抗艾滋病藥物課件

抗病毒藥物的分類及作用機理抗艾滋病藥物雞尾酒療法，原指“高效抗逆轉錄病毒治療”（HAART），由美籍華裔科學家何大一于1996年提出，是通過三種或三種以上的抗病毒藥物聯(lián)合使用來治療艾滋病。該療法的應用可以減少單一用藥產生的抗藥性，最大限度地抑制病毒的復制，使被破壞的機體免疫功能部分甚至全部恢復，從而延緩病程進展，延長患者生命，提高生活質量。該療法把蛋白酶抑制劑與多種抗病毒的藥物混合使用，從而使艾滋病得到有效的控制。2024/11/12抗艾滋病藥物雞尾酒療法的局限性

剔除體內殘留細胞成為治療關鍵“雞尾酒”治療發(fā)揮了很大的作用，至少可以使患者發(fā)病時間延后數(shù)年，近年美國艾滋病死亡逐年下降就是證明。但是他們很快發(fā)現(xiàn)，“雞尾酒”療效不是100%，病人必須長期服藥，而不能得到根治。長期服藥會造成包括脂質營養(yǎng)不良、背腹部脂肪異常堆積、血脂濃度異常升高等毒副作用，其中最嚴重的是肝功能衰竭和糖尿病。另外每年每人約1.2萬美元的昂貴藥價，令絕大多數(shù)病人望而止步。2024/11/13抗艾滋病藥物雞尾酒療法-費用

從前用外國雞尾酒療法，費用非常昂貴，達到1萬元/月，到了2002年，通過艾滋病醫(yī)學專家們的不斷改進，把費用降到了3000元/月，到了2009年，中國生產出國產藥，費用大為降低，大約每月只需480多元。這使得更多的艾滋病人有能力承擔起這個醫(yī)療費用。2024/11/14抗艾滋病藥物AIDS的治療費用1995年中國AIDS病人，每人每年的平衡藥費約為8萬元。2002年國內病人，每人每年的平均藥費約3萬元。2002年國家藥監(jiān)局批準仿制生產4種國外抗HIV藥物，即齊多夫定（Zidovudine）、去羥肌苷（Didanosine）、司他夫定（Stavudine）和奈韋拉平（Nevirapine）。國產化藥物可使病人用藥費用降至每年約3000~5000元?？拱滩∷幬锝M合療法的優(yōu)缺點優(yōu)點：★療效明顯優(yōu)于單方藥

★延緩藥物抗藥性的產生缺點：★劑量大，品種多，藥物自身及之間的毒副

作用使病人難以忍受

★服藥次數(shù)頻繁，病人難以堅持

★藥品價格昂貴，病人難以承受2024/11/16抗艾滋病藥物雞尾酒療法輔以抗生素

2010年3月28日，國際權威醫(yī)學學術刊物《柳葉刀》刊登學術報告說，在針對艾滋病發(fā)病者的治療中，使用“雞尾酒療法”并輔以抗生素治療可有效降低患者在一定時間內的死亡率。法新社援引報告內容報道，抗生素復方磺胺甲基異惡唑（中文名復方新諾明、SMZ）是多年前常用的廣譜抗生藥，價格低廉。將這類抗生素與俗稱“雞尾酒療法”的抗逆轉錄酶病毒療法配合使用，可有效降低艾滋病發(fā)病者的死亡率。研究發(fā)現(xiàn)，在使用“雞尾酒療法”的前三個月，同步使用抗生素輔助治療可以使患者3個月內死亡率降低59%；使用“雞尾酒療法”72周后，同步使用抗生素治療的患者死亡率較不使用者低35%。

2024/11/17抗艾滋病藥物HIV病毒的結構和復制1983年Dr.LucMontagnier等人首先發(fā)現(xiàn)AIDS的病因—HIV(Humanimmunodeficiencyvirus)。1984年Dr.RobertGallo研究小組證實了的Dr.Montagnier研究成果。HIV是RNA病毒，分為HIV-1，HIV-2兩種。

2個單鏈RNA

表面為雙脂膜

酶（RT，pH，Ig）

結構蛋白（p24，p17，p7）

糖蛋白gp120，gp41抗艾滋病藥物HIV體外不能繁殖，借助人體細胞復制再生。

HIV在血液中的半衰期小于6h，但進入細胞內每天產生約1010-1012病毒顆粒，每年大約可繁殖140代?？拱滩∷幬颒IV復制過程大致可分為七個步驟：病毒進攻細胞（Binding）：病毒表面糖蛋白gp120、gp41與CD4受體結合融合（Fusing）：病毒表面糖蛋白構象變化后與細胞膜進行融合。逆轉錄（Reversetranscription）：進入細胞的單鏈病毒RNA在HIV-RT作用下合成雙鏈病毒DNA?？拱滩∷幬镎希↖ntegration）：雙鏈病毒DNA在整合酶作用下進入細胞核內。轉錄（Transcription）：病毒DNA借助細胞核轉錄大量病毒RNA。轉譯（Translation）：病毒RNA合成長鏈蛋白。組合并溢出(Assembly&Budding)：病毒RNA、酶、結構蛋白在細胞內組合成大量新病毒，溢出細胞，進攻其他細胞?？拱滩∷幬?024/11/112抗艾滋病藥物按作用機制分為四類：

A：核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIS）

B：非核苷類逆轉錄酶抑制劑（NNRTIS）

C：蛋白酶抑制劑（PIS）

D：融合抑制劑（FIS）針對HIV一1的治療研究經歷了多個階段，現(xiàn)在已有25種抗HIV一1的藥物通過了美國FDA許可?？笰IDS藥物抗艾滋病藥物臨床治療AIDS的藥物名稱批準日期公司NRTIS齊多夫定(Zidovudine,AZT)1987.3GlaxoSmithKline去羥肌苷(Didanosine,ddI)1991.10BristolMyersSquibb扎西他賓(Zaicitabine,ddC)1992.6Roche司他夫定(Stavudine,d4T)1994.6BristolMyersSquibb拉米夫定(Lamivudine,3TC)1995.11GlaxoSmithKline雙汰芝(AZT+3TC)1997.9GlaxoSmithKline阿巴卡偉(Abacavir,ABC)1998.12GlaxoSmithKline三協(xié)維(AZT+3TC+ABC)2000.11GlaxoSmithKline替諾福韋(Tenofovir)2001.10GlaxoSmithKline抗艾滋病藥物NNRTIS奈韋拉平(Nevirapine)1996.6BoehringRoxane地拉韋啶(Delavirdine)1997.4Pharmacia依非韋倫(Efavirenz)1998.9BristolMeyersSquibb/DupontPIS沙奎那韋(硬膠囊)1995.12Roche茚地那韋(Indinavir)1996.3Merck利托那韋(Ritonavir)1996.3Abbott沙奎那韋(軟膠囊)1997.7Roche奈非那韋(Nelfinavir)1993.3Rfizer,Roche安普那韋(Amprenavir)1999.4GlaxoSmithKline洛匹那韋2000.9AbbotFIST202003.3Trimeris抗艾滋病藥物核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIS）核苷類逆轉錄酶抑制劑是最先問世、開發(fā)品種較多的一類藥物，臨床證實對HIV復制具有很強的抑制作用。2024/11/116抗艾滋病藥物核苷類逆轉錄酶抑制劑（NRTIS）作用機理：通過阻斷病毒RNA基因的逆轉錄，即阻斷病毒的雙股DNA的形成，使病毒失去復制的模板。此類藥物首先進入被感染的細胞，然后磷酸化形成具有活性的雙脫氧核苷三磷酸化合物，競爭性抑制艾滋病病毒逆轉錄酶，可導致未成熟的DNA鏈合成終結，從而病毒復制受到抑制。2024/11/117抗艾滋病藥物NNRTI的研究進展NNRTIS的作用機理2024/11/118抗艾滋病藥物作用部位：HIV-1RT疏水腔(親脂性強)與其底物作用部位1nm處。作用方式：NNRTI進入“疏水腔”后與其表面的活性AA形成穩(wěn)定的復合物。作用機理：改變HIV-1RT的構象而影響到底物作用部位構象的變化，而使酶喪失逆轉錄病毒DNA的正常功能。NNRTIS有非常強的抑制活性，IC50可達nM。抗艾滋病藥物蛋白水解酶抑制劑研究進展HIV-PR圖，P145構象，物理有機化學的一個重要概念。分子中由于共價單鍵的旋轉所表現(xiàn)出的原子或基團的不同空間排列?？拱滩∷幬镒饔脵C制：將基因和基因表達所產生的蛋白裂解，成為具有活性的病毒結構蛋白和酶，是抑制HIV病毒復制的關鍵物質。

HIV-PR抑制劑：它是基于酶的結構和作用機制而設計的一類藥物，是模仿多肽結構和水解反應的過渡態(tài)，使藥物和酶之間有很強的親和力。HIV-PR抑制劑可逆性地占據(jù)了酶與底物作用的空間，使HIV-PR不能與底物結合而水解相應的肽鍵肽?？拱滩∷幬锬壳芭R床上使用的HIV-PR抑制劑Saquinavir沙奎那韋、Ritonavir、茚地那韋、奈非那韋、Amprenavir、Lopinavir。結構特點：多肽分子中都含有一個不可水解的羥乙基()結構。單獨使用4~12周，體內病毒降低2~3個數(shù)量級。與NRTI聯(lián)合使用時，60~95%的病人體內病毒可降低到血液中檢測不出，是最有效藥物。缺點：易與血液中很多蛋白結合，且體內代謝快，臨床用量大。抗艾滋病藥物整合酶抑制劑整合酶(Integrase)是HIV復制過程中必需酶之一，是藥物設計的理想靶點。整合酶是HIV所特有的酶，在人體細胞中不存在。成功的整合酶抑制劑應該有良好的選擇性和較低的毒性，到目前為止無整合酶抑制劑問世。作用機制：該酶是將雙螺旋的病毒DNA帶入細胞核內，水解病毒DNA雙鏈中兩個3’端的磷酸核苷，產生的羥基在整合酶的作用下進攻細胞宿主基因，并以共價鍵的方式與細胞宿主DNA鏈相連，病毒DNA和宿主DNA結為一體，繼而病毒DNA開始借助細胞核的功能和環(huán)境轉錄大量病毒RNA?？拱滩∷幬镎厦敢种苿┭芯恐写嬖诘膯栴}及進展早期篩選模型不可靠：不少化合物在酶試驗中顯示出了活性，但在細胞試驗中無活性。不同模型篩選結果不一致，是主要的問題?；钚曰衔锏倪x擇性、毒性和藥代動力學性質也是該類藥物研究中存在的困難。抗艾滋病藥物融合抑制劑第一個治療AIDS的融合酶抑制劑—T20

Ac—YTSLIHSLIEESQNQQEKNEQELLELDKWASLWNWF—NH2T20是一個合成的36個AA的多肽，其來源于gp41中的一段多肽結構（AA643-678）。作用機理：T20對gp41有很強的親和力，二者結合干擾了gp41六聚體的生成，阻止了病毒膜與細胞膜之間的融合。T20

有效濃度為1~10

g/ml，其毒性濃度為有效濃度的104~105倍。不足：口服生物利用度差，只能皮下或靜脈注射，2次/天?？拱滩∷幬飃p41抑制劑—RPR103611，YK-FH312RPR103611和YKFH312都是三萜類化合物，它們有效地抑制HIV-1對T細胞的感染，有效濃度在10nM左右，確切的機理尚在研究中?？拱滩∷幬飃p120抑制劑當HIV表面的gp120與細胞接觸時，要有CD4和協(xié)同受體的結合。因此三個靶點的任何一個抑制劑都可阻斷這一過程。gp120抑制劑—CosalaneCosalane抗艾滋病藥物CD4抑制劑CD4受體的抑制劑是PRO542，它是CD4免疫血球蛋白，能有效地消除游離于細胞的HIV-1，現(xiàn)已進入臨床Ⅰ/Ⅱ期。PRO542與T20在較寬的濃度范圍內有協(xié)同作用，它們的合用可使病毒一細胞的融合作用有明顯的抑制，并可使每個藥物的有效濃度至少降低1個數(shù)量級?？拱滩∷幬飬f(xié)同受體抑制劑淋巴細胞(T細胞)表面存在著CXCR4協(xié)同受體，巨噬細胞的表面有CCR5協(xié)同受體。兩種協(xié)同受體均屬G蛋白家族，含有7個橫跨細胞的區(qū)域。CXCR4抑制劑有：ALX40-4C、T22和AMD3100

ALX40-4C

是一個含有9個精氨酸的多肽。

T22是含有18個AA的合成肽。

AMD3100

是個雙環(huán)胺類化合物?？拱滩∷幬顲CR5抑制劑有利于抑制病毒對巨噬細胞的感染，而該細胞是病毒在體內的貯藏池。CCR5的抑制劑—TAK779和SCH-C

TAK779是個季胺鹽，也是第一個被報道的非肽類CCR5受體抑制劑，它選擇性地抑制CCR5，有效濃度為10nM。

SCH-C是最新報道的CCR5抑制劑，它在體內外試驗中都有很好的抑制活性，且口服生物利用度好?？拱滩∷幬锩刻旆靡涣Ｃ绹称泛退幬锕芾砭郑‵DA）2011年5月20日批準一種治療艾滋病新藥上市，這一藥物可抑制艾滋病病毒復制。美國藥管局說，新藥通用名為Edurant，屬艾滋病雞尾酒療法用藥。艾滋病病毒感染者每天服用一粒，吃飯時服用，可有助降低血液中艾滋病病毒的水平。美國藥管局說，這種藥物的安全性和有效性已在為期48周的臨床試驗中得到驗證，共有1368名艾滋病病毒感染者參加了這項臨床試驗。服用后最常見的副作用包括抑郁癥、失眠、頭痛和皮疹。這種藥物由美國強生公司下屬的奧托生物技術公司開發(fā)而成。2024/11/131抗艾滋病藥物美FDA批準第一種“三合一”抗艾滋病毒藥物制劑Atripla

1996年，艾滋病雞尾酒療法推出時，患者每天要服用24~36片藥物，有的藥物需要患者在進餐時服用，有的則需單獨服用，有些患者還不得不在半夜起床服藥。但從那時開始到現(xiàn)在，隨著藥物研發(fā)的發(fā)展，抗HIV感染藥物的服用量已大大減少。2006年7月12日，美國食品藥品管理局（FDA）批準一種每日只需口服一次的新型抗HIV感染藥物Atripla正式上市，為艾滋病患者帶來福音。Atripla是一種固定劑量復方制劑，它由替諾福韋（Viread）、恩曲他濱（Emtriva）和依法韋侖（Sustiva）3種已上市的抗HIV感染藥物組成，每日只需口服一次。目前在臨床上，替諾福韋+恩曲他濱+依法韋侖已經成為HIV感染的常見治療方案。近期的臨床研究證實，對于初次接受治療的HIV感染患者，替諾福韋+恩曲他濱+依法韋侖方案在病毒抑制和CD4反應方面要明顯優(yōu)于齊多夫定+拉米夫定+依法韋侖方案。2024/11/132抗艾滋病藥物美FDA批準第二種“三合一”抗艾滋病毒藥物制劑Complera

2011年8月,美國FDA批準了Gilead科學有限公司開發(fā)的由利匹韋林(rilpivirine)25mg、恩曲他濱(emtricitabine)200mg和替諾福韋酯(tenofovirdisoproxilfumarate)300mg組成的復合片劑Complera,用于治療無既往治療史的成人艾滋病毒(HIV-1)感染患者。Complera是一種真正的一日1次口服1片用藥。2024/11/133抗艾滋病藥物一線藥二線藥一線治療失敗的現(xiàn)狀治療失敗后未及時更換治療方案的危害2024/11/134抗艾滋病藥物*數(shù)據(jù)源：中國性病艾滋病預防控制中心，截至2007年12月底1.1隨著抗病毒治療時間延長，病死率出現(xiàn)上升趨勢*2024/11/135抗艾滋病藥物1.2一線治療失敗的估計*2007年8省24個縣抽樣調查顯示：正在治療病人約70%病毒得到有效抑制；而30％患者治療失敗。主要對NNRTI耐藥，其次為NRTI耐藥；已經出現(xiàn)TDF,ABC交叉耐藥；*數(shù)據(jù)來自中國性病艾滋病預防控制中心2024/11/136抗艾滋病藥物2.1延緩更換方案的危害

！

患者疾病進展甚至死亡1

MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.2

ManagementofHIVInfectionandAntiretroviralTherapyinAdultsandAdolescents,AClinicalManual2007.WHOTechnicalPublicationNo.58持續(xù)病毒抑制不完全將導致患者疾病進展的速度以及病死率明顯升高1HAART>6個月后的VL(copies/mL)疾病臨床進展的RR

(相對危險度)P值501-10,0001.770.0910,000-100,0002.79

0.003>100,0005.34

0.00012007年WHO艾滋病指南中明確指出：當病毒載量>5000–10000copies/ml時，將顯著導致CD4＋細胞下降以及臨床惡化2。2024/11/137抗艾滋病藥物

2.1

延緩更換方案的危害

??！加速了廣泛耐藥的發(fā)生(1)n=39n=28n=24

n=20

n=16n=34發(fā)生突變的患者比例（%）MelbyT,etal.CROI2001.Abstract448.周M184V＋任何TAM位點突變僅M184V突變或野生株2024/11/138抗艾滋病藥物2.1

延緩更換方案的危害

！！加速了廣泛耐藥的發(fā)生(2)DART研究中，對VL>1000c/ml的患者進行觀察,對比24周和48周的耐藥檢測，發(fā)現(xiàn)持續(xù)病毒血癥增加了HIV病毒的核苷類似物作用位點變異(TAMs)PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#642病毒血癥患者TAM突變情況患者比例2024/11/139抗艾滋病藥物2.1延緩更換方案的危害

！?。《€可供選擇的活性藥物減少44.Cozzi-LepriA,PhilipsAN,RuizL,etal.AIDS2007,21(6):721-7322024/11/140抗艾滋病藥物變異增加時間HIV病毒載量早期晚期初始方案二線方案2.2更改治療方案的最佳時機

——及時更換治療方案能更好地抑制病毒復制2024/11/141抗艾滋病藥物增加交叉耐藥2.2更改治療方案的最佳時機

當患者出現(xiàn)病毒學失敗時更換藥物可以減少對NRTIs交叉耐藥的發(fā)生MurriR,etal.JAIDS.2006;41:23-30.LosinaEetal,15thCROI2008,#823PillayD,etal.14thCROI,LosAngeles2007,#64242CD4計數(shù)病毒載量病毒學失敗免疫學失敗臨床失敗相應的患者可出現(xiàn)病毒血癥CD4下降<基線水平或者最高水平的50%新出現(xiàn)/復發(fā)臨床4期的癥狀耐藥檢測是為了明確該換用什么藥物，而不是何時進行換藥2024/11/142抗艾滋病藥物抗病毒治療（ART）的目標抗病毒治療的目標是抑制體內HIV病毒的復制，以及重建免疫系統(tǒng)。通過定期的臨床評估和CD4+T淋巴細胞計數(shù)檢測，以及有條件地區(qū)進行的病毒載量檢測，可監(jiān)測患者對抗病毒治療的反應2008年中國免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊抗病毒治療的主要目標是降低我國HIV感染者和艾滋病患者的發(fā)病率和死亡率，并通過有效的抗病毒治療減少HIV的傳播。。2011年中國免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊2008版

PanelonAntiretroviralGuidelinesforAdultsandAdolescents.GuidelinesfortheuseofantiretroviralagentsinHIV-1-infectedadultsandadolescents.DepartmentofHealthandHumanServices.January10,2011;1–166.2024/11/143抗艾滋病藥物我國免費治療時機2008年臨床標準實驗室標準處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細胞水平建議治療WHO臨床分期Ⅳ期任何CD4+T淋巴細胞水平治療WHO臨床分期Ⅲ期任何CD4+T淋巴細胞水平建議治療任何分期CD4+T淋巴細胞<200/mm3治療WHO臨床分期Ⅰ,Ⅱ期

CD4+T淋巴細胞計數(shù)在200～350/mm之間，而且符合以下任何一條標準，a)1年內CD4+T淋巴細胞計數(shù)下降超過30%，或者CD4+T淋巴細胞計數(shù)絕對數(shù)下降超過100/mm3；b)病毒載量在100000拷貝/ml以上；c)患者具有治療意愿，并可以保證良好依從性。建議治療如果患者為女性，當使用含有NVP治療方案時，建議推遲到CD4+T淋巴細胞<250/μl以后再開始治療2024/11/144抗艾滋病藥物我國免費治療時機2011年臨床標準實驗室標準處理意見急性感染期任何CD4+T淋巴細胞水平可以考慮治療*WHO分期Ⅲ、Ⅳ期任何CD4+T淋巴細胞水平治療WHO任何分期CD4+T淋巴細胞≤350/mm3治療WHO任何分期CD4+T淋巴細胞計數(shù)在350-500/mm3之間當患者符合以下任何一種情況時：1、高病毒載量（>100000拷貝/ml）;2、CD4+T淋巴細胞數(shù)下降較快（每年降低>100個/mm3）3、合并活動性HBV；4、HIV相關腎臟疾病；5、年齡>65歲建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。WHO任何分期任何CD4+T淋巴細胞水平當患者符合以下任何一種情況時：

1、妊娠**

2、單陽家庭中的HIV陽性的一方***建議治療，但患者必須具有治療意愿，可保證良好的依從性。2024/11/145抗艾滋病藥物一線抗病毒治療方案AZT不能用于血紅蛋白（Hb）低于90g/L或者中性粒細胞低于0.75×109/L的患者。對于合并感染HBV的患者，一線方案首選TDF。當TDF和AZT不能使用時，可考慮使用ABC已經在使用d4T的患者，逐漸用TDF或AZT替換TDF或AZT+3TC+EFV或NVP2024/11/146抗艾滋病藥物二線治療的標準

（1）有條件進行耐藥檢測的地區(qū)，對于VL>1000拷貝/ml的患者，建議對患者進行依從性評估和教育的同時，進行耐藥檢測。耐藥檢測顯示出現(xiàn)耐藥突變時，按耐藥結果更換藥物。（2）沒有條件進行耐藥檢測，可以進行病毒載量檢測的地區(qū)，對VL>5000拷貝/ml的患者，建議在確認依從性良好情況下，更換二線藥物。2024/11/147抗艾滋病藥物二線治療的標準

（3）不能及時得到病毒載量檢測結果時，當患者出現(xiàn)免疫學失敗，也可更換二線藥物；免疫學失敗的標準如下（至少滿足下列標準之一）：1）CD4+T淋巴細胞計數(shù)降低至或低于開始一線治療前的基線水平（連續(xù)2次，間隔3個月以上)；2）連續(xù)2次(間隔3個月以上)CD4+T淋巴細胞計數(shù)由治療峰值下降>50%；3）對于連續(xù)接受治療超過一年以上CD4+T淋巴細胞計數(shù)沒有達到過100個/mm3。（建議確認服藥依從性，警惕免疫重建功能不良。）2024/11/148抗艾滋病藥物二線治療方案目標人群可能的二線方案成人/青少年原治療方案AZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+ddI+NVP/EFVTDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+NVP/EFVAZT+3TC+LPV/rHIV/TB合并感染使用包含利福布汀的抗結核方案避免使用含有利福平的抗結核方案二線方案選擇同上HIV/HBV合并感染原治療方案TDF+3TC+NVP/EFVAZT/d4T+3TC+NVP/EFVAZT+TDF+3TC+LPV/rTDF+3TC+LPV/r2024/11/149抗艾滋病藥物HIV生物學特性與耐藥的關系HIV有高度變異性，這種變異性受宿主免疫反應和藥物影響。敏感株在免疫和藥物的作用下逐漸被清除，而耐受株通過不斷繁衍逐漸成為體內的優(yōu)勢株。HIV在經過長期治療后發(fā)生變異，形成了耐藥變異株。即使是聯(lián)合用藥也會產生抗藥性[1]。隨患者病程發(fā)展，所分離出來的病毒株呈明顯的變異，表現(xiàn)為引起細胞病變越來越強，在細胞中增殖適應性也越來越廣泛。血漿內病毒的生活周期以及產生病毒的細胞生活周期非常短，其半衰期只有2天左右，在2~4周血漿內的野生型病毒被替換[2]。HIV的生物學特性決定HIV是一類能夠對藥物產生高水平抗藥性的病毒。HIV逆轉錄酶在復制中的錯配率較高，錯配加上病毒的快速復制是導致HIV迅速出現(xiàn)抗藥性的一個原因。而治療過程中，病毒快速更新，加上其快速的突變率是導致HIV耐藥的根本原因[3]。2024/11/150抗艾滋病藥物2HIV耐藥研究回顧2.1國內HIV耐藥研究回顧隨著我國2003年公布“四免一關懷”政策，全國范圍內陸續(xù)開展了免費的抗逆轉錄病毒藥物治療。在大批艾滋病患者已接受有效的抗病毒治療的同時我國也正面臨著HIV耐藥毒株的發(fā)生和傳播問題。不少學者開始致力于此方面研究，對耐藥原因、耐藥性發(fā)生率、易發(fā)人群、耐藥率與治療時間的關系、突變位點、耐藥處理等方面都做了研究。耐藥發(fā)生的主要原因有：（1）由于藥物的不良反應導致患者漏服；（2）有些藥物缺乏良好的藥代動力學；（3）有些藥物的耐藥閾值比較低；（4）開始抗病毒治療的不規(guī)范性等。2024/11/151抗艾滋病藥物劉莉等[4]觀察四川省53例艾滋病患者，在28例有擴增結果的患者中，總耐藥率、治療人群的耐藥率、未治療人群的耐藥率分別為7.14％、16.67％和4.54％；未產生耐藥的治療患者依從性較好，耐藥患者藥物漏服現(xiàn)象明顯。朱新朋等[5]對河南省接受抗病毒治療的艾滋病患者的耐藥率和治療時間進行比較，治療時間＜1年（116例）、1—2年（81例）、≥2年（509例）患者的基因耐藥率分別為18.97％、28.40％、33.20％，并且治療時間＞2年與＜1年的耐藥率比較差異有統(tǒng)計學意義。顏蘋蘋等[6]對福建省25例接受抗病毒治療的艾滋病患者進行耐藥性檢測分析，最常見的突變位點為G190A、K103N和M184V，造成對NVP、3TC的高度耐藥。2024/11/152抗艾滋病藥物李韓平等[7]對廣西地區(qū)133例艾滋病患者抗病毒治療效果進行評價時發(fā)現(xiàn)，治療人群中耐藥性發(fā)生率（11.90％）與未治療組（11.63％）無明顯差異。李韓平等[8]分析了河南省HIV基因型耐藥性檢測結果得出，經過抗病毒治療的患者對逆轉率酶抑制劑的耐藥性突變顯著高于未治療的患者；耐藥性突變主要發(fā)生在CD4淋巴細胞＜200個/ul患者中。楊坤等[9]對河南省45例未經抗病毒治療的艾滋病患者進行蛋白酶和逆轉錄酶基因型耐藥性檢測，提示蛋白酶耐藥率為5.6％(2/36)，逆轉錄酶耐藥率為22.2％(8/36)。歐強等[10]對14例在上海市（復旦大學附屬）公共衛(wèi)生臨床中心感染科就診的HIV-1感染患者進行了基因型耐藥檢測和分析，沒有發(fā)現(xiàn)蛋白酶主要變異位點，但100％存在次要耐藥突變位點，認為主要耐藥變異發(fā)生率低可能與我國較少應用蛋白酶抑制劑有關。對于HIV耐藥病例的處理，目前仍以更換藥物為主，但可供選擇的藥物有限。2024/11/153抗艾滋病藥物2.2國外HIV耐藥研究回顧

LittleSJ[11]研究發(fā)現(xiàn)，15%的新近HIV感染者和從未治療過的患者出現(xiàn)了耐藥。BfinderioRM[12]研究中發(fā)現(xiàn)，44％的已經接受HAART的患者，對至少一類藥物有耐藥性。根據(jù)美國科學家在第41屆抗微生物藥物和化療多學科會議年會上的一份研究報告[13]，1600例HIV感染者中，78％的患者對≥1個常用HIV治療藥物有耐藥征兆；接受≥3種藥物聯(lián)合治療的患者中，87％有耐藥性毒株。甚至在尚未開始治療的HIV新感染者體內，近20%已有耐藥病毒。耐藥性的產生不僅對正在治療者產生影響，而且對新的慢性感染者的未來的治療也將受到嚴重的限制。除了各種耐藥率的研究，眾多研究者還致力于研究核苷類逆轉錄酶抑制劑、非核苷類逆轉錄酶抑制劑及蛋白酶抑制劑耐藥的突變密碼子的研究[14]。2024/11/154抗艾滋病藥物3.1療程長，可供更換藥物缺少HAART具有顯著的臨床優(yōu)越性，可以使艾滋病相關的機會性感染、發(fā)病率及病死率降低，是艾滋病治療突破性的進展。但經實踐發(fā)現(xiàn)療效并不理想，仍能從患者的血中分離出具有復制能力的病毒。這提示對艾滋病進行治療的聯(lián)合用藥必須長期使用，因為藥物無法去除整合在細胞內的病毒基因，特別是巨噬細胞、樹突狀細胞內的病毒DNA。因此，一旦停藥，血漿中的病毒就反跳。目前，抗HIV病毒藥物種類少，我國的免費抗病毒藥僅有8種。由于HIV變異性極強，在用藥1~2周后，體內變異病毒不能被藥物控制而導致下降的病毒數(shù)量又反跳上升，這時，即使更換另一種核苷類藥物也是同樣如此，因為患者對這類藥物有交叉耐藥性[1]。療程長和可供選擇的藥物有限使得更換藥物的方法前景不樂觀。2024/11/155抗艾滋病藥物

對所有服藥者耐藥監(jiān)測及檢測仍以更換藥物為結局的不可行性受資金和人力資源的限制，對所有接受過抗病毒治療的患者進行個體耐藥性監(jiān)測將面臨投入高、可行性差的現(xiàn)狀。在經濟發(fā)達的國家和地區(qū)，也很難滿足整個國家或地區(qū)內每個患者的耐藥監(jiān)測需要。目前，WHO提倡從公共衛(wèi)生角度通過現(xiàn)場調查數(shù)據(jù)同耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)關聯(lián)性分析，建立起不同艾滋病流行區(qū)抗病毒治療人群中耐藥株發(fā)生的監(jiān)測預警系統(tǒng)。即使可以克服上述困難對每個服用抗HIV病毒藥物的患者進行耐藥檢測，還是會存在諸多問題，因為現(xiàn)有的耐藥檢測系統(tǒng)還存在一些不完善之處。例如:檢測系統(tǒng)本身固有的不精確性；