2020中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識(完整版)

2020中國膿毒癥早期預防與阻斷急診專家共識（完整版）膿毒癥是目前醫(yī)學界面臨的重大難題與挑戰(zhàn)，隨著現(xiàn)代醫(yī)學的快速發(fā)展，各個領域對膿毒癥的硏究探索越來越深入，盡管多年來國際上對膿毒癥采用積極的"拯救"措施,但是膿毒癥的發(fā)病率和病死率仍然居高不下。根據(jù)目前國際指南對于膿毒癥定義的更新，膿毒癥被定義為感染引起的宿主反應失調，進而導致循壞功能障礙及器官功能損害。感染是引發(fā)膿毒癥的最初源頭，而從感染發(fā)展到膿毒癥是一個復雜的病理生理過程，其中包括病原體的侵入、細胞因子的釋放、毛細血管滲漏、微循環(huán)功能障礙等，最終導致器官代謝紊亂和功能衰竭。在目前國際采用的膿毒癥Sepsis3.0的指南推薦中，以感染+SOFA評分n2分為膿毒癥診斷標準，而應對膿毒癥則更多側重在器官功能的"拯救"治療上。經(jīng)過近20年的努力，"拯救膿毒癥運動"并未得到令人滿意的效果。急診醫(yī)學作為急重癥的前沿學科，能夠最早收治急性感染患者。如果能夠在感染早期從人群特點、感染病原體和部位、病情嚴重程度等方面來預測膿毒癥發(fā)生的可能性,通過細胞因子檢測及時發(fā)現(xiàn)炎癥風暴，利用有效的臨床評分系統(tǒng)對患者進行評估，對膿毒癥高?；颊卟扇「鼮榉e極有效的治療手段防止和阻斷感染向膿毒癥發(fā)展的進程，將有可能大大降低急性感染患者的膿毒癥發(fā)病率和病死率?；诖?中國急診醫(yī)學專家提出"預防與阻斷"膿毒癥的概念，并在全國范圍內(nèi)開展了"中國預防膿毒癥行動(PreventingSepsisCampaigninChina,PSCC)”,提出在"膿毒癥前期"以及"圍膿毒癥期"開展針對性的診斷、檢查和處理，實現(xiàn)早預防、早發(fā)現(xiàn)、早干預,降低膿毒癥的發(fā)生率和病死率的"三早兩降",為急性重癥感染患者的診治提出一個新的思路。本共識由急診醫(yī)學領域的4個學(協(xié))會和5個相關雜志社共同倡導、探討、撰寫，由來自急診醫(yī)學、重癥醫(yī)學、感染病學、藥學及檢驗醫(yī)學等專業(yè)學科的40余名專家多次討論形成。共識內(nèi)容包括急性感染患者的確定識別、抗感染治療、膿毒癥高?；颊叩呐挪楹Y查、炎癥風暴的發(fā)現(xiàn)和應對、血管內(nèi)皮細胞的保護和凝血功能的調控、液體支持方案及器官功能保護策略等，不僅總結歸納了臨床常用的西醫(yī)診斷治療措施，也將祖國醫(yī)學在膿毒癥防治中的優(yōu)勢融入共識，期望能為臨床醫(yī)生提供一個全面的診療參考，為降低感染患者發(fā)展為膿毒癥提供可靠的診療依據(jù)。［關鍵詞］膿毒癥;預防;感染;細胞因子;器官功能膿毒癥(sepsis)是感染引起宿主反應失調，導致危及生命的器官功能損害的癥候群，是一個高病死率的臨床綜合征。膿毒癥不僅嚴重威脅人類健康，也給醫(yī)療衛(wèi)生帶來了巨大的經(jīng)濟負擔。有學者對1979-2015年間27個發(fā)達國家的成人膿毒癥發(fā)生率及病死率相關研究進行了薈萃分析，結果顯示膿毒癥每年的發(fā)生率為288/10萬，而近10年間膿毒癥每年的發(fā)生率約為437/10萬，病死率約為17%;嚴重膿毒癥每年的發(fā)生率約為270/10萬，病死率約為26%。很多膿毒癥相關硏究未納入發(fā)展中國家的相關數(shù)據(jù)，有分析顯示在發(fā)展中國家和欠發(fā)達國家膿毒癥發(fā)病率和病死率更高。我國膿毒癥發(fā)病率硏究絕大多數(shù)也是來自ICU住院患者。2020年的一項針對全國44所醫(yī)院ICU的研究報告顯示,ICU膿毒癥的發(fā)病率為20.6%。與發(fā)病情況相似，膿毒癥的病死率數(shù)據(jù)也多來自ICU患者。上文提到的ICU多中心硏究中，膿毒癥患者病死率為35.5%。嚴重膿毒癥病死率高達50%及以上，該硏究還發(fā)現(xiàn)符合Sepsis3.0和Sepsis2.0診斷標準的患者之間病死率差異無統(tǒng)計學意義。在澳大利亞和新西蘭，嚴重膿毒癥的住院病死率為18.4%-35.0%;而在美國，膿毒癥的病死率（由ICD-9-CM定義）從1979年的27.8%降到了2000年的17.9%。值得注意的是，我國相關硏究中膿毒癥的病死率高于發(fā)達國家。一項基于人口的膿毒癥流行病學調查發(fā)現(xiàn),2015年全國有1025997例死于膿毒癥，占總病死率的12.6%。另一項對2006-2016年間的759例嚴重膿毒癥患者單中心回顧性硏究數(shù)據(jù)顯示的病死率也高達36.6%。正確合理地應用抗菌藥物是救治成功的關鍵一環(huán)，是降低病死率的主要因素之一，其他積極性輔助治療，如液體復蘇、免疫調理、營養(yǎng)支持治療等措施也在一定程度上防止了膿毒癥進一步加重，發(fā)展成嚴重膿毒癥和膿毒性休克。鑒于膿毒癥有一定的發(fā)病率和較高的病死率，有關膿毒癥的診斷和治療自2001年以來一直是急診醫(yī)學、重癥醫(yī)學、感染病學，甚至外科學等領域硏究的熱點話題。膿毒癥專家先后提出了膿毒癥診斷的1.0、2.0和3.0版本，也先后提出了諸如"拯救膿毒癥行動”、"早期目標導向〉臺療(earlygoal-directedtherapy,EGDT)\"集束化治療"等理念和"限制性通氣"、"最佳PEEP”、"保護性肺通氣"等方法。然而,20年過去了，膿毒癥的發(fā)生率和病死率并未明顯降低?；诩痹\醫(yī)學的專業(yè)特點,2018年5月，中國急診專家提出開展"中國預防膿毒癥行動(PreventingSepsisCampaigninChina,PSCC)",主張對膿毒癥要做到"早預防、早發(fā)現(xiàn)、早干預，降低膿毒癥的發(fā)生率和病死率"的"三早兩降〃方針，提出了〃膿毒癥前狀態(tài)"和膿毒癥〃未病先防，既病防傳"的防治理念。將預防膿毒癥發(fā)生和阻斷膿毒癥進展作為行動的關鍵節(jié)點，把切斷感染發(fā)展成為器官功能衰竭的中間環(huán)節(jié),做好圍膿毒癥期的感染控制、炎癥調控、內(nèi)皮細胞保護劑凝血調節(jié)作為切入點。由于嚴重感染患者往往首診于急診科，故從急診開始采取措施預防膿毒癥的發(fā)生不僅重要，而且可行,能夠實現(xiàn)真正有效的EGDT。在文獻檢索中，我們發(fā)現(xiàn),2017年1月，世界衛(wèi)生組織針對膿毒癥也提出了"預防、診斷和臨床處理一體化干預"的理念，并在2017年5月26日WHO例行會議上，與會專家達成一致意見：改善膿毒癥的預防和治療。急診膿毒癥預防流程見圖10圖1急診膿毒癥預防流程圖1急性感染患者的識別感染性疾病是急診科最常見疾病，是膿毒癥發(fā)生的前提。及時確定急性感染患者，并給予合理治療是預防膿毒癥行動的第1個環(huán)節(jié)。由于感染性疾病表現(xiàn)的多樣性，判斷患者是否存在感染也成為急診科醫(yī)生的第一難題。急性感染是指短時間內(nèi)(<72h)病原微生物導致機體組織、器官炎性改變的疾病，引起急性感染的病原體包括細菌、病毒、真菌、支原體或衣原體、寄生蟲等。急性感染的臨床表現(xiàn)包括全身表現(xiàn)和局部表現(xiàn)。1.1根據(jù)全身表現(xiàn)確定感染1.1.1體溫變化診斷感染最重要的臨床依據(jù)是患者的體溫變化，特別是急性發(fā)熱可占感染患者表現(xiàn)的90%以上。部分體弱或免疫力低下的患者可能缺少發(fā)熱的表現(xiàn)，有些嚴重感染的患者出現(xiàn)低體溫，也有些患者因在來院前服用退熱藥物或物理降溫而造成體溫正常的假象。系統(tǒng)炎癥反應綜合征(systemicinflammatoryresponsesyndrome,SIRS)是膿毒癥發(fā)展的重要中間環(huán)節(jié)，也曾經(jīng)是診斷膿毒癥的指標之一。在SIRS的診斷標準中，首位的指標就是體溫變化。因此，任何體溫升高或異常降低的患者，都應當考慮有急性感染的可能性。1.1.2白細胞變化PCT是一種無激素活性的糖蛋白,PCT水平與細菌感染的嚴重程度呈正相關。當PCT為0.10-0.25ng/mL時，提示細菌感染的可能性不尢PCT為0.25-0.50ng/mL時，可能存在需要治療的細菌感染，而PCT>0.5ng/mL時，很可能存在需要治療的細菌感染。多數(shù)專家建議將PCT為0.5ng/mL作為膿毒癥的診斷界值。PCT在感染2~4h后迅速上升,12?48h達到峰值。PCT的特異度高，受到國內(nèi)外眾多指南共識推薦。在"2020新型冠狀病毒肺炎診療方案”中，多數(shù)患者的PCT是正常的，這說明PCT在病毒感染中一般不升高,可以作為細菌感染的特異性標志物。IL-6IL-6是由IL-1與腫瘤壞死因子-WTNF-a）誘導產(chǎn)生的多效細胞因子，是一種多功能糖蛋白，其由212個氨基酸組成，在炎癥反應過程中起著核心調節(jié)功能，是關鍵的炎癥反應因子遞質。IL-6的檢測值在細菌感染時明顯升高，且與HBP、SAA等水平呈正相關，可作為感染評估和檢測的常用指標，且其濃度與患者疾病的損傷程度一致。此外」L-6對于膿毒癥及病情嚴重程度的判定具有重要意義，有研究結果顯示膿毒癥患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒癥患者，膿毒性休克患者血清IL-6水平顯著高于非膿毒性休克患者。SAASAA是一種敏感的急性時相反應蛋白。當機體受到細菌、病毒等刺激后產(chǎn)生一系列細胞因子，從而刺激肝臟細胞合成分泌大量的SAA進入血液，在5~6h內(nèi)升高幅度達正常值的10?1000倍。因此,SAA可作為反映機體感染和炎癥控制的敏感指標。SAA水平不受性別和年齡影響，一般與CRP聯(lián)合鑒別細菌和病毒感染。當SAA和CRP同時升高，提示可能存在細菌感染；當SAA升高而CRP不升高，常提示病毒感染。SAA半衰期約50min,當機體抗原清除后,SAA則能迅速降至正常水平，因此,SAA可作為反映機體感染和炎癥控制的敏感指標。HBPHBP是機體激活中性粒細胞嗜酸顆粒釋放的一種蛋白分子。有硏究顯示，膿毒癥患者HBP在IL-6水平正?；蜉p度升高時即明顯升高，且其診斷膿毒癥的準確率大于其他細胞因子，特別是在嚴重細菌感染的早期、快速診斷方面有重要價值。HBP作為一種急性時相蛋白，是評估膿毒癥患者疾病嚴重程度的有效生物標志物，在膿毒性休克患者的早期診斷和療效監(jiān)測中更為重要。1.3根據(jù)局部癥狀和體征確定感染有些患者，特別是老年患者或免疫力低下的患者，可能缺乏感染的全身性反應。對這類患者感染部位的特征性癥狀和體征能夠幫助我們確定或懷疑感染存在的可能性，如：明確的咳嗽、咳膿痰提示呼吸道感染，急性意識改變或頭痛提示中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染，尿頻、尿急、尿痛及腰痛提示泌尿系統(tǒng)感染，腹痛、腹瀉伴有膿血便提示腹腔或消化道感染等。1.4急性感染及疑似感染的確定依據(jù)上述硏究結果和臨床經(jīng)驗，依如下表現(xiàn)可以考慮急性感染的存在：①有急性（72h之內(nèi)）發(fā)熱或低體溫；②白細胞總數(shù)増高或降低；③CRP、IL-6升高；④PCT、SAA及HBP升高；⑤有明確或可疑的感染部位。確定感染：以上①?③項中有2項加④有明確結果，可以協(xié)助確定病原體類型，或加⑤有明確表現(xiàn)可以幫助確定感染部位。疑似感染：以上①~③項中有1項加④無確定性結果，或加⑤有可疑感染部位。2膿毒癥高危人群篩選2.1膿毒癥易感人群越來越多的研究顯示，發(fā)生膿毒癥與人體特定基因有關。近年來硏究證實，急性感染、膿毒癥及膿毒性休克患者膿毒癥生物標志物基因的表達存在明顯差異，并提出可以將其作為篩查膿毒癥的有用指標?；驒z測作為膿毒癥生物標志物的敏感度和特異度均高于PCT。這說明，膿毒癥的發(fā)生與人體的體質有關，也顯示，可能未來我們可以開發(fā)針對感染患者膿毒癥生物標志基因的快速檢測手段。此外，年齡、基礎疾病、營養(yǎng)不良及免疫低下等也是膿毒癥發(fā)生的重要因素。2007年的一項多中心調查結果顯示，嚴重膿毒癥發(fā)生率、住院病死率的危險因素包括惡性腫瘤等慢性合并癥、年齡等。入院急性生理與慢性健康評分(APACHEU評分)、急性呼吸脅迫綜合征(ARDS)，呼吸功能障礙和心血管功能障礙評分也是評估膿毒癥及其病死率的重要因素。2014年的一項多中心前瞻性觀察性隊列硏究結果表明APACHE口及SOFA評分、血流感染、癌癥病史與病死率顯著相關。2016年的一項對膿毒癥患者一年病死率的分析顯示年齡、急性腎功能衰竭、合并真菌感染、陰離子間隙和肺部感染是1年病死率的預測因素。2.2易引起膿毒癥的病原類型及感染部位對引發(fā)膿毒癥的感染病原體硏究發(fā)現(xiàn)，各種感染性病原體在膿毒癥中所占的比例不同，占最大比例的仍然是細菌，其次是病毒。國內(nèi)的流行病學研究提示半數(shù)以上的膿毒癥患者為革蘭氏陰性(G-)菌感染。在Zhou等的硏究中,G-菌的感染率可達62.5%,而革蘭氏陽性(G+)菌僅占14.5%，但更多的硏究認為最常引起膿毒癥的致病菌為G+菌。真菌性膿毒癥的發(fā)病率在過去10年有所增加，但仍低于細菌性膿毒癥。這種差異可能源于我們尚缺乏大規(guī)模流行病學硏究,不同地區(qū)及ICU的病原學有所不同；也可能與抗菌藥物使用導致病原學的種類發(fā)生變化有關。各種病毒感染也是引起膿毒癥的重要原因。2020年流行全球的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)通過產(chǎn)生細胞因子以及干擾RAS系統(tǒng)可導致多器官功能障礙綜合征(multipleorgansdisfunctionsyndrome,MODS)。針對引起膿毒癥的感染部位的硏究也是硏究的熱點之一。2007年的一項多中心硏究顯示，腹部是引起膿毒癥最常見的感染部位(72.3%),其次是肺部(52.8%)。而2014年的多中心前瞻性硏究結果顯示，肺部感染是膿毒癥患者最常見的原因，占所有膿毒癥的50%以上，其次是腹腔感染及泌尿道感染。一項硏究發(fā)現(xiàn)感染部位不明、胃腸道或肺部感染所致的膿毒癥的病死率為50%?55%,相比之下，泌尿道感染引起的膿毒癥的病死率僅為30%。另一項納入近8000例膿毒性休克患者的回顧性多中心隊列硏究也報道了相似的結果,即腸缺血所致膿毒癥患者病死率(78%)最高，尿路梗阻相關的泌尿道感染所致膿毒癥患者病死率(26%)最低。綜上所述，急性感染患者發(fā)生膿毒癥的高危因素包括：①高齡、營養(yǎng)不良；②腹腔、肺部和泌尿道感染；③惡性腫瘤、免疫抑制、呼吸功能障礙和心血管功能障礙等基礎疾病等。在急診臨床這類高危人群需要給予高度重視，通過觀察臨床表現(xiàn)，篩查生物標志物，及早進行防范。注注：1mmHg=0.133kPa03膿毒癥的診斷與臨床疑似3.1膿毒癥的診斷與SOFA評分Sepsis3.0提出當患者達到"感染+SOFA評分分”可以診斷膿毒癥。嚴格的說,Sepsis3.0涵蓋了膿毒癥定義、膿毒癥患者的臨床診斷標準。SOFA評分是通過測定主要器官功能損害程度對患者進行預后判斷的評分系統(tǒng)，多用于ICU病房。通常建議在入住ICU后24h計算該評分，之后每48小時再行計算，因此被稱為"序貫〃器官衰竭評估。由于需要各種檢驗數(shù)據(jù)以及序貫性評價，該評分對住院患者更加合適，對于急診科早期診斷和快速診斷有一定局限性。SOFA評分的平均值和最高值最能預測膿毒癥患者的病死率，評分增加30%,則病死率至少為50%,但對預測膿毒癥的發(fā)生參考意義不大oSOFA評分計算方法見表1。表1SOEA評分計算方法變昴0分1分2分3分4分呼吸系統(tǒng)Pa()2/Fi()：/mmHg勿00<400<300<200<100『II液系統(tǒng))^150<150<100<50<20肝臟膽紅(mg-dL4<1.21.2?1.92.0?3.43.5-1.!)^5.0屮樞神經(jīng)系統(tǒng)Glasgow評分1313?1410-126?9<6肌tff(mg?dL:1<1.21.2?1.92.0-3.43.5-4.9>5.0尿?il/(inL?d)>500<500<201)平均動脈丿「mmHg>70<70———多巴腋 ?kg?min——>5>15多巴任何劑雖W朋索'［燼?kg?minJ———CO.1>0.1liE腎上腺索/Lfig?kg?min一———>0.13.2急診疑似膿毒癥依據(jù)膿毒癥3.0診斷標準，器官功能損傷成為必然指標。但在急診科就診的感染患者出現(xiàn)器官功能損害之前，可能表現(xiàn)為有效循環(huán)血容量不足、嚴重炎癥反應等，專家組認為可以定義為"膿毒癥前期”或"疑似膿毒癥"。確定這個時期對PSCC更為重要。急診科醫(yī)生通常依據(jù)臨床資料做出經(jīng)驗性診斷，并依據(jù)病情評分將可能發(fā)展為膿毒癥的患者進行排查。3.2.1快速序貫器官衰竭評分快速序貫器官衰竭評分(qSOFA)是膿毒癥3.0推薦的用于可疑膿毒癥篩查的工具(表2)。分析顯示,qSOFA評分越高，死亡風險越高,但預測效度在各隊列之間差異有統(tǒng)計學意義。在一個入選879例疑似感染患者的硏究中,qSOFA對院內(nèi)病死率的預測效度與完整SOFA評分相似：在評分＜2分，病死率為3%;評分＞2分，病死率分別為24%和18%。表2快速序貫器官衰竭評分表現(xiàn)評分10意識形態(tài)改變是否收縮壓C100mmHg是否呼吸頻率孑22次/min是否但也有硏究對qSOFA的敏感度與特異度存在質疑。2018年一篇納入38項硏究的meta分析顯示，與SIRS標準相比,qSOFA預測膿毒癥病率敏感度更低(88%vs.61%),但特異度更高26%vs.72%)。與非ICU患者相比,qSOFA對ICU患者的敏感度更高(51%vs.87%),特異度更低(80%vs.33%)o但相比之下，關于急診科患者的其他回顧性硏究指出qSOFA評分的價值有限；其中一項硏究報道稱,qSOFA識別膿毒癥的能力不如SIRS,并且另一項報告稱qSOFA預測28d死亡的診斷價值低。3.2.2NEWS評分有研究報道，改良早期預警評分(modifiedearlywarningscore,MEWS)、國家早期預警評分(nationalearlywarningscorezNEWS)和SIRS評分等早期識別評分系統(tǒng)在預測非ICU患者的死亡和ICU轉入方面優(yōu)于qSOFA。在急診臨床工作中，反映病情變化最敏感的指標不是呼吸、意識改變及血壓變化，而是心率(脈搏)的變化。由英國專家提出的EWS、MEWS和英國NEWS(表3),是急診醫(yī)學領域公認的且更為實用的快速評價和病情嚴重程度分級的工具。其評價指標在醫(yī)院急診科都可以得到，而且加入了吸氧措施的修正，對病情的判斷將更加準確，特別是心功改變的患者。因此，NEWS比qSOFA更能全面地評估患者的危重情況。在梁鐮靜等的硏究中，明確了MEWS在急診患者病情判斷中的優(yōu)勢。表3英國、EWS評分3210123呼吸頻率/（次?□!『）<8—97)2-20—2卜21典5SP0/%<9192?9394?95296———吸軟—是—否———心率「（次?min"1）￡40—41?5051-9091?110111?130上131收縮壓/mmHgC9091?100101?11011H219——2220體溫代<35—35.1-36.036.1-38.038.1-39.0>39.1—意識———神志清楚VPU注:Y?對聲音有反應;P?對疼痛有反應;U?無反應。3.2.3急診疑似膿毒癥診斷標準患者的臨床表現(xiàn)：①感染或疑似感染患者；②qSOFA>2;③SOFA=1;④NEWS評分4~6分。急診膿毒癥臨床疑似診斷標準：①項加②~④項中任意一項。4膿毒癥的預防與阻斷4.1及時確定高危人群所謂高危人群即膿毒癥易感人群，包括特定基因人群，膿毒癥高發(fā)生率的感染部位、病原體感染的人群。對老年、營養(yǎng)不良、有基礎病或免疫低下的患者，應當盡快確定其感染部位及可能病原體;對嚴重肺部感染、腹腔感染及泌尿系統(tǒng)感染的患者，應當及時進行細胞因子的篩查。任何感染患者都應當及時進行疑似膿毒癥評估，對SOFA"分、qSOFAn2分，或NEWS評分為4~6分的患者應當進行重點關注，采取膿毒癥阻斷措施，并建議每2小時進行重復評分。4.2感染控制4.2.1病原微生物檢測引起急性感染的病原體包括細菌、病毒、真菌、支原體或衣原體、寄生蟲等，但導致膿毒癥的病原體主要為細菌、病毒和真菌。盡快確定病原體，并采取針對性抗微生物治療是治療感染性疾病的重點。傳統(tǒng)的微生物培養(yǎng)存在耗時長、覆蓋面窄的缺陷，急性感染更需要病原學的快速檢測體系。針對常見的細菌、病毒等病原學，目前已有的快速檢測方法包括：肺炎鏈球菌尿抗原檢測、軍團菌尿抗原檢測、GXpert艱難梭菌檢測以及Filmarray/羅氏Cobas/luminex等推出的多重病原檢測平臺等細菌檢測方法；真菌熒光染色、六胺銀染色耶氏肺抱子菌檢測等真菌檢測方法，新型隱球菌抗原檢測、G試驗、GM試驗、霉IgG、IgE等真菌檢測方法;抗原和核酸檢測，各種病毒的Realtime-PCR檢測等病毒檢測方法等。目前，二代測序技術不斷成熟并用于臨床，可覆蓋上千種病原體，最大限度地避免了漏檢,已成為病原學診斷的有力手段。4.2.2抗感染治療雖然病毒、細菌、真菌等都有引起膿毒癥的可能性，但在臨床上依然以細菌和病毒引起的膿毒癥為多。病毒感染目前尚缺乏特效治療,通常采用免疫調節(jié)或中藥制劑控制感染。在細菌感染中，感染控制不僅僅是預防膿毒癥的重要措施，也是防止感染直接造成死亡的重要措施?？股氐倪x擇以覆蓋可疑病原體以及在可能感染部位濃度較高的抗生素為宜。同時，需要考慮患者的年齡、免疫狀態(tài)、過敏反應等特殊情況。在急診科抗感染治療中，我們既要考慮覆蓋病原體，控制感染,又要考慮避免抗生素濫用造成耐藥菌的增加?？焖俨≡w檢測以及基于感染部位和高發(fā)致病菌的經(jīng)驗性思維將是我們選擇抗生素的重要依據(jù)?！稛岵?桑福德抗微生物治療指南2018》對臨床抗感染治療給出了建議。此外，抗感染治療要及時，嚴重感染在診斷1h內(nèi)開始抗感染治療，輕癥感染在診斷后4h內(nèi)使用抗生素，并且建議在使用抗生素前采集病原學標本。常用的感染及抗生素選擇見表4。未4兌見感喫的抗生索選擇小感染擬選抗生索注盤弔頂社IX獲得性肺炎◎無合并癥戒MRSA陽綠股單血苗越柴域險：間莫內(nèi)林戒多曲H索右合并疽4呼脫咗諾劇類（左氣氛忖杲、莫兩抄熄、富來沙星）住院患咅冷內(nèi)備胺類 奇孫索?'克拉帶索或呼吸塔謠制類）瑚晞狗類抗生索18歲以卜禁用膽賓炎或染片述方案J杲牯西林他哩巴坦或歆末西林舒巴職?如仇?悄危暇?逸抒亞胺培南戍羌刃焙南備透方案:注射用三代頭抱菌當+叩硝腔或氯曲肅+1卩硝哇對J?嚴改病例.抗生索僅足IU!管充分引淹的補充畀腸迫感處阿令我索10Wmgpo1射或500mgpcqt2hX3d注您監(jiān)測肝斤功能。烈據(jù)半地流行稿學刑整抗生歡冊尿系遺感鎮(zhèn)環(huán)丙秒星500mgpabidjft左氧級沙星750mgpo<jd?磁得貳町作為備選方系攻帝陰類抗生案18歲以下禁用細菌性賊膜炎<1片齡：氨葦網(wǎng)林75?100mg.kgIVq6h頭把喊轉75nig/kgIV（|6h+慶大Kit2.5mg/k?IV（（8h1月傳至50歲）頭抱曲松2gIVql2h（JL宜，美羅培南沙mg/kgIV（|8h>1地塞米松萬古霽索>50勿戒有嚴収忒砒伙精沁財堵南2gl\\8h地來來松h古爸索川藥后30min內(nèi)禮穿?若件局部沖經(jīng)條統(tǒng)體征?先予經(jīng)臉治療.1耳做頭朋「T檢金，然后腰檻穿刺4.2.3去除引起感染的病因對于有明確感染灶的創(chuàng)傷感染、化膿性膽囊炎、腹腔感染、泌尿系結石梗阻合并感染等，單純抗生素治療常常難以控制奏效，必須結合感染部位的局部處理，包括引流、清創(chuàng)、手術切除等。及時采取干預措施，也是防止膿毒癥發(fā)生的一個重要壞節(jié)。4.3發(fā)現(xiàn)及阻斷細胞因子風暴感染引起的局部炎癥反應可促進新生組織置換損傷組織，起到使已發(fā)生的損傷弱化的作用，但當過度炎癥反應出現(xiàn)，則有可能引起SIRS,并導致膿毒癥的發(fā)生。因此，及時發(fā)現(xiàn)細胞因子風暴并適時、適量地調控炎癥反應對預防膿毒癥發(fā)生有重要意義，而且是預防膿毒癥的核心。4.3.1細胞因子篩查與SIRS確定對膿毒癥高危患者以及可疑出現(xiàn)全身炎癥反應的患者，應當進行細胞因子篩查，以確定SIRS的狀態(tài)。目前啟動和促進細胞因子風暴的因子并不明確，很多細胞因子都參與到膿毒癥的反應之中。眾多硏究認為主要參與SIRS和代償性抗炎反應綜合征(compensatoryanti-inflammatoryresponsesyndrome,CARS)的因子包括：TNF-cx、IL-1、IL-6、IL-12、MIF、sCD74、HMGB-1，抗炎細胞因子包括:IL?4、IL-1OSIL-35、IL-37、TGF-隊IL-13等。有證據(jù)顯示，當促炎因子明顯升高或出現(xiàn)炎癥反應失衡時，即應當開始炎癥調控。因此，對于膿毒癥高危感染患者，應當定期進行細胞因子監(jiān)測（2~4h重復），及時發(fā)現(xiàn)可疑膿毒癥患者。專家組已經(jīng)組織針對膿毒癥篩查的檢測手段研發(fā)，并將用于PSCC的臨床實踐。目前醫(yī)院普遍檢測的細胞因子是IL-6。作為IL的一種細胞因子,IL-6主要刺激參與免疫反應的細胞增殖、分化并在機體的抗感染免疫反應中起重要作用。當炎癥反應發(fā)生后」L-6血清濃度的升高早于其他生物標志物，濃度升高之后誘導PCT和CRP生成。4.3.2炎癥調控當檢測發(fā)現(xiàn)細胞因子明顯升高，或炎癥失衡的感染患者時，應當盡早進行炎癥調控，使體內(nèi)炎癥反應恢復穩(wěn)定平衡狀態(tài)。糖皮質激素：大多數(shù)硏究認為使用糖皮質激素的適應證是膿毒性休克。在無持續(xù)休克、死亡風險較低的膿毒癥患者，并未發(fā)現(xiàn)糖皮質激素能夠降低膿毒癥的病死率。但也有研究建議，在早期可適量使用糖皮質激素，抑制炎癥細胞因子的分泌和釋放。目前已有足夠的臨床試驗證據(jù)支持糖皮質激素可以調節(jié)膿毒癥患者的固有免疫，促進炎癥反應和器官衰竭問題的解決，并納入了2018《中國膿毒癥與膿毒性休克急診治療指南》。但是重要的問題在于，在沒有針對SIRS相關檢測手段的情況下，我們無法明確使用激素的時機。非激素類抗炎藥物：文獻顯示烏司他丁對調節(jié)細胞因子有明確的作用。烏司他丁是一種能抑制多種蛋白水解酶活力的糖蛋白，是蛋白酶抑制劑，對胰蛋白酶等多種酶有抑制作用，具有穩(wěn)定溶酶體膜，抑制溶酶體酶的釋放，抑制心肌抑制因子(MDF)產(chǎn)生，清除氧自由基及抑制細胞因子釋放的作用。在細胞因子升高的早期，使用低劑量的烏司他丁可以起到對細胞因子的調控作用。而在細胞因子失控階段，促炎細胞和抗炎細胞因子失去平衡，對器官功能造成損傷。采用大劑量烏司他丁可以明顯阻止患者膿毒癥相關指標的進展。中藥制劑：祖國傳統(tǒng)醫(yī)學在治療理念上主張機體平衡調節(jié)，標本兼治的原則。目前很多研究證明某些中藥單體及復方制劑可以通過調控炎癥及免疫反應、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)等，起到預防膿毒癥和改善膿毒癥患者預后的作用。國家衛(wèi)生健康委頒布的"新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)"也將中藥治療作為重要治療手段之一列入方案中，針對不同程度的病癥推薦了中草藥和中成藥，其中在重型和危重型新冠肺炎的中成藥治療給予了明確的指導意見，推薦了熱毒寧、血必凈、參附注射液等療效相對明確的藥物。雖然很多中成藥物的有效成分以及作用機制尚在硏究中，目前很多硏究證明某些中藥單體及復方制劑可以通過調控炎癥及免疫反應、抑制血小板聚集、改善微循環(huán)、抑制病原體等發(fā)揮作用。如熱毒寧注射液對病毒、細菌都有一定的抑制和殺滅作用，也通過拮抗內(nèi)毒素與toll樣受體結合,抑制NF-kB受體和MAPK信號通路，調控IL-1P.IL-6、TNFcc.IL-10.IL-13sICAM-1、ET-1等細胞因子表達，影響調節(jié)性T細胞的生物學功能，改善毛細血管和肺血管通透性，降低中性粒細胞和淋巴細胞滲出發(fā)揮拮抗炎癥反應及調節(jié)免疫紊亂的作用。此類藥物不影響抗生素對細菌的殺滅作用，不會導致感染的擴散，臨床實踐證實適時適量采用熱毒寧注射液可縮短疾病治療時間、癥狀緩解時間，減少疾病進展為器官功能損害的概率，有效預防膿毒癥的發(fā)生和疾病進展。血必凈注射液具有活血化瘀、舒通絡脈、潰散毒邪的功效，通過抑制TNF-cc、IL-1、IL-6、IL-8.IL-17等促炎因子，抑制晩期炎癥細胞因子高遷移率族蛋白B1(HMGB1)的表達，抑制TLR4-NF-KB通路的激活發(fā)揮抗炎作用。有證據(jù)證明與西醫(yī)治療結合,血必凈注射液可防止膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展，改善病情和臨床結局。炎性介質特異性抗體：目前較成熟的是TNF-cx.IL-1抗體和抗內(nèi)毒素脂多糖(LPS)抗體的硏究，可通過誘導促炎細胞因子失活達到減輕膿毒癥的效果；此外，有研究發(fā)現(xiàn)己酮可可堿能夠抑制單核-巨噬細胞與中性粒細胞的活化，從而抑制IL-1.TNF-a分泌。但以上方法的臨床效果和新型拮抗藥物的硏究仍需深入才能進一步應用于臨床。4.3.3免疫調理最近的硏究認為"膿毒癥是炎癥反應和免疫抑制共同貫穿始終的",而不是以往認為先出現(xiàn)促炎反應，而后出現(xiàn)抗炎反應。有大量的硏究顯示在膿毒癥發(fā)生過程中存在固有免疫和適應性免疫受到抑制的現(xiàn)象,這可以從成熟粒細胞減少以及成熟比例下降、單核-巨噬細胞"內(nèi)毒素耐受"現(xiàn)象、樹突狀細胞減少、淋巴細胞減少等表現(xiàn)出來。因此及時對免疫進行調理是預防膿毒癥的重要環(huán)節(jié)之一。目前采用的方法包括：使用粒細胞-巨噬細胞集落因子、干擾素丫調節(jié)固有免疫反應，采用胸腺素C(1、IL-7等調節(jié)適應性免疫功能。但對于免疫調節(jié)劑的應用時機、劑量以及具體藥物尚未明確，無論對于膿毒癥的預防還是膿毒癥的治療的臨床效果都有待進一步硏究。4.4血管內(nèi)皮保護與凝血調節(jié)血管內(nèi)皮損傷和微血栓形成導致組織細胞的灌注下降，被認為是器官功能障礙的直接原因。這種內(nèi)皮細胞損傷及微血栓形成引發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)。引起DIC的機制包括促凝物質上調、抗凝物質下調以及纖維蛋白溶解機制受損等。所以及時監(jiān)控凝血相關指標對于預防膿毒癥的發(fā)生至關重要，特別是PLT計數(shù)。此外，血漿D-二聚體(D-dimer)也是臨床常用的凝血功能參考指標，反映凝血功能激活狀態(tài)。在DIC不同進程，其臨床表現(xiàn)不同，主要包括出血、器官功能衰竭、休克及微血管病性溶血(表5)o在PSCC項目中，專家組認為應重點關注早期高凝現(xiàn)象并給予及時的處理。15DIC的分期及麹病理生釀變艙內(nèi)卿甩刪?師系剜啟動點血軌欽賤呈韻戀擷JW血管中有實縫站曲副礴輛間可編亂刪艙黝的早期.臨牡可財畑的辭表亂mm肚漿Ol因子和PLT大歸私血液呈低謹狀態(tài)■易發(fā)生師癥狀刪軸ii等臨床表JW軸魏査異常1池訓匙?縣系魏啟動濫讎酬纖熾那的獅性亢進4.4.1抗凝治療膿毒癥伴隨的炎癥反應通過破壞凝血系統(tǒng)，損耗內(nèi)源性抗凝因子,使纖溶活性受到抑制，發(fā)生血栓，從而導致組織發(fā)生缺氧、器官功能受到損傷。炎癥因子及炎癥細胞破壞生理抗凝機制的同時，還會增加組織因子的釋放，使外源性凝血因子被激活，加深炎癥反應。而整個過程一直循環(huán)，導致抗凝物質持續(xù)消耗而衰竭，最終導致凝血機制出現(xiàn)異常，嚴重可發(fā)展成多器官功能衰竭，造成死亡。針對感染患者采取適當?shù)目鼓委熓欠乐刮⒀ㄐ纬?，預防膿毒癥發(fā)生的措施之一。臨床采用的藥物主要是昔通肝素和低分子肝素。①晉通肝素：有效的抗凝血藥物，其應用及劑量因DIC臨床類型、分期的不同而異。及時的肝素治療，可以改善周圍組織灌注，有降低病死率的趨勢，但也有可能增加嚴重出血的風險，并未被推薦膿毒癥并發(fā)DIC的常規(guī)用藥。但重點在于如何早期發(fā)現(xiàn)高凝狀態(tài)，只有處于高凝期的患者，凝血酶增多，微循環(huán)有血栓形成時，應用肝素抗凝治療才能夠取得滿意效果。②低分子肝素：低分子肝素作為由普通肝素解聚而成的抗凝藥物,在用藥后能迅速發(fā)揮抗血栓作用，且有硏究顯示同時顯著改善血流動力學，有高生物利用度、低出血風險和免疫活性以及半衰期較長的特點。此外，運用低分子肝素治療可能發(fā)生膿毒癥的感染患者，可抑制異常的凝血功能，降低PLT的異常損耗，阻止氧自由基損傷，對于微循環(huán)的改善存在明顯作用。在抑制病理性凝血系統(tǒng)激活的同時，低分子肝素還能有效減少嚴重出血的發(fā)生。4.4.2替代治療替代治療取決于是否因某種血液成分減少而導致的出血或極高的出血風險。患者如出現(xiàn)以下情況時，可考慮使用血液制品替代治療。對于活動性出血,PLT需要達到50X109/L以上。其他輸入PLT的指征包括：①PLTvIOX109/L而無明顯出血征象；②PLT<20x109/L而存在出血高風險。凝血因子：①在沒有出血或侵入性操作計劃時，不建議使用新鮮冷凍血漿糾正凝血功能異常;②伴有凝血酶原時間(PT)或活化部分凝血活酶時間(APTT)延長>1.5倍,或纖維蛋白原(FIB)<1.5g/L,可靜脈輸注新鮮冷凍血漿15~30mL/kg;③因液體負荷過多導致DIC患者出血時，可使用濃縮凝血因子。DIC患者血漿FIB至少應維持在1.0-1.5g/Lo4.5循環(huán)容量支持"拯救膿毒癥〃的重要手段之一是液體復蘇，"復蘇〃的前提是出現(xiàn)明確的有效循環(huán)血量下降或休克。PSCC旨在早期預防和阻斷膿毒癥的發(fā)生，因此本共識的關注點在出現(xiàn)休克之前。早期的內(nèi)皮細胞損傷和毛細血管滲漏可以造成隱形的容量不足，此時需要我們盡快識別并給予液體補充支持，支持的時機越早越好。因為液體的有效補充既可以保證組織灌注，也可以為防止血液高凝狀態(tài)和微血栓形成。要在膿毒癥前期就開始早期目標導向(EGDT)的液體支持，并且要盡快將qSOFA及NEWS評分降低。雖然2014年發(fā)表在《NewEnglandJournalofMedicine》上的ProCESS硏究以及ARESE硏究對傳統(tǒng)EGDT手段的臨床應用硏究得出了陰性結果，認為EGDT無論對60d院內(nèi)病死率，還是患者遠期病死率及器官支持需要等次要終點均沒有優(yōu)勢。本專家組認為這種EGDT優(yōu)勢的喪失并非觀念上的錯誤，而是緣于患者的選擇、時機的掌握，以及目標的制定。對于急診科而言，患者能夠接受治療的時間遠遠早于ICU。因此，專家們的意見認為早期積極的液體支持對急診科防止膿毒癥發(fā)生仍然是重要的治療策略之多數(shù)硏究認為在選擇補液種類時，理論上首先選擇晶體液，特別是與細胞外液離子成分、酸堿度、電荷等影響內(nèi)環(huán)境的因素相近的晶體液。有專家認為由于晶體溶液分子量小，易于通過毛細血管滲漏至組織間隙，不作為首選。補液量以維持大循環(huán)穩(wěn)定（心率、平均動脈壓及中心靜脈壓在正常范圍）以及動脈血乳酸正常為標準。4.6器官功能保護4.6.1提咼預防意識從感染到膿毒癥，再從膿毒癥初期到臟器功能不全，最終發(fā)展為多臟器功能衰竭是一個連續(xù)性過程。急診醫(yī)生需要準確認識膿毒癥引起的MODS過程，盡早排查高?；颊撸_定感染程度，發(fā)現(xiàn)和控制炎癥風暴，進行呼吸循壞支持，盡早實施器官功能保護。對于已有MODS跡象的患者，應盡快采取措施，避免臟器功能不全進一步加重，也避免臟器損傷數(shù)目的進一步增加。4.6.2提咼整體觀念人是一個整體，生理狀態(tài)下各臟器相互作用，人體功能處于穩(wěn)定狀態(tài)。一方面，當存在臟器功能不全時，人體的平衡將被打破。若無法盡早調整這一失衡，將可能導致原有臟器損傷進一步加重并逐漸出現(xiàn)其他臟器功能不全。另一方面，任何的干預措施均有可能打破原有的平衡，造成后續(xù)出現(xiàn)一系列臟器損傷。因此，在對患者診治過程中應強調"整體觀念"、"即病防傳"，既要對損傷臟器進行支持，同時應兼顧正常臟器的保護，保持臟器功能的平衡。治療上在臟器支持的同時，應兼顧原發(fā)病、炎癥反應等多方面治療，力爭使機體盡早達到新的穩(wěn)態(tài)。4.6.3動態(tài)評估綜合檢測及動態(tài)評估器官功能對于早期發(fā)現(xiàn)臟器損傷，評估MODS治療療效至關重要。這其中，應重視患者生命體征、尿量、肢體末梢及皮膚黏膜等臨床重要參數(shù)的改變，亦需采用一些無創(chuàng)、有創(chuàng)的客觀監(jiān)測手段。呼吸循環(huán)監(jiān)測是急重癥患者診治的核心，而對于疑似膿毒癥患者，感染、炎癥等指標的監(jiān)測亦尤為重要。在臨床上可以動態(tài)監(jiān)測NEWS評分、SOFA評分以及MODS嚴重度評分等，獲取不同系統(tǒng)的監(jiān)測指標，從不同角度進行綜合分析，有利于早期預見SIRS、MODS,有利于膿毒癥的阻斷。4.6.4早期干預膿