常見化學致癌物的環(huán)境毒理學課件

常見化學致癌物的環(huán)境毒理學

多環(huán)芳烴（PAH）

PHA的來源

1、家庭及生活爐灶、工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生的煙塵2、工業(yè)企業(yè)（煉焦、石油化工、合成橡膠、制造炭黑等排出的廢氣3、各種人為原因的露天焚燒和失火等4、各種機動車輛及內(nèi)燃機的廢氣及街道塵土

前三種是造成人類環(huán)境中PHA嚴重污染的原因，第四種雖然只占污染量的1%左右，但在某些局部地區(qū)，如交通擁擠的干線，可能是最主要的污染來源PHA致癌作用機理

K區(qū)理論灣區(qū)理論多環(huán)芳烴的K區(qū)和L區(qū)苯并(a)芘K區(qū)理論兩個重要論點

K區(qū)是發(fā)生致癌作用的關鍵區(qū)域，而L區(qū)是對致癌反應起拮抗作用的區(qū)域致癌反應的本質(zhì)是致癌劑和生物體中各種親電子活性中心發(fā)生加成反應灣區(qū)理論論點

灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中，對致癌反應起著關鍵性作用灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定些愈高，致癌性愈強

不同PHA的K區(qū)和L區(qū)的活性不同

K區(qū)活性越大，致癌性愈強?；钚詮娙蹴樞驗椤?/p>

苯并（a）芘>﹥二苯并（a、b）蒽>苯并（a）蒽>﹥芘>﹥菲

L區(qū)的活性與K區(qū)相反，活性大者無致癌性?；钚詮娙蹴樞驗椤?/p>

蒽>﹥苯并（a）蒽>﹥二苯并（a、b）>﹥苯并（a）芘多環(huán)芳烴在環(huán)境中的循環(huán)苯并（a）芘可能的致癌機理

芳香胺類化合物芳香胺類化合物芳香胺致癌過程N-亞硝基化合物N-亞硝基化合物的可能致癌機理小鼠胃癌黃曲霉毒素

幾種黃曲霉毒素的化學結(jié)構(gòu)黃曲霉毒素活化及與堿基作用示意圖烷化劑

化學致癌作用的特點

絕大多數(shù)化學致癌物都需經(jīng)過體內(nèi)代謝活化才呈現(xiàn)致癌性化學致癌作用除有種屬、品系、性別、年齡差異外，還表現(xiàn)出明顯的組織易感性和臟器特異性化學致癌物的生物學效應持久，即使停止接觸仍可能出現(xiàn)腫瘤，而且從接觸致癌物到發(fā)生腫瘤的潛伏期較長致癌作用潛伏期相對較長，發(fā)生率亦較低、難于確定其閾劑量或安全無害的最大無作用劑量同樣劑量的化學致癌物若分成多次小劑量與機體接觸，其致癌作用比一次大劑量接觸要強腫瘤的發(fā)生是一個多階段的過程，包括引發(fā)、促長和發(fā)展三個階段致癌物并不引起細胞死亡，而是使細胞的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變或影響基因調(diào)控，使細胞惡變，失去正常控制，生成癌腫。癌變學說

體細胞突變假說

體細胞突變假說的主要內(nèi)容體細胞突變假說的依據(jù)

原癌基因、癌基因、癌抑制基因

病毒致癌假說基因表達調(diào)控異常假說(非突變假說

)原癌基因及抑癌基因

原癌基因?qū)毎纳L和分化均起著重要的作用。當受到外界致癌因素的反復作用后，原癌基因就被激活成為活性形式的癌基因引起細胞癌變。

抑癌基因人類細胞中有一類轉(zhuǎn)化基因。在胚胎發(fā)育過程中，這類轉(zhuǎn)化基因活性漸漸被抑制基因抑制，使細胞處于正常狀態(tài)，若抑制基因失活而喪失功能，就可使細胞癌變

凡是能通過改變原癌基因的調(diào)控機制，使癌抑制基因失活，或誘發(fā)原癌結(jié)構(gòu)基因突變等方式使細胞原癌基因活化，都能使正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞

病毒致癌假說并非由于宿主細胞本身的基因突變所致，而是攜帶的活化癌基因整合到宿主細胞基因組中，從而使正常細胞轉(zhuǎn)化為癌細胞

非突變假說(基因表達調(diào)控異常假說)腫瘤細胞的惡性特征不取決于基因結(jié)構(gòu)的改變，而是由于基因的表達與調(diào)控異常所致

腫瘤的引發(fā)、促長和進展

引發(fā)階段（initiatingstage）正常細胞在化學致癌物直接或間接作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榘┣凹毎倪^程

促長階段（promotingstage）指經(jīng)過引發(fā)的癌細胞不斷增殖，直到形成一個臨床上可被檢出的腫塊的過程

進展階段（progressingstage）

是指引發(fā)細胞群進一步的表型改變，包括惡性前型轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒孕图毎茸兓^程

DNA結(jié)構(gòu)發(fā)生可能產(chǎn)生三種后果

細胞以切除修復等方式糾正這種改變，DNA受損傷的細胞恢復成為正常細胞由于DNA受損傷嚴重，細胞好的修復機制不能恢復所造成的損傷，細胞死亡細胞采取了不正常的修復方式，即以易錯誤性修復方式來修復受損傷的DNA，成為DNA已突變而表現(xiàn)型仍正常的細胞潛伏下來，這些細胞叫做癌前細胞，至此，體細胞完成了癌變過程的第一步，也就是化學致癌好的引發(fā)階段，或者叫起動階段

細胞凋亡與腫瘤

細胞凋亡（apoptosis）又稱程序性細胞死亡（programmedcelldeath，PCD）是由基因編程控制的細胞主動參與的“自殺”過程，是一種生理性的調(diào)節(jié)機細胞惡性轉(zhuǎn)化是由于細胞增殖與/細胞死亡調(diào)控功能失調(diào)所致

代

前癌物

謝

近致致癌物

非致癌性代謝

活

終致癌物（親電子性誘變性）

（

代謝解毒—失活）

化

始

與靶細胞信息大分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)）

動

形成共價結(jié)合DNA損傷修復（酶修復—失活）

階

.段

大分子的特定改變（基因突變）轉(zhuǎn)化細胞

促

錯誤信息的表達（基因表達的調(diào)控改變）

進

階

癌變（分化、分裂、表面膜的異常）

免疫監(jiān)視（失活）

段

臨床癌