結(jié)直腸癌化療進(jìn)展課件

結(jié)直腸癌內(nèi)科治療進(jìn)展結(jié)直腸癌化療進(jìn)展大腸癌：經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)國家常見的惡性腫瘤北美

、西歐、北歐、新西蘭

大腸癌均居惡性腫瘤發(fā)病率，死亡率第二位.發(fā)病率達(dá)20-50/10萬.約每年出生25個嬰兒中，今后可能會發(fā)病.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展發(fā)病數(shù)進(jìn)展情況（萬）美國

1974年9.9 1984年13.0 10年增加31.3%法國每5年發(fā)病數(shù)增加10%.日本1947-1978年死亡數(shù)增加1.53倍.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展我國大腸癌發(fā)病率占惡性腫瘤第4-6位.經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)呈上升趨勢,城市多于農(nóng)村.“大城市多于小城市”其中：直腸癌占56-70%乙狀結(jié)腸癌--12-14%降結(jié)腸癌--3-4%脾曲--0.6-3%橫結(jié)腸癌--3%肝曲--0.7-2.7%確診時約50%已屬晚期.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展

我國上海：

據(jù)1963年統(tǒng)計(jì)：大腸癌死亡率低于胃，肝，肺，食管等癌居第5-6位.

發(fā)病率80年代比60年代增加3倍,90年代發(fā)病率呈迅速↑.

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展臨床各期大腸5年生存率

TＮMAJCCDukes5Y(%)

ⅠT1,T2A1,B185-95N0M0 ⅡT3,T4B2,B360-80N0,M0 ⅢAnyTC30-60 N1-3,M0 ⅣAnyTC≤5AnyN,M1結(jié)直腸癌化療進(jìn)展影響予后因素㈠年齡：1988年Domergue報(bào)道大腸癌中80%年齡≤30的病人確診時病期已為Duke’s

C

或D.癥狀常不明顯.㈡病理類型：粘液腺癌易外侵或向遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移.（≤30歲病例約占46.4%)病灶≥4cm，全環(huán)狀生長或腔道狹窄外侵固定，累及周圍脂肪,N及微血管,微淋巴管癌栓(+).

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展

㈢腫瘤部位：結(jié)腸癌比直腸癌予 后 好.但直腸下段1/3

Duke’sC期 病人的5年生存率較低.

㈣術(shù)前Duke’sB.C期病人CEA↑異倍體↑予后差.

正倍體——5年生存率43%.

異倍體——5年生存率19%.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展

大腸癌治療策略

局部可切除腫瘤晩期

(50-70%)

(30-50%) 術(shù)前輔助治療手術(shù)局部晚轉(zhuǎn)移 （5%）（25%） 治愈術(shù)后輔助化療術(shù)前輔助化療全身化療 (45%）或局部放療 復(fù)發(fā)手術(shù)進(jìn)展 術(shù)后輔助化療 二線化療 復(fù)發(fā)二線化療結(jié)直腸癌化療進(jìn)展大腸癌單純手術(shù)治療——5年生存率徘徊在50%左右，尤其是直腸癌局部復(fù)發(fā)率高,需強(qiáng)調(diào)綜合治療,局部放療為研究熱點(diǎn).術(shù)前放療

(1)凡腫瘤侵犯直腸旁及前(組織)，腹腔淋巴結(jié)，膀胱，尿道，恥骨N支等.（2)可使腫瘤縮小,侵潤減輕提高切除率.Stevens(1976);Dilepich(1978);上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院報(bào)道(1988）:“均提示術(shù)前放療可提高切除率25%”

Mendehuil(1983)報(bào)道術(shù)前放療可使盆腔L.N.M率降低50%.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Mohiuddin(1984)隨訪研究：

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率（%） 單純手術(shù)組57 術(shù)前放療組

24 上海醫(yī)大腫瘤醫(yī)院隨訪研究：

Duke’sA(%)遠(yuǎn)處M率(%)5年生(%)

手術(shù)組22.120.341術(shù)前放

36.85.271結(jié)直腸癌化療進(jìn)展術(shù)后放療—減少局部復(fù)發(fā),提高生存率.Gunderson(1987)對術(shù)后放療復(fù)發(fā)率的研究：

組別復(fù)發(fā)率（%）

Duke’sC 單純手術(shù)45-65 術(shù)后放療9-10

Duke’sBLN(-) 單純手術(shù)25-30 術(shù)后放療5-6

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Hoskins(1989)術(shù)后放療5年生存率%研究

分組5年生存率%

Duke’sB

單純手術(shù)44術(shù)前放療76 Duke’sC

單純手術(shù)23術(shù)前放療程52

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Tepper報(bào)道術(shù)后放療5年生存率研究結(jié)果

分期單純手術(shù)術(shù)后放療(%）

Duke’sB24776

Duke’sB327

69

DuKe’sC12569 Duke’sC22734 Duke’sC3013

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展術(shù)前放療+手術(shù)+術(shù)后放療（三明治式方案）

(1)術(shù)前1次5Gy放療+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周.（術(shù)后病期系Duke’sA.不再放療)(2)術(shù)前5Gy/5次+手術(shù)+術(shù)后放療45Gy/5周.Mohiuddin(1985)報(bào)道Duke’sC患者經(jīng)三明式治療,5年生存率可達(dá)78%.對Duke’sB病人未見改善.

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展晚期大腸癌化學(xué)治療結(jié)直腸癌化療進(jìn)展轉(zhuǎn)移性大腸癌的化療評價

與最佳支持治療相比有望延長生存約6月.

可能會提高生活質(zhì)量，宜盡早治療會有益.

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展結(jié)直腸癌單藥化療的效果（Moertel,1976）藥物 例數(shù) 客觀有效率%

5FU 359 17FUDRIVB 147 22MMC 69 12BCNU 75 9CCNU 69 10Chlorozotocin 66 8Me-CCNU 38 18FT-207 36 14ICRF-159 25 12Triaznate 29 17結(jié)直腸癌化療進(jìn)展5FU各種用法治療結(jié)直腸癌的結(jié)果

用法

例數(shù)

客觀有效率(%）

IV.SLD

1355 19

IV.SLD+QW 134 39IV.QW 197 21

ModifiedSLD 227 308-24hinfusion 106 17

Oral 88 19Total 2107 21結(jié)直腸癌化療進(jìn)展結(jié)直腸癌聯(lián)合化療的結(jié)果

方案例數(shù)客觀有效率%

5FU,

MMC

136 185FU,

Me-CCNU

133 165FU,

Me-CCNU,

VCR

137 275FU,

Me-CCNU,

DTIC

101 155FU,

DDP

138 19結(jié)直腸癌化療進(jìn)展5FU類藥治療結(jié)直腸癌的結(jié)果藥物 例數(shù) 客觀有效率（%）5FU

2301 21FT-207

84 11UFT -- 27HCFU 30 43Furtulon 76 9.2FUDR -- 14結(jié)直腸癌化療進(jìn)展5FU治療的重大發(fā)展：生化調(diào)節(jié)生化代謝調(diào)節(jié)：

以靶細(xì)胞內(nèi)正常代謝物（如葉酸）使細(xì)胞毒性藥物（如5FU）的代謝發(fā)生明顯變化，并影響兩者組合的作用.聯(lián)合化療：

在靶細(xì)胞內(nèi)各種細(xì)胞毒性藥物之間相互協(xié)同或毒性救援，沒有出現(xiàn)影響組合作用的明顯的代謝變化.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展IVLV/5FUvs5FU:meta分析

（JCO1992.10:896-903）例數(shù)：1381例來源：9項(xiàng)隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)

（GITSG，NCOG，GOIRC，GISCAD，Genova,Toronto,CityofHope,RPCI,Bologna）結(jié)果：

OR M.S.(m)

IVLV/5FU

23%(181/803) 11.5

5FUalone

11%(64/578) 11.0結(jié)直腸癌化療進(jìn)展結(jié)直腸癌：LV生化調(diào)節(jié)Meta分析：療效提高1倍，生存無改善.晚期腸癌或術(shù)后輔助治療均可使用.最佳方案（LV/5FU）未定.NCCTG/Mayo方案美國最常用，可作比較.DeGramont(雙周）方案歐洲廣泛使用.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Mayo(NCCTG)regimen

(據(jù)Poon等，1989)Leucovorin

20mg/m2 IVBolus5FU 425mg/m2 Qd

5（每4-5周重復(fù)）結(jié)直腸癌化療進(jìn)展DeGramontregimen

（據(jù)DeGramont等，1995）Leucovorin

200mg/m2 IVover2h5FU 400mg/m2 IVbolus5FU 600mg/m2 IVinfusion(22h)

d1-d2,每2周重復(fù)結(jié)直腸癌化療進(jìn)展5FU

400mg/m2IVbolusLeucovorin

400mg/m22h5FUCI2.4g-3.6g/m2/48hGERCOD試驗(yàn)：簡化每月2次2048h結(jié)直腸癌化療進(jìn)展DeGramont方案與Mayo方案比較

（III期隨機(jī)臨床試驗(yàn)）項(xiàng)目 LV5FU2 NCCTG/MAYOP值例數(shù) 217 216 --有效率（%） 32.6 14.4 0.0004中數(shù)PFS（周） 27.6 22.0 0.0012中數(shù)OS（周） 62.0 56.8 0.06730-40毒性（%） 11.1 23.8 0.0004主要毒性 手足征 口炎、腹瀉--

結(jié)直腸癌化療進(jìn)展長期持續(xù)靜脈灌注（PVI）5Fu5Fu為時間依賴性藥物，小劑量長期持續(xù)灌注（ProtractiveVenousInfusion)PVI毒性低,可用至很高劑量.Lokich(1989)報(bào)告用300mg/m2/日，可連用6—8周,有效率30%.Meta分析：1219例腸癌隨機(jī)比較PVI5Fu（300mg/m2/日×3-5W）與IVB5Fu（400-600mg/m2/日×3-5W）,

有效率:分別為22%（3%，19%）：14%（2%，12%）.

中數(shù)緩解:

7.1:6.7月,

毒性:

3/4G,血液4%:31%,

手足征為34%:13%.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展治療結(jié)直腸癌的新藥葉酸類的胸苷酸合成酶抑制劑

（Tomudex,Nolatrexed,MTA,ZD9331)口服氟嘧啶類藥（UFT+LV，S-1，Capecitabine,

BOF-A2,Eniluracil+5FU)草酸鉑（Oxaliplatin,L-OHP,Eloxatin)拓樸異構(gòu)酶I抑制劑：CPT-11（Irinotecan,Campto)結(jié)直腸癌化療進(jìn)展葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑特點(diǎn):

1.不需要代謝活化.2.不易迅速分解.3.不能插入核酸（RNA，DNA）中.4.競爭物（5,10-CH2FH4）為維生素,無蓄積毒.5.直接抑制靶酶.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展葉酸類胸苷酸合成酶抑制劑Raltitrexed(Tomudex,ZD1694).MTA(LY231514多靶抗葉酸).Nolatrexed(Thymitaq,AG337).ZD9331.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Raltitrexed(Tomudex,ZD1694)Ⅰ期毒性：BM↓、肝功異常、乏力，推薦3mg/m2，每3周1次.Ⅱ期：172例中有效26%，其中CR4例.Ⅲ期：與FU/FA療效相近(19.3%:16.7%).與放射、化療藥協(xié)同：提高5FU峰濃度，AVC(先R.后F).

與CPT-11有序貫協(xié)同作用,亦可與Oxal合用增加直腸癌對放射敏感性.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Nolatrexed(Thymitaq,AG-337)親脂性,可被動進(jìn)入細(xì)胞.5天灌注毒性與5FU相似.對結(jié)腸癌的療效不高(僅個別達(dá)-PR),5F與Raltitrexed無交叉抗藥.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展LY231514（MTA）除抑制TMPS外，可抑制DHFR（二氫葉酸還原酶）和GARFT（糖胺粒核糖核苷酸甲基轉(zhuǎn)移酶）Ⅰ期推薦劑量：600mg/m210分鐘注射，每3周一次，毒性為口炎、皮疹、轉(zhuǎn)氨酶升高。Ⅱ期：39例中CR1，PR5，SD18， 有效16%結(jié)直腸癌化療進(jìn)展ZD9331Ⅰ期：主要毒性為骨髓抑制和短暫肝功能異常與CPT-11（180mg/m2）合用時，推薦用90mg/m2i.v.30分鐘，每2周1次.二線治療16例腸癌，14例SD.用于治療胃癌，胰腺癌、肺癌部分有效.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展新型口服氟嘧啶類藥優(yōu)福啶（UFT）+LVS-1希羅達(dá)（Xeloda,Capecitabine)Emitefur(BOF-A2)Eniluracil(776C85)結(jié)直腸癌化療進(jìn)展UFT+LVUFTFT207

/

Uridin

=

?.UFT+LV:連續(xù)性雙重生化調(diào)節(jié).

LV-穩(wěn)定三重復(fù)合物（FdUMP,TMPS,CH2FH4).

Uridin-抑制DPD，阻止5FU降解.I期：口服28天，每35天重復(fù).限量毒性：腹瀉.II期：UFT300-350mg/m2/d，LV

150mg/d（分5次），

有效42.2%(45例中CR1例,PR18例).III期:正在與iv

5FU/LV比較及用于輔助化療.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展S-1FT207/CDHP/OXO

=1：0.4：1（克分子體積）CDHP抑制DPD酶比Uridin強(qiáng)200倍.

OXD（乳清酸鉀）選擇性抑制乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶，阻止胃腸道組織5FU磷酸化.I期MTD為45mg/m2，Bid共4周.毒性：腹瀉II期：8例乳癌有效率42%，腸癌（62例）有效35.5%.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Emitefur（BOF-A2，依米替氟）EM-FU/CNDP=1：1（克分子濃度）

EM-FU為5FU的隱蔽形式，體內(nèi)相對抗分解CNDP抑制DPD酶比尿嘧啶強(qiáng)2000倍，且對5FU活化必需的磷酸化有弱抑制作用.I期：100-400mg/m2/d，每4周一療程（用2周） 毒性：食欲不振、腹瀉、BM↓、惡心、嘔吐.II期：NSCLC62例，有效18%，胰腺癌34例，有效20.6%.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Eniluracil(776C85)為DPD的潛在不可逆滅活劑（使內(nèi)源DPD99%滅活）與5FU同服，令5FU生物利用度和半衰期增加，動物實(shí)驗(yàn)令5FU治療指數(shù)提高3-6倍.I期：10-40mg/d對DPD產(chǎn)生最大滅活.毒性：乏力、腹瀉、惡心、嘔吐、口炎.II期：5FU1mg/m2,Eniluracil10mg/m2,每日服2次，共28天，每5周一療程，45例腸癌有效24%，對前列腺癌也有效.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Xeloda:結(jié)直腸癌II期臨床試驗(yàn)

觀察項(xiàng)目 持續(xù)療法 間歇療法 +

Leucovorin (n=39) (n=34) (n=35)客觀有效率（%） 21

24

23（95%可信區(qū)間） 9-36 11-41

10-40

CR（%） 5 3 6

*PR（%） 1521 17

SD（%） 51 62 63

PD（%） 21 99

TTP（m)4.2 7.5 5.4

(95%CI) 2.8-7.0 4.0-9.02.9-5.7

*為確認(rèn)后的療效結(jié)直腸癌化療進(jìn)展希羅達(dá)

：腫瘤有效率

希羅達(dá)?

(n=603)

5-FU/LV

(n=604)

PR+CR(%)

25.7

16.7

p<0.0002

病情穩(wěn)定(%)

47.8

52.2

IRC*

PR+CR(%)

22.4

p<0.0001

病情穩(wěn)定(%)

52.9

57.6

*IRC

=獨(dú)立審查委員會IntegratedCRC研究者13.2結(jié)直腸癌化療進(jìn)展希羅達(dá)

：總生存率IntegratedCRC希羅達(dá)

(n=603)5-FU/LV

(n=604)中位生存期(CI)

希羅達(dá)?:

13.1(12.0–14.1)

5-FU/LV:13.1(11.9–14.2)13.113.10 5 10 15 20 25 30時間(月)估計(jì)可能性1.00.80.60.40.20結(jié)直腸癌化療進(jìn)展Irinotecan(CPT-11,Campto.開普拓)喜樹堿半合成衍生物，水溶性，抑制跖樸異構(gòu)酶Ⅰ，體內(nèi)活化成代謝物SN38，活性為喜樹堿的10倍.Ⅰ期臨床，推薦劑量350mg/m2，每3周1次，限量毒性為：粒細(xì)胞減少，延遲性腹瀉，后者可用易蒙仃（Loperamide2mgQ2h）控制.Ⅱ期臨床（7項(xiàng)研究）對腸癌療效，一線：18.8%(15-32%)，二線17.7%(17-27%).與支持療法(BSC)比,一年生存率36.2%:13.8%與5FU比較，中數(shù)TTP(6.5:5.1月),MS(8.9:7.4月).結(jié)直腸癌化療進(jìn)展CPT-11、5FU/LY

VS

5FU/LY

VS

CPT-11

（Saltzetal,ASCO1999#898）1%1%

1%藥物相關(guān)死亡11%37%

23%粒細(xì)胞減少G430%13%

22%G3/4腹瀉12.012.6

14.4(P=0.173)中數(shù)S(月)3.13.8

5.0(P=0.005)中數(shù)TTF(月)4.24.4

6.9(P=0.008)中數(shù)PFS(月)17%18%

33%(P=0.001)ConfiOR29%27%

49%(P=0.001)OR(CR+PR)223221

222可評例數(shù)CPT-11(125mg/m2/w)×4/6wFL(425,20)×5d/4wIFL(125,500,20)QW×4方案結(jié)直腸癌化療進(jìn)展草酸鉑(Oxaliplatin,Eloxatin,奧沙利鉑)雙氨環(huán)已鉑的復(fù)合物(第三代鉑化合物)與DDP比較:水溶性高，抗瘤譜廣，腎毒，BM抑制較輕,神經(jīng)毒較明顯.實(shí)驗(yàn)研究：對DDP耐藥的腸癌細(xì)胞株有效.Ⅰ期：推薦劑量130-135mg/m2每3周，外周神經(jīng)毒為蓄積性.單藥對腸癌療效10%(二線)與FU/LY合用：28%(0-53%).時辰給藥Eloxatin(4Pm),FU/LY(4AM)療效為53%,(對照組)僅32%.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展草酸鉑聯(lián)合化療的其他經(jīng)驗(yàn)

與Raltitrexed治廖FU/LV抗藥的腸癌，有效率16%.與UFT+LV治晚期腸癌有效率為35%.與L-OHP

合用（XELOX），正探索不同劑量方案.正在探索L-OHP、CPT-11和FU/LV三者聯(lián)合應(yīng)用的合適劑量方案、療效和毒性.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展EloxatinandIrinotecaninACC毒性不會重迭.胸苷酸合成酶非依賴性治療.臨床前研究：兩者有協(xié)同作用.先用E后用I是最好的安排.已有多項(xiàng)臨床Ⅰ/Ⅱ期研究作為第二線方案，療效從25%—42%.結(jié)直腸癌化療進(jìn)展FOLFOX→FOLFIRIVS

FOLFIRI→FOLFOX

法國Ⅲ期最后結(jié)果(Tournigand等，ASCO2001#494)

Oxaliplatin(100mg/m2)orCPT-11(180mg/m2+deGramond)3%6%嘔吐8%17%神經(jīng)炎8%4%腹瀉34%17%WBC↓7%/6%18%/11.5%切除/全切率8.4月8.9月PFS（按一線）3/42(7%)10/46(21%)RR（第二線）61/106(57.1%) 61/109(56%)RR（第一線）FOLFIRIFOLFOX交叉方案3/4G毒性結(jié)直腸癌化療進(jìn)展N9741：OxalorCPT-11+5Fu/LYorOxal+CPT-11inACC

(Goldberg等，ASCO2002，#511)

Oxal(Wasserman):

6個協(xié)作組(Mayoclinic，NCCTG，CALGB，ECOG，SWOG，NCIC)共795例晚期結(jié)直腸癌(ACC)入組，隨機(jī)分：

IFL(Saltz方案)：

CPT-11

125mg+LV20mg/5Fu

500mgd1.8.15.22Q6w