Meta分析中的異質(zhì)性（heterogeneity）及其處理原則和方法

Meta分析中的異質(zhì)性（heterogeneity）及其處理原則和方法Meta分析又稱薈萃分析、匯總分析、整合分析，是對具有相同研究題目的多個(gè)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)行綜合分析。meta分析的目的在于增大樣本含量，減少隨機(jī)誤差所致的差異，增大檢驗(yàn)效能。一個(gè)高質(zhì)量的Meta分析相當(dāng)于開展了一個(gè)多中心的研究，理想情況下，Meta分析納入的各項(xiàng)研究均指向同一個(gè)結(jié)果，即各研究間具有同質(zhì)性。盡管，我們試圖通過嚴(yán)格的入選和排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證納入研究的同質(zhì)性。然而，實(shí)際情況往往不盡如意。會造成“合并蘿卜、白菜、西紅柿”的錯(cuò)誤，就算是勉強(qiáng)合并統(tǒng)計(jì)量，得出的結(jié)論也不可信。meta就沒有意義了。所以，合并效應(yīng)量之前，一定要進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)。可以明確的說，納入Meta分析的所有研究都存在異質(zhì)性。當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)，超出了隨機(jī)誤差，Meta分析的結(jié)果就不太可靠。我們需要通過適當(dāng)?shù)姆椒ㄗR別它，對其進(jìn)行檢驗(yàn)，以決定后續(xù)的處理策略。梅斯醫(yī)學(xué)提供有關(guān)異質(zhì)性處理的策略。我們在做meta分析前，必須要做的事有兩件：A確定文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)；B納入文章的質(zhì)量評分，例如jadad評分、QUADAS評分等。臨床異質(zhì)性、方法學(xué)異質(zhì)性和統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性三者是相互獨(dú)立又相互關(guān)聯(lián)的，臨床或方法學(xué)上的異質(zhì)，不一定在統(tǒng)計(jì)學(xué)上就有異質(zhì)性表現(xiàn)，反之亦然。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性是指：不同試驗(yàn)間被估計(jì)的治療效應(yīng)的變異。其實(shí)，我們可以這樣理解，A“

嚴(yán)格執(zhí)行文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)”可以減少臨床異質(zhì)性的來源；B

“納入文章的質(zhì)量評分”可以減少方法學(xué)異質(zhì)性的來源。異質(zhì)性檢驗(yàn)方法異質(zhì)性檢驗(yàn)方法主要有圖示法和統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)。比如，大家熟悉的森林圖，森林圖可顯示單項(xiàng)研究和合并效應(yīng)量及其置信區(qū)間，如果單項(xiàng)研究結(jié)果的置信區(qū)間有很少的重疊或者不重疊，則提示研究間可能存在異質(zhì)性。如圖，第1項(xiàng)研究和第2、第4項(xiàng)研究的置信區(qū)間無重疊，提示研究間可能存在異質(zhì)性。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的六種檢驗(yàn)方法，三種是檢驗(yàn)，三種圖示，即Q統(tǒng)計(jì)量、I2統(tǒng)計(jì)量、H統(tǒng)計(jì)量、Galbraith圖法、L’Abbe圖、漏斗圖）。圖示法在檢驗(yàn)異質(zhì)性時(shí)，具有簡單、直觀的優(yōu)點(diǎn)，但是具有很大的局限性，對于某一種圖，會有許多可能的解釋，而且，不同的人對同一圖的解讀也會有差異。圖示法僅能在一定程度上提示可能存在或可能不存在異質(zhì)性，無法定量估計(jì)異質(zhì)性是否存在以及其大小，所以，建議大家還是選擇合理的統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)方法進(jìn)行異質(zhì)性的定量分析。統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)對異質(zhì)性評價(jià)的方法主要有：Q值統(tǒng)計(jì)量、I2統(tǒng)計(jì)量、H統(tǒng)計(jì)量等檢驗(yàn)法。Q值統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法應(yīng)用較為廣泛，但其受到納入研究數(shù)量的影響。如果納入的研究多，即使無異質(zhì)性，Q檢驗(yàn)也可能有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；如果納入的研究少，即使存在異質(zhì)性，Q檢驗(yàn)也可能沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而H和I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法，對統(tǒng)計(jì)量Q進(jìn)行了自由度（文獻(xiàn)數(shù)）的校正，不會隨納入研究的數(shù)量變化而變化，結(jié)果更穩(wěn)定可靠。對于H統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法，H=1認(rèn)為各研究是完全同質(zhì)的，若H＞1.5提示研究間存在異質(zhì)性；H＜1.2可認(rèn)為各個(gè)研究是同質(zhì)的；若H在1.2和1.5之間，當(dāng)H的95%置信區(qū)間包含1，在0.05的檢驗(yàn)水準(zhǔn)下無法確定是否存在異質(zhì)性，若不包含1則可認(rèn)為存在異質(zhì)性。對于I2統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)法，I2為0時(shí)表示各個(gè)研究是完全同質(zhì)的，若I2＞50%提示研究間存在異質(zhì)性。異質(zhì)性對Meta進(jìn)行分類Anello和Fleiss根據(jù)異質(zhì)性的有無將Meta分析分為兩類：分析型Meta分析和探索型Meta分析。分析型Meta分析是指存在較小或無異質(zhì)性，分析目的限于提高效應(yīng)的估計(jì)或檢驗(yàn)一種假設(shè)。當(dāng)研究目的在于解決爭議，設(shè)想和回答新問題，Meta分析重點(diǎn)在于解釋效應(yīng)量間的變異，這樣的Meta分析稱為探索性Meta分析，這時(shí)研究的焦點(diǎn)集中在研究間的不同特征上。對于異質(zhì)性的態(tài)度問題1、保守派認(rèn)為當(dāng)異質(zhì)性較大時(shí)（可以用I-square等衡量）或者有統(tǒng)計(jì)顯著性時(shí)（可以用Q統(tǒng)計(jì)量的P值衡量），不主張效應(yīng)值的合并，只做證據(jù)的描述性分析即一般的定性的綜述，僅當(dāng)顯著性較?。ㄈ鏘-square小于30%或Q統(tǒng)計(jì)量的p值大于0.1時(shí)）才主張定量的合并即meta-analysis?，F(xiàn)如今，“現(xiàn)實(shí)派”的占大多數(shù)吧，至少已經(jīng)發(fā)表的meta好多的文獻(xiàn)間的異質(zhì)性超出了保守派所能容忍的范圍；2、那么對于“現(xiàn)實(shí)派”而言，出現(xiàn)了較大的或者有統(tǒng)計(jì)顯著性的異質(zhì)性時(shí)，一般的會怎么樣做呢？一句話總結(jié)---正視它（不要擔(dān)心），探究它（為什么會這樣呢），“消除”它的影響（打上引號表示難以真正的消除它，注意是它的影響，異質(zhì)性是客觀存在的，我們只能減少它對綜合后結(jié)果的影響）。處理異質(zhì)性的六步策略第一步：改變結(jié)果變量的性質(zhì)Fleiss指出僅僅改變結(jié)果變量的指標(biāo)，對去除異質(zhì)性也可能充分。對于一個(gè)二分類變量，結(jié)果變量的指標(biāo)由絕對測量標(biāo)度（如危險(xiǎn)差RD）變?yōu)橄鄬y量標(biāo)度（如比數(shù)比OR），可以降低異質(zhì)性的程度。對于連續(xù)型變量，轉(zhuǎn)化其為對數(shù)形式也是其常用的方法，盡管這種方法可能導(dǎo)致在統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性和臨床可解釋性中做取舍。第二步：選用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量Meta分析的統(tǒng)計(jì)方法包括固定效應(yīng)模型（fixedeffectmodel）和隨機(jī)效應(yīng)模型（randomeffectmodel）。固定效應(yīng)模型是指在Meta分析中假設(shè)研究間所有觀察到的變異都是由偶然機(jī)會引起的一種合并效應(yīng)量的計(jì)算模型，這些研究假定為測量相同的總體效應(yīng)。另一種可選的模型為隨機(jī)效應(yīng)模型，它是統(tǒng)計(jì)Meta分析中研究內(nèi)抽樣誤差（方差）和研究間變異以估計(jì)結(jié)果的不確定性（可信區(qū)間）的模型。當(dāng)包括的研究有除偶然機(jī)會外的異質(zhì)性時(shí)，隨機(jī)效應(yīng)模型將給出比固定效應(yīng)模型更寬的可信區(qū)間。而當(dāng)異質(zhì)性“較大”或有統(tǒng)計(jì)顯著性時(shí)，隨機(jī)效應(yīng)模型更保守穩(wěn)健（相對于固定效應(yīng)模型而言隨機(jī)的可信區(qū)間則更寬，不妨驗(yàn)證一下），所以好多meta一般通篇只選用隨機(jī)效應(yīng)模型原因就在此。當(dāng)異質(zhì)性來源不能用臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性來解釋時(shí)，常可用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量。隨機(jī)效應(yīng)模型估計(jì)合并效應(yīng)量，實(shí)際上是計(jì)算多個(gè)原始研究效應(yīng)量的加權(quán)平均值。以研究內(nèi)方差與研究間方差之和的倒數(shù)作為權(quán)重，調(diào)整的結(jié)果是樣本量較大的研究給予較小的權(quán)重，而樣本量較小的研究則給予較大的權(quán)重。這樣可以部分消除異質(zhì)性的影響第三步：探討異質(zhì)性的來源、進(jìn)行亞組分析從臨床異質(zhì)性和方法學(xué)異質(zhì)性的角度探討異質(zhì)性的來源，根本上解決同質(zhì)性研究才能合并效應(yīng)量的問題。按不同設(shè)計(jì)方案、研究質(zhì)量、參加人群特征、治療時(shí)間的長短等分成亞組，進(jìn)行亞組分析異質(zhì)性的來源可以來源于研究的各階段（研究人群-研究設(shè)計(jì)-數(shù)據(jù)分析-結(jié)果報(bào)道）。出現(xiàn)了異質(zhì)性，我除了用隨機(jī)效應(yīng)模型，還做亞組分析以探究其來源，即按照不同人群（如男女，歐亞非，白人黑人等）、不同設(shè)計(jì)類型（如隊(duì)列研究，RCT，病例-對照）、不同的統(tǒng)計(jì)模型（cox，poisson等）、不同結(jié)果（肺癌的新發(fā)病、現(xiàn)患病例、死亡，例數(shù)小于200vs例數(shù)大于200的）來做亞組分析即分層分析。若再亞組里面還存在較大的異質(zhì)性，那么除了該因素以外，異質(zhì)性還來源于其它未名因素；第四步：進(jìn)行Meta回歸及混合效應(yīng)模型等Meta分析中的Meta回歸為在系統(tǒng)評價(jià)中一種探索研究特征（如分配隱藏、基線危險(xiǎn)度、干預(yù)時(shí)間）和研究結(jié)果（每個(gè)研究觀察到的效應(yīng)量）間關(guān)系的一種技術(shù)[6]。在臨床研究中，不可能有完全相同的研究，總會或多或少地存在一些差別，如在藥物生產(chǎn)廠家、劑量、研究對象年齡、病情輕重、測量時(shí)間、隨訪時(shí)間等方面有所不同，由此構(gòu)成異質(zhì)性來源。若這些因素能夠準(zhǔn)確測量并能全部解釋變異時(shí)，可以選用Meta回歸分析，在控制這些變異因素的影響后，估計(jì)單純的合并效應(yīng)量。除Meta回歸模型與混合效應(yīng)模型外，其他相關(guān)的方法有：迭代隨機(jī)效應(yīng)模型、多水平Meta模型、貝葉斯Meta分析等。第五步：敏感性分析敏感性分析是用于決定一個(gè)研究結(jié)果的敏感性或它對系統(tǒng)評價(jià)如何改變的一種分析方法，它評估數(shù)據(jù)和使用方法的不確定性假設(shè)如何影響合并結(jié)果的穩(wěn)健程度。常用以下幾種方法：①按不同的研究特征，如不同的統(tǒng)計(jì)方法、研究的方法學(xué)質(zhì)量高低、樣本量大小、是否包括未發(fā)表的研究等，對納入文獻(xiàn)進(jìn)行分層Meta分析，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異。②采用不同模型計(jì)算效應(yīng)合并值的點(diǎn)估計(jì)和區(qū)間估計(jì)，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異。③從納入研究中剔除質(zhì)量相對較差的文獻(xiàn)后重新進(jìn)行Meta分析，比較前后合并效應(yīng)間有無顯著性差異。④改變研究的納入和剔除標(biāo)準(zhǔn)后，對納入研究重新進(jìn)行Meta分析，比較合并效應(yīng)間有無顯著性差異。對于統(tǒng)計(jì)學(xué)上有異質(zhì)性表現(xiàn)的研究，也可將其去除后，再行敏感性分析，不過這尚有爭議，Colditz等認(rèn)為這樣可能會導(dǎo)致產(chǎn)生偏倚的機(jī)會。第六步：多水平處理即多水平meta-analysis（multi-levelmeta-analysis）。如按照不同地區(qū)的研究做2水平的meta，旨在看地區(qū)這個(gè)潛在的變異因素對綜合后的結(jié)果影響以及消除它的影響。再如按照性別、地區(qū)3水平的meta，旨在看地區(qū)、性別這兩個(gè)潛在的變異因素是否對結(jié)果產(chǎn)生影響并消除它們的影響（注：水平1是各個(gè)研究本身的變異）。小結(jié)：上