常見化學(xué)致癌物的環(huán)境毒理學(xué)課件

常見化學(xué)致癌物的環(huán)境毒理學(xué)

多環(huán)芳烴（PAH）

PHA的來源

1、家庭及生活爐灶、工業(yè)鍋爐等產(chǎn)生的煙塵2、工業(yè)企業(yè)（煉焦、石油化工、合成橡膠、制造炭黑等排出的廢氣3、各種人為原因的露天焚燒和失火等4、各種機(jī)動車輛及內(nèi)燃機(jī)的廢氣及街道塵土

前三種是造成人類環(huán)境中PHA嚴(yán)重污染的原因，第四種雖然只占污染量的1%左右，但在某些局部地區(qū)，如交通擁擠的干線，可能是最主要的污染來源PHA致癌作用機(jī)理

K區(qū)理論灣區(qū)理論多環(huán)芳烴的K區(qū)和L區(qū)苯并(a)芘K區(qū)理論兩個(gè)重要論點(diǎn)

K區(qū)是發(fā)生致癌作用的關(guān)鍵區(qū)域，而L區(qū)是對致癌反應(yīng)起拮抗作用的區(qū)域致癌反應(yīng)的本質(zhì)是致癌劑和生物體中各種親電子活性中心發(fā)生加成反應(yīng)灣區(qū)理論論點(diǎn)

灣區(qū)的角環(huán)在代謝活化過程中，對致癌反應(yīng)起著關(guān)鍵性作用灣區(qū)正碳離子穩(wěn)定些愈高，致癌性愈強(qiáng)

不同PHA的K區(qū)和L區(qū)的活性不同

K區(qū)活性越大，致癌性愈強(qiáng)?；钚詮?qiáng)弱順序?yàn)椤?/p>

苯并（a）芘>﹥二苯并（a、b）蒽>苯并（a）蒽>﹥芘>﹥菲

L區(qū)的活性與K區(qū)相反，活性大者無致癌性?；钚詮?qiáng)弱順序?yàn)椤?/p>

蒽>﹥苯并（a）蒽>﹥二苯并（a、b）>﹥苯并（a）芘多環(huán)芳烴在環(huán)境中的循環(huán)苯并（a）芘可能的致癌機(jī)理

芳香胺類化合物芳香胺類化合物芳香胺致癌過程N(yùn)-亞硝基化合物N-亞硝基化合物的可能致癌機(jī)理小鼠胃癌黃曲霉毒素

幾種黃曲霉毒素的化學(xué)結(jié)構(gòu)黃曲霉毒素活化及與堿基作用示意圖烷化劑

化學(xué)致癌作用的特點(diǎn)

絕大多數(shù)化學(xué)致癌物都需經(jīng)過體內(nèi)代謝活化才呈現(xiàn)致癌性化學(xué)致癌作用除有種屬、品系、性別、年齡差異外，還表現(xiàn)出明顯的組織易感性和臟器特異性化學(xué)致癌物的生物學(xué)效應(yīng)持久，即使停止接觸仍可能出現(xiàn)腫瘤，而且從接觸致癌物到發(fā)生腫瘤的潛伏期較長致癌作用潛伏期相對較長，發(fā)生率亦較低、難于確定其閾劑量或安全無害的最大無作用劑量同樣劑量的化學(xué)致癌物若分成多次小劑量與機(jī)體接觸，其致癌作用比一次大劑量接觸要強(qiáng)腫瘤的發(fā)生是一個(gè)多階段的過程，包括引發(fā)、促長和發(fā)展三個(gè)階段致癌物并不引起細(xì)胞死亡，而是使細(xì)胞的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變或影響基因調(diào)控，使細(xì)胞惡變，失去正?？刂?，生成癌腫。癌變學(xué)說

體細(xì)胞突變假說

體細(xì)胞突變假說的主要內(nèi)容體細(xì)胞突變假說的依據(jù)

原癌基因、癌基因、癌抑制基因

病毒致癌假說基因表達(dá)調(diào)控異常假說(非突變假說

)原癌基因及抑癌基因

原癌基因?qū)?xì)胞的生長和分化均起著重要的作用。當(dāng)受到外界致癌因素的反復(fù)作用后，原癌基因就被激活成為活性形式的癌基因引起細(xì)胞癌變。

抑癌基因人類細(xì)胞中有一類轉(zhuǎn)化基因。在胚胎發(fā)育過程中，這類轉(zhuǎn)化基因活性漸漸被抑制基因抑制，使細(xì)胞處于正常狀態(tài)，若抑制基因失活而喪失功能，就可使細(xì)胞癌變

凡是能通過改變原癌基因的調(diào)控機(jī)制，使癌抑制基因失活，或誘發(fā)原癌結(jié)構(gòu)基因突變等方式使細(xì)胞原癌基因活化，都能使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞

病毒致癌假說并非由于宿主細(xì)胞本身的基因突變所致，而是攜帶的活化癌基因整合到宿主細(xì)胞基因組中，從而使正常細(xì)胞轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞

非突變假說(基因表達(dá)調(diào)控異常假說)腫瘤細(xì)胞的惡性特征不取決于基因結(jié)構(gòu)的改變，而是由于基因的表達(dá)與調(diào)控異常所致

腫瘤的引發(fā)、促長和進(jìn)展

引發(fā)階段（initiatingstage）正常細(xì)胞在化學(xué)致癌物直接或間接作用下轉(zhuǎn)變?yōu)榘┣凹?xì)胞的過程

促長階段（promotingstage）指經(jīng)過引發(fā)的癌細(xì)胞不斷增殖，直到形成一個(gè)臨床上可被檢出的腫塊的過程

進(jìn)展階段（progressingstage）

是指引發(fā)細(xì)胞群進(jìn)一步的表型改變，包括惡性前型轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒孕图?xì)胞等變化過程

DNA結(jié)構(gòu)發(fā)生可能產(chǎn)生三種后果

細(xì)胞以切除修復(fù)等方式糾正這種改變，DNA受損傷的細(xì)胞恢復(fù)成為正常細(xì)胞由于DNA受損傷嚴(yán)重，細(xì)胞好的修復(fù)機(jī)制不能恢復(fù)所造成的損傷，細(xì)胞死亡細(xì)胞采取了不正常的修復(fù)方式，即以易錯誤性修復(fù)方式來修復(fù)受損傷的DNA，成為DNA已突變而表現(xiàn)型仍正常的細(xì)胞潛伏下來，這些細(xì)胞叫做癌前細(xì)胞，至此，體細(xì)胞完成了癌變過程的第一步，也就是化學(xué)致癌好的引發(fā)階段，或者叫起動階段

細(xì)胞凋亡與腫瘤

細(xì)胞凋亡（apoptosis）又稱程序性細(xì)胞死亡（programmedcelldeath，PCD）是由基因編程控制的細(xì)胞主動參與的“自殺”過程，是一種生理性的調(diào)節(jié)機(jī)細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化是由于細(xì)胞增殖與/細(xì)胞死亡調(diào)控功能失調(diào)所致

代

前癌物

謝

近致致癌物

非致癌性代謝

活

終致癌物（親電子性誘變性）

（

代謝解毒—失活）

化

始

與靶細(xì)胞信息大分子（DNA、RNA、蛋白質(zhì)）

動

形成共價(jià)結(jié)合DNA損傷修復(fù)（酶修復(fù)—失活）

階

.段

大分子的特定改變（基因突變）轉(zhuǎn)化細(xì)胞

促

錯誤信息的表達(dá)（基因表達(dá)的調(diào)控改變）

進(jìn)

階

癌變（分化、分裂、表面膜的異常）

免疫監(jiān)視（失活）

段

臨床癌