第二章 生物藥物概論課件

第二章生物藥物概論一、生物藥物的來源人體動(dòng)物植物微生物海洋生物第二章生物藥物概論二、生物藥物的特性1.藥理學(xué)特性（1）治療的針對(duì)性強(qiáng)（2）藥理活性高（3）毒副作用小，營(yíng)養(yǎng)價(jià)值高（4）生理副作用常有發(fā)生第二章生物藥物概論2.生產(chǎn)制備中的特殊性（1）原料中的有效物質(zhì)含量低（2）穩(wěn)定性差（3）容易腐敗（4）注射用藥的特殊要求第二章生物藥物概論3.檢驗(yàn)上的特殊性檢驗(yàn)理化特性生物活性生理毒性等第二章生物藥物概論三、生物藥物的分類1.按生物藥物的化學(xué)本質(zhì)和化學(xué)特性來分氨基酸及其衍生物多肽和蛋白質(zhì)類藥物酶與輔酶：如心腦血管治療酶類、抗腫瘤酶類核酸及其降解物和衍生物：DNA、RNA、人工修飾的核苷酸、堿基等，如5-氟尿嘧啶、6-巰基嘌呤糖類藥物：脂類藥物：如固醇類細(xì)胞生長(zhǎng)因子類生物制品類：從微生物、原蟲、動(dòng)物或人體材料直接制備或用現(xiàn)代生物技術(shù)、化學(xué)方法制成作為預(yù)防、治療、診斷特定傳染病或其他疾病的制劑，統(tǒng)稱為生物制品第二章生物藥物概論2.按原料來源分類人體動(dòng)物植物微生物海洋生物第二章生物藥物概論3.按生理功能和用途分類（1）治療藥物（2）預(yù)防藥物（3）診斷藥物（4）其他生物醫(yī)藥用品第二章生物藥物概論第二節(jié)人體來源的藥物一、人體來源的生物藥物的特點(diǎn)（1）安全性好（2）效價(jià)高，療效可靠（3）穩(wěn)定性好第二章生物藥物概論二、人體來源藥物的種類與用途1.人血液成分制品（1）紅細(xì)胞制劑：心臟病、慢性腎病、肝病等患者補(bǔ)充血紅蛋白（2）白細(xì)胞濃縮液：治療化療后腫瘤病人的白細(xì)胞減少癥。輸注HLA組織抗原相容的白細(xì)胞（3）血小板制劑：治療白血病、淋巴瘤及其他腫瘤因治療而導(dǎo)致的骨髓抑制（4）血漿：治療凝血因子缺乏癥、免疫球蛋白缺乏癥第二章生物藥物概論2.血漿的綜合利用（1）轉(zhuǎn)輸?shù)鞍最悾涸谘貉h(huán)中對(duì)機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、代謝產(chǎn)物、激素、藥物等進(jìn)行轉(zhuǎn)輸?shù)难獫{蛋白，如白蛋白、類脂蛋白等。（2）免疫球蛋白：（3）凝血系統(tǒng)蛋白：微量或超微量（4）補(bǔ)體系統(tǒng)蛋白（5）蛋白酶抑制物：α1抗胰蛋白酶含量最高，此外有α1抗糜蛋白酶、抗凝血酶III等。第二章生物藥物概論3.人類來源的其他原料的利用人胎盤的利用：提取免疫球蛋白、白蛋白、RNA酶抑制劑、絨毛膜促性腺激素（HCG）等人尿的利用：從尿液中提取尿激酶、激肽釋放酶、尿抑胃素、蛋白酶抑制劑、睡眠因子、CSF、EGF、HCG等第二章生物藥物概論4.細(xì)胞因子在體內(nèi)或體外對(duì)效應(yīng)細(xì)胞的生長(zhǎng)、增殖和分化起調(diào)控作用的一類物質(zhì)，化學(xué)本質(zhì)主要是蛋白質(zhì)和多肽，如肝細(xì)胞生長(zhǎng)刺激因子第二章生物藥物概論5.人體激素生長(zhǎng)激素甲狀旁腺素絨毛膜促性腺激素第二章生物藥物概論人體來源藥物的制備尿激酶的制備1.結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：分子量為54700的天然尿激酶由分子量為33100和18600的兩條肽鏈通過二硫鍵連接而成。該酶是絲氨酸蛋白酶，Ser、His是活性中心必需的氨基酸。對(duì)底物專一性強(qiáng)，血纖維蛋白溶酶原是其唯一的天然蛋白底物，作用于Arg-Val鍵上，使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。pI為8~9。第二章生物藥物概論2.工藝路線男性尿上清尿液酸化尿沉淀Ph5~5.5硅藻土吸附硅藻土吸附物水洗硅藻土柱0.02%氨水，0.1mol/LNaCl洗脫洗脫液DEAE-SephadexA50柱Ph8.0去熱源和色素流出液CMC柱，Ph4.2CMC柱HAC-NaAC洗脫NH3+NaCl，Ph11.5~11.8洗脫液透析透析液成品凍干第二章生物藥物概論第三節(jié)動(dòng)物來源的藥物（1）多肽激素垂體多肽激素：促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）、促黑激素（MSH）、脂肪水解激素（LPH）、催產(chǎn)素（OT）、加壓素（AVP）下丘腦激素：促甲狀腺激素釋放激素（TRH）、生長(zhǎng)激素抑制激素（GRIF）、促性腺激素釋放激素（LHRH）。甲狀腺激素：甲狀旁腺素（PTH）、降鈣素（CT）胰島激素：胰島素、胰高血糖素胃腸道激素：胃泌素、膽囊收縮素-促胰酶素、腸泌素、腸血管活性肽（VIP）、抑胃肽（GIP）、緩激肽、P物質(zhì)。胸腺激素：胸腺素第二章生物藥物概論胃泌素：促進(jìn)胃酸、胃蛋白酶的分泌，為五肽胃泌素瘤（促胃液素瘤）：胰腺的一種非β胰島細(xì)胞瘤，它產(chǎn)生大量的胃泌素使胃液分泌亢進(jìn)，導(dǎo)致嚴(yán)重頑固的消化性潰瘍膽囊收縮素（促胰酶素CCK）：在小腸內(nèi)合成，是胰酶分泌的主要刺激物腸泌素：促十二指腸液素腸血管活性肽（VIP）：VIP的作用主要是舒張平滑肌、舒張血管和加強(qiáng)小腸、胰腺的分泌活動(dòng)第二章生物藥物概論抑胃肽：抑制胃的運(yùn)動(dòng)，有很強(qiáng)的刺激胰島素分泌的作用緩激肽：是9個(gè)氨基酸殘基組成的小分子肽，可引起平滑肌收縮和血管通透性增加，刺激神經(jīng)末梢引起疼痛。緩激肽的作用緩而持久，特別是對(duì)支氣管和子宮平滑肌的作用更加明顯P物質(zhì)：傳遞痛感的神經(jīng)遞質(zhì)，也可促進(jìn)血管的擴(kuò)張第二章生物藥物概論胸腺素：主要活性成分為28個(gè)氨基酸組成的胸腺肽α1。人從15歲后胸腺開始萎縮，60歲時(shí)胸腺激素已難檢出。小鼠切除胸腺后，T細(xì)胞依賴免疫應(yīng)答減弱，壽命縮短。胸腺素由?；蜇i胸腺提取得到的蛋白質(zhì)激素，能使萎縮的淋巴組織復(fù)生，淋巴細(xì)胞增殖，促使分化成T淋巴細(xì)胞。臨床用為免疫增強(qiáng)劑，用于中老年患者因免疫功能低下或失調(diào)所引起的一些疾病如病毒性肝炎、自身免疫病、癌癥、病毒性角膜炎等，并有一定的抗老防衰功效。第二章生物藥物概論（2）動(dòng)物蛋白類藥物蛋白質(zhì)激素垂體蛋白質(zhì)激素：生長(zhǎng)素（GH）、催乳激素（PRL）、促甲狀腺素（TSH）、促黃體生成激素（LH）、促卵泡激素（FSH）。促性腺激素：人絨毛膜促性腺激素（HCG）等其他蛋白質(zhì)激素：胰島素、松弛素等第二章生物藥物概論血漿蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)類細(xì)胞因子粘蛋白膠原蛋白、硫酸魚精蛋白、胰蛋白酶抑制劑。第二章生物藥物概論（3）動(dòng)物酶與輔酶類藥物促消化酶類消炎酶類：如溶菌酶、RNA酶等治療心腦血管疾病的相關(guān)酶：如纖溶酶、尿激酶、蚓激酶、鏈激酶、凝血酶等?？鼓[瘤的酶與氧化還原電子傳遞有關(guān)的酶輔酶第二章生物藥物概論（4）核酸類藥物：核酸、核苷酸、核苷、堿基及衍生物，主要用于治療腫瘤、肝炎、心臟?。?）動(dòng)物糖類藥物：如肝素等，具有抗凝血、降血脂等作用。（6）動(dòng)物脂類藥物：如膽酸類藥物、前列腺素、花生四烯酸。第二章生物藥物概論第四節(jié)植物來源的藥物喜樹堿第二章生物藥物概論喜樹堿(CPT)及其類似物：是目前臨床上廣泛使用的TopoⅠ專一性抑制劑。1966年,喜樹堿首次從我國(guó)特有的植物喜樹根皮中分離得到。CPT內(nèi)酯形式是其活性形式,在Ⅰ期臨床中血漿中藥物大多以無活性的羧酸鹽形式存在,故未觀測(cè)到預(yù)期的抗腫瘤活性。設(shè)計(jì)高效、水溶性好的CPT類似物。目前已經(jīng)上市的CPT水溶性類似物有topotecan,irinotecan等。其中irinotecan為前體藥,在體內(nèi)羧酯酶的作用下,轉(zhuǎn)化成為高活性的代謝物SN238。第二章生物藥物概論喜樹堿(CPT)及其類似物臨床上廣泛使用的TopoⅠ專一性抑制劑。1966年,喜樹堿首次從我國(guó)特有的植物喜樹根皮中分離得到。CPT內(nèi)酯形式是其活性形式,在Ⅰ期臨床中血漿中藥物大多以無活性的羧酸鹽形式存在,故未觀測(cè)到預(yù)期的抗腫瘤活性。設(shè)計(jì)高效、水溶性好的CPT類似物。目前已經(jīng)上市的CPT水溶性類似物有topotecan,irinotecan等。其中irinotecan為前體藥,在體內(nèi)羧酯酶的作用下,轉(zhuǎn)化成為高活性的代謝物SN238。第二章生物藥物概論紫杉醇第二章生物藥物概論紫杉醇的抗癌作用效果顯著,現(xiàn)已成為治療卵巢癌和乳腺癌的常用藥物。可能的作用機(jī)制：（1）微管動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定機(jī)制。通常認(rèn)為,有絲分裂過程中需要胞質(zhì)微管解聚以形成紡錘體微管,而染色體在紡錘絲的作用下向兩極移動(dòng)。紫杉醇能于細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)直接結(jié)合,作用位點(diǎn)為β亞基N端第31個(gè)氨基酸，從而抑制了細(xì)胞質(zhì)微管的解聚及腫瘤細(xì)胞紡錘體的形成,使腫瘤細(xì)胞停止在G2期分裂前期)和M期(分裂期),直至死亡。（2）免疫機(jī)制。紫杉醇和脂多糖均可以為激活巨噬細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞提供信號(hào)。（3）誘導(dǎo)腫瘤壞死因子TNF-α的產(chǎn)生。（4）紫杉醇還抑制腫瘤細(xì)胞遷移。用紫杉醇處理過的鼠成纖維細(xì)胞只能產(chǎn)生扁平足狀突起和絲狀假足,不能移動(dòng)。第二章生物藥物概論紫杉醇作用機(jī)制抗癌作用效果顯著,現(xiàn)已成為治療卵巢癌和乳腺癌的常用藥物。微管動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定機(jī)制：有絲分裂過程中需要胞質(zhì)微管解聚以形成紡錘體微管,而染色體在紡錘絲的作用下向兩極移動(dòng)。紫杉醇能與細(xì)胞內(nèi)的微管網(wǎng)直接結(jié)合，從而抑制細(xì)胞質(zhì)微管的解聚及腫瘤細(xì)胞紡錘體的形成,使腫瘤細(xì)胞停止在G2期和M期，直至死亡。免疫機(jī)制：紫杉醇和脂多糖均可以為激活巨噬細(xì)胞殺滅腫瘤細(xì)胞提供信號(hào)。誘導(dǎo)腫瘤壞死因子TNF-α的產(chǎn)生。抑制腫瘤細(xì)胞遷移：用紫杉醇處理過的鼠成纖維細(xì)胞只能產(chǎn)生扁平足狀突起和絲狀假足,不能移動(dòng)。第二章生物藥物概論Raoetal.,2002.Biotechnologyadvance,20:101-153.第二章生物藥物概論第二章生物藥物概論第五節(jié)海洋生物藥