第11章 染色體病課件

第十一章染色體病醫(yī)學(xué)細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)普通高等教育國(guó)家級(jí)“十一五”規(guī)劃教材第11章染色體病人類(lèi)染色體一、染色體形態(tài)特征染色單體次縊痕短臂（p）長(zhǎng)臂（q）隨體常染色質(zhì)區(qū)異染色質(zhì)區(qū)主縊痕（初級(jí)縊痕）第11章染色體病1/2~5/8中央著絲粒染色體5/8~7/8亞中著絲粒染色體7/8近端著絲粒染色體中部亞中部近端部端部

——末端處人類(lèi)染色體第11章染色體病人類(lèi)染色體核型

核型（Karyotype）：是一個(gè)體細(xì)胞內(nèi)的全部染色體按其大小和形態(tài)特征排列所構(gòu)成的圖像。核型描述：按國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，正常核型的描述包括兩部分：第一部分為染色體總數(shù)，第二部分為性染色體組成，兩者之間用“，”隔開(kāi)。如正常男性的核型為46，XY。異常核型的描述除包括以上兩部分外，還包括畸變情況，也是用“，”與前面部分隔開(kāi)。第11章染色體病正常男性：46，XY正常女性：46，XX人類(lèi)染色體核型第11章染色體病組染色體號(hào)主要特征A組B組C組D組E組F組G組123亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體4——5亞中著絲粒染色體、無(wú)隨體6——12、X亞中著絲粒染色體大小13——15近端著絲粒染色體、有隨體161718亞中著絲粒染色體中央著絲粒染色體19——20中央著絲粒染色體21——22、Y近端著絲粒染色體、有隨體Y染色體略大、長(zhǎng)臂平行伸展、無(wú)隨體第11章染色體病顯帶染色體：用特殊的染色方法使染色體沿其長(zhǎng)軸顯示出明暗交替或染色深淺不同的橫紋——帶。pq32112346432152131212123541213241p31人類(lèi)染色體核型第11章染色體病第11章染色體病1、Q帶（Qbanding）2、G顯帶（Gbanding）3、R顯帶（Rbanding）4、C顯帶（Cbanding）5、T顯帶（Tbanding）6、N顯帶（Nbanding）7、高分辨顯帶（high-resolutionbanding）常見(jiàn)帶型的類(lèi)型、特點(diǎn)及臨床應(yīng)用:人類(lèi)染色體核型第11章染色體病5-BrdU人類(lèi)染色體核型第11章染色體病第11章染色體病第11章染色體病性染色質(zhì)(一)X染色質(zhì)（Xchromatin）1949，Barr，在雌貓神經(jīng)細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)濃縮小體，即x染色質(zhì)，后在正常女性間期核中見(jiàn)到緊貼核膜內(nèi)緣、染色深，1um的小體即為～。正常男性則無(wú)。

Lyon假說(shuō)要點(diǎn)：1.雌性哺乳動(dòng)物細(xì)胞內(nèi)僅有一條Ｘ染色體有活性，另一條在遺傳上是失活的，在間期核中螺旋化異固縮為X染色質(zhì)。2.失活發(fā)生在胚胎早期，人胚16天左右。3.X染色體的失活是隨機(jī)的。4.失活是永久的和克隆式繁殖的。

第11章染色體病

X染色質(zhì)A、B、C、D、E：分別為含0、1、2、3、4、5個(gè)X染色質(zhì)

性染色質(zhì)第11章染色體病性染色質(zhì)(二)Y染色質(zhì)（Ychromatin）正常男性在間期細(xì)胞，用熒光染料染色后，在核內(nèi)出現(xiàn)一強(qiáng)熒光小體，直徑0.3um，稱(chēng)y染色質(zhì)。

y染色體長(zhǎng)臂遠(yuǎn)端部分為異染色質(zhì)，被熒光染料染色后發(fā)出熒光，女性Ｃ中不存在，細(xì)胞中y染色質(zhì)數(shù)目與y染色體數(shù)目相同。核性別：間期細(xì)胞核中染色質(zhì)的性別差異。第11章染色體病染色體畸變?nèi)旧w畸變(chromosomeaberration)：是指染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。染色體畸變發(fā)生的原因：1.自發(fā)畸變2.誘發(fā)畸變

化學(xué)因素:藥物、農(nóng)藥、工業(yè)毒物、食品添加劑物理因素：射線(xiàn)生物因素：生物類(lèi)毒素、病毒等生物因素母親年齡遺傳因素第11章染色體病：染色體數(shù)目以染色體組為單位的增減。：染色體數(shù)目只有少數(shù)幾條的增減。三倍體（triploid）多倍體（polyploid）單倍體（haploid）

超二倍體（hyperdiploid）（三體trisomy）亞二倍體（hypodiploid）（單體monosomy）整倍性改變非整倍性改變?nèi)旧w數(shù)目畸變第11章染色體病染色體數(shù)目畸變的機(jī)制1.多倍體產(chǎn)生的機(jī)制（1）雙雄受精(diandry)23X23Y23X69XXY23X23Y23Y69XYY23X23X23X69XXX第11章染色體?。?）雙雌受精(digyny)69XXY23X23X23Y69XXX23X23X23X（3）核內(nèi)復(fù)制（endoreplication）染色體數(shù)目畸變的機(jī)制第11章染色體病2、非整倍體產(chǎn)生的機(jī)制主要是由于細(xì)胞分裂時(shí)染色體不分離或丟失引起。MI分裂同源染色體不分離:染色體數(shù)目畸變的機(jī)制第11章染色體病MII分裂姐妹染色單體不分離:染色體數(shù)目畸變的機(jī)制第11章染色體病染色體結(jié)構(gòu)畸變

染色體結(jié)構(gòu)畸變的基礎(chǔ)首先是斷裂及斷裂后的重接發(fā)生結(jié)構(gòu)重排的染色體稱(chēng)為衍生染色體。

染色體型畸變(chromosome-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之前（C1或S期）。

染色單體型畸變(chromatid-typeaberration)：斷裂發(fā)生在染色體復(fù)制之后

（晚S期或C2期）。

畸變時(shí)間第11章染色體病染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型

1、缺失（interstitialdeletion,del）

123456751234671234567第11章染色體病123456712345672、重復(fù)（duplication,dup）

1234567123456712345675123467染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型

第11章染色體病1234567臂內(nèi)倒位3、倒位（inversion,inv）

123456756565656565665染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型

第11章染色體病臂間倒位1234567123456734124356734343434染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型

第11章染色體病1234567812345678123456781765432812345678176543281765432187654328倒位環(huán)正常染色體重復(fù)1，缺8重復(fù)8，缺1倒位染色體四種配子第11章染色體病RAB12345674、易位（translocation,t）相互易位RAB12345677B染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型

第11章染色體病RAB123R羅伯遜易位（Robertsoniantranslocation）RAB123RRRABABABABABBA染色體結(jié)構(gòu)畸變的類(lèi)型

第11章染色體?。ㄋ纳潴w照片）相互易位染色體在減數(shù)分裂時(shí)將形成四射體。易位四射體ABCD四射體形成的18種類(lèi)型配子，受精后只有一種為正常人（AB,CD)；一種為易位攜帶者(AD,BC)。其他均含有不平衡染色體。第11章染色體病相互易位形成的18種類(lèi)型配子ABCD對(duì)位：ABCD1ADCB2鄰位1：ABCB3ADCD4鄰位2：ABAD5CBCD6*ABAB7*CDCD8*CBCB9*ADAD103：l：ABCBCD11AD12CBCDAD13AB143：l：CDADAB15CB16ADABCB17CD18*在著絲粒與互換點(diǎn)之間發(fā)生交換第11章染色體病人類(lèi)染色體畸變核型的描述

1、簡(jiǎn)式：在這一方式中，染色體的結(jié)構(gòu)畸變只用斷裂點(diǎn)來(lái)表示。2、繁式：

在這一方式中，對(duì)染色體的結(jié)構(gòu)畸變用改變了的染色體的帶紋組成來(lái)描述。簡(jiǎn)式：46，XX，del（1）（q21）畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成變化染色體號(hào)斷裂點(diǎn)繁式：46，XX，del（1）（pter→q21：）畸變符號(hào)染色體總數(shù)性染色體組成畸變?nèi)旧w號(hào)改變了的染色體帶紋組成q21第11章染色體病464646嵌合體（mosaic）：由兩種或多種不同核型的細(xì)胞系所組成的個(gè)體。

464646受精卵卵裂染色體丟失4545464647454646受精卵卵裂染色體不分離嵌合體第11章染色體病

染色體異常發(fā)生率

懷孕3個(gè)月以?xún)?nèi)流產(chǎn)母齡＞35歲的胎兒活產(chǎn)兒異常核型(總)數(shù)目異常結(jié)構(gòu)異常平衡結(jié)構(gòu)異常不平衡50%96％—4％2%85％10％5％0.625%60％30％10％第11章染色體病發(fā)育不同階段染色體畸變:*在配子形成期或受精24小時(shí)內(nèi)的畸變將導(dǎo)致畸變純合體。*在發(fā)育2-4天（卵裂及桑椹胚期）將導(dǎo)致不同比例的嵌合體。*在3胚層分化（3周左右）階段，某一層染色體畸變將導(dǎo)致由該胚層發(fā)育而來(lái)的組織器官系統(tǒng)異常。在各組織器官染色體異常嵌合體中，僅依外周血檢查不一定能夠發(fā)現(xiàn)嵌合核型。染色體畸變第11章染色體病染色體病

染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱(chēng)為染色體病（chromosomedisease）。一、常染色體病常染色體病是由于1-22號(hào)常染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)異常引起的疾病。男女均發(fā)病。共同的發(fā)病機(jī)制是基因組失衡。常染色體病的共同特征：智力低下、發(fā)育遲緩、多發(fā)畸形。第11章染色體病21三體綜合征（Down綜合征）1.臨床表現(xiàn)：明顯的智力障礙，智商在20-25之間,生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，出生時(shí)身長(zhǎng)體重低于正常兒;特殊面容，小頭、耳位低，眼距寬，眼角上斜、鼻梁低平，“伸舌樣癡呆”；多發(fā)畸形，約50%為先天性心臟病，也有胃腸道畸形；趾間距寬，通貫掌頻率高.2.核型：游離型：

47，XX（XY），+21。

易位型：46，XX（XY），—14，+t（14；21）（p11；q11）易位攜帶者（translocationcarrier）核型：45，XX（XY），－14，一21，+t（14；21）（p11；qll）嵌合型：46，XX（XY）/47，XX（XY）+21

第11章染色體病21三體綜合征（Down綜合征）第11章染色體病游離型：47,XY,+21第11章染色體病游離型：47,XX(XY),+21產(chǎn)生機(jī)理：母親的卵子形成過(guò)程中21號(hào)染色體不分離．第11章染色體病大部分的21-三體為游離型，發(fā)病原因95%為母親發(fā)生了染色體不分離，且發(fā)生在第一次減數(shù)分裂。極少一部分為遺傳的，既母親為21-三體。第11章染色體病第11章染色體病易位型第11章染色體病嵌合型：在胚胎發(fā)育中某一時(shí)刻發(fā)生了染色體不分離，形成嵌合體。嵌合體的臨床表現(xiàn)較純合體輕，發(fā)病程度與異常核型細(xì)胞比例有關(guān)。易位型：易位型可以是D/G易位，也可以是G/G易位。

D/G易位型21-三體有45%是由平衡易位攜帶者遺傳而得。55%為新發(fā)生的。96%G/G易位型21-三體是新發(fā)生的。第11章染色體病D/G平衡易位攜帶者遺傳圖解成活的胚胎有1/3可能性為21-三體減數(shù)分裂（６種配子）211421142121141414211421正常21142114易位

攜帶者21142114易位型

21-三體2121142114死胎211414死胎2114211414死胎21142121142114211421141421第11章染色體病第11章染色體病21-三體的產(chǎn)前檢查１.胎兒染色體檢查２.孕婦血清標(biāo)記物檢查由于大多數(shù)21－三體的母親小于35歲，又不可能對(duì)所有孕婦做羊水染色體檢查，所以檢查孕婦血清標(biāo)記物不失為一種實(shí)用的方法。血清標(biāo)記物為:AFP(甲胎蛋白)

UE3(雌三醇)

HCG(絨毛膜促性腺激素)

檢出率為48%~83%。假陽(yáng)性率為5%。３.引物原位擴(kuò)增(PRINS)第11章染色體病18三體綜合征（Edward綜合征）

發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。臨床特征：生長(zhǎng)發(fā)育障礙，出生體重低，2243克左右，智力低下，肌張力亢進(jìn)，眼裂小，眼距寬，有內(nèi)眥贅皮，眼球小，耳位低，后枕骨突出，胸骨短小，95%患者伴有先天性心臟病，室間隔缺損及動(dòng)脈導(dǎo)管閉鎖不全，特殊握拳姿式，1/3通貫手，搖椅型足，男性常見(jiàn)隱睪，女性患者常見(jiàn)大陰唇或陰蒂發(fā)育不良核型：47,XX（XY）,+18-----------80%

易位型、嵌合型--------20%手呈特殊握拳狀，搖椅足，智力嚴(yán)重低下第11章染色體病第11章染色體病18三體綜合征（Edward綜合征）

第11章染色體病13-三體綜合征（Patau綜合征）

發(fā)病率為1/25000，女性多余男性。發(fā)病率與母親年齡有關(guān)。

45%患兒在一個(gè)月內(nèi)死亡，90%患兒在六個(gè)月內(nèi)死臨床特征：出生時(shí)體重低，生長(zhǎng)發(fā)育障礙，嚴(yán)重的智力低下。嚴(yán)重畸形，如小頭，前額低斜，前腦發(fā)育缺陷（如，無(wú)嗅腦），眼球小或無(wú)眼球，2/3唇裂，腭裂，耳位低，耳廓畸形，常有耳聾，80%以上伴有先天性心臟病，常有多囊腎、無(wú)脾。男性患者多有隱，卵巢發(fā)育不全，多陰道，雙角子宮。指（趾）畸形，多指（趾），足內(nèi)翻，特殊握拳姿式，搖椅底足，通貫手。第11章染色體病核型：（１）47,XX(XY),+13------80%

機(jī)理：高齡孕婦減數(shù)分裂中13號(hào)染色體不分離．（２）嵌合型：46/47，+13易位型：多為羅伯遜易位如：t(13q14q)

t(13q13q)-----20%13-三體綜合征（Patau綜合征）第11章染色體病13-三體綜合征（Patau綜合征）第11章染色體病第11章染色體病13-三體綜合征（Patau綜合征）第11章染色體病5p-綜合征（“貓”叫綜合征）發(fā)病率為1/50000，在常染色體結(jié)構(gòu)畸變中占首位大部分患者能活到兒童期，少數(shù)可到成年臨床表現(xiàn)：患兒在嬰幼兒時(shí)期的哭聲似小貓叫，侯部畸形、松弛，小頭，鼻塌、低耳位、牙錯(cuò)位咬合，手足小，腎畸形，腦積水，肌張力亢進(jìn)，智力嚴(yán)重低下。核型：46,XX(XY),del(5)(5p15)80%為純合體，10%為不平衡易位，少數(shù)為環(huán)型染色體和嵌合體。第11章染色體病第11章染色體病5p-綜合征（“貓”叫綜合征）第11章染色體病性染色體病

性染色體數(shù)目或結(jié)構(gòu)畸變引起的疾病稱(chēng)為性染色體病。性染色體病占所有染色體病的1/3。總發(fā)病率為1/500。大多數(shù)到青春期因第二性征發(fā)育時(shí)才顯現(xiàn)出癥狀。性染色體病的共同特征：性征發(fā)育不全或畸形、智力稍差。第11章染色體病先天性睪丸發(fā)育不全綜合征（Klinefelter綜合征）發(fā)病率:男性中1/800，精神發(fā)育不全的男性中１／１００，男性不育個(gè)體中１／１０．臨床特征：身材高大，四肢細(xì)長(zhǎng)，生殖器官發(fā)育不全，睪丸不發(fā)育，或隱睪，曲細(xì)精管萎縮，無(wú)精子生成，不育，第二性征發(fā)育不良，體毛稀少，無(wú)須，無(wú)喉結(jié)，乳房發(fā)育女性化，皮下脂肪發(fā)達(dá)。嵌合型中正常細(xì)胞比例大時(shí)，臨床表現(xiàn)輕，可有生育力。本病純合體的產(chǎn)生原因1/2是因?yàn)楦赣H第一次減數(shù)分裂染色體不分離所致第11章染色體病核型：47,XXY------------------80%

產(chǎn)生機(jī)理：雙親的配子形成過(guò)程中染色體不分離46,XX/47,XXY46,XY/47,XXY46,XX/46,XY--------20%先天性睪丸發(fā)育不全綜合征第11章染色體病第11章染色體病XYY綜合征

1961年Sandburg首次報(bào)道，發(fā)病率為1/900，核型為47,XYY，發(fā)病原因?yàn)楦赣H減數(shù)分裂產(chǎn)生了Y染色體不分離。臨床表現(xiàn)：表型一般正常，身材高大，偶見(jiàn)尿道下裂、睪丸發(fā)育不良、生育力下降，但大多數(shù)可以生育。具有攻擊傾向和反社會(huì)行為。在監(jiān)獄中調(diào)查發(fā)現(xiàn)本病患者較多。第11章染色體病第11章染色體病先天性卵巢發(fā)育不全綜合征（Turner綜合征）

核型為45,X。發(fā)病率在女?huà)胫袨?/5000，在自發(fā)流產(chǎn)中占18%~20%

臨床表現(xiàn)：性發(fā)育幼稚，身材矮小(120m-140m)，肘外翻，上眼瞼下垂，后發(fā)際低，50%有蹼頸，乳間距寬，皮膚色素增多。性腺為纖維條索狀，無(wú)濾泡，子宮、外生殖器和乳房幼稚型，智力正?；蜉p度障礙。

55%的病例為純合型，其他為各種嵌合型和結(jié)構(gòu)異常（如46,X,i(Xq)）嵌合型表現(xiàn)輕者可生育。研究表明，身材矮小和其他體征是由于Xp單體決定；卵巢發(fā)育不全和不育則與Xq單體有關(guān)。第11章染色體病第11章染色體病多X綜合征1959年Jacob首先發(fā)現(xiàn)一例47,XXX女性，稱(chēng)為“超雌”。發(fā)病率在女?huà)胫袨?/1000。臨床表現(xiàn)：大多數(shù)正常，可生育，少數(shù)卵巢功能低下、原發(fā)或繼發(fā)閉經(jīng)、乳房發(fā)育不良，1/3患者患有先天性心臟病，部分有精神障礙。2/3患者智力稍低。

X染色體越多智力越低，畸形也越重。多數(shù)為純合體，少數(shù)為嵌合體，均為母方減數(shù)分裂染色體不分離。第11章染色體病第11章染色體病脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）把Xq27處有脆性位點(diǎn)的X染色體稱(chēng)為脆性X染色體（fragileX，fraX）尤其所致的疾病稱(chēng)為脆性X染色體綜合征。男性發(fā)病率1/1000—1/1500，智力低下10%—20%，大睪丸、長(zhǎng)臉、大頭、大耳、前額突出，下頜大而前突，嘴大唇厚發(fā)音障礙。核型：46，fraX（q27）Y第11章染色體病第11章染色體病脆性X染色體綜合征（fragileXsyndrome）第11章染色體病兩性畸形兩性畸形（hermaphroditisim)是指患者的性腺或內(nèi)外生殖器官、副性征具有兩性特征者。根據(jù)患者體內(nèi)性腺組成的不同，兩性畸形可分為真兩性畸形和假兩性畸形兩類(lèi)。