表現(xiàn)：表型一般正常，身材高大，偶見尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。具有攻擊傾向和反社會行為。在監(jiān)獄中調查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。第11章染色體病第11章染色體病先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）

核型為45,X。發(fā)病率在女嬰中為1/5000，在自發(fā)流產中占18%~20%

臨床表現(xiàn)：性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。性腺為纖維條索狀，無濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，智力正?；蜉p度障礙。

55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型和結構異常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。研究表明，身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定；卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關。第11章染色體病第11章染色體病多X綜合征1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47,XXX女性，稱為“超雌”。發(fā)病率在女嬰中為1/1000。臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。

X染色體越多智力越低，畸形也越重。多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。第11章染色體病第11章染色體病脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）把Xq27處有脆性位點的X染色體稱為脆性X染色體（fragileX，fraX）尤其所致的疾病稱為脆性X染色體綜合征。男性發(fā)病率1/1000—1/1500，智力低下10%—20%，大睪丸、長臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。核型：46，fraX（q27）Y第11章染色體病第11章染色體病脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）第11章染色體病兩性畸形兩性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或內外生殖器官、副性征具有兩性特征者。根據(jù)患者體內性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形和假兩性畸形兩類。