抗癲癇發(fā)作藥物致畸的臨床試驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究進(jìn)展

疾病負(fù)擔(dān)高出普通癲癇患者的5倍，且死胎率和畸胎率是普通育齡期女性的5一、全球大型ASMs相關(guān)臨床研究回顧本文選取2019~2024年報(bào)道的隨訪時(shí)間超過(guò)8年、樣本量逾465例的6個(gè)大由出生后1個(gè)月的2.7%增長(zhǎng)至出生后1年的5.3%;而在EURAP研究中，相同的1年的4.9%增長(zhǎng)為6.3%[3,6]。加[12,14]。表12019~2024年報(bào)道的大型妊娠登記研究或觀察性研究情況Tab.1Largepregnancyregistry國(guó)家/時(shí)間國(guó)家/時(shí)間(年)研究設(shè)計(jì)隨訪時(shí)間致畸標(biāo)準(zhǔn)(例)總MCMs率(%)ASMs使用(95%CI)情況(例)MCMs率(%)Cohen等Cohen等Thomas等隊(duì)列研究月、1歲VPA(1549)9.9(8.5~11.5)oXC(443)2.9(1.7~5.0)多藥+高劑量VPA(89)6.6(4.4~8.7)多藥+低劑量VPA(38)CBZ(490)LEV(106)LTG(50)Cohen等蘭、冰島、典隊(duì)列研究出生后6月、出生后6月、1年、2年、出生后1年EURORAP4585隊(duì)列研究總數(shù)：LEV+多藥：EUROCAT:歐洲先天畸形和雙胞胎登記；EURORAP:歐洲和國(guó)際抗癲癇發(fā)作藥物妊娠登記；MACDP:亞特蘭大(美國(guó))出生缺陷登記；VPA:2.動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：不同于臨床研究，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)幾乎所有ASMs均有致畸性，而VPA微量泵持續(xù)暴露常導(dǎo)致胎兒體質(zhì)量下降或死胎[15-16]。目前，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)畸形[18-19]。CBZ在器官發(fā)生期可引起腭裂、腦室擴(kuò)張和生長(zhǎng)遲緩，在孕前和妊娠期則可使中樞神經(jīng)系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)缺陷的發(fā)生率明顯增加[20-21]。雖尚未發(fā)現(xiàn)其他特定類型的畸形[22]。ASMs的致畸風(fēng)險(xiǎn)、致畸類型及劑量相關(guān)性見(jiàn)表2。表2ASMs致畸風(fēng)險(xiǎn)、致畸類型及劑量相關(guān)性Tab.2Anti-seizuremedications:teratogenicrisks,typesofmalformations,anddose-responserelationships[RR值(95%CI]心血管神經(jīng)頜面VPAP-高風(fēng)險(xiǎn)6.7%~14.8%LTG22低風(fēng)險(xiǎn)2.2%~4.9%口面裂口面裂口面裂明顯的劑量相關(guān)性2膈疝>700mg/d,致畸風(fēng)險(xiǎn)明顯增加(12>200mg/d的致畸風(fēng)險(xiǎn)可能與LEVIP?.2低風(fēng)險(xiǎn)2.4%~3.6%* VPA宮內(nèi)暴露與后代認(rèn)知/運(yùn)動(dòng)功能下降、情緒和行為問(wèn)題(自閉癥譜系障礙、注意力缺陷/多動(dòng)障礙)相關(guān)[28-31]。上述影響存在一定劑量依賴性：VPA>800mg/d與后代6歲時(shí)的智商、語(yǔ)言、非語(yǔ)言、空間、記憶和執(zhí)行功能降低有關(guān)，影響[28]。其他ASMs對(duì)后代神經(jīng)發(fā)育的影響目前尚不明確。具體內(nèi)容見(jiàn)表3。有助于識(shí)別胎兒抗驚厥綜合征[2]。胎兒丙戊酸綜合形眉[2,36]。胎兒海因綜合征的面容則主要表現(xiàn)為唇腭裂、低位耳、寬鼻梁、小頭畸形、眼間距過(guò)長(zhǎng)等。宮內(nèi)接觸PB的兒童也表現(xiàn)出了類似胎兒丙戊酸鹽綜表3宮內(nèi)接觸抗癲癇發(fā)作藥物與后代神經(jīng)發(fā)育障礙的關(guān)聯(lián)總體認(rèn)知功能↓注意力↓記憶力↓執(zhí)行力↓對(duì)記憶力、注意力無(wú)明顯影響運(yùn)動(dòng)功能↓粗大運(yùn)動(dòng)1精細(xì)運(yùn)動(dòng)↓運(yùn)動(dòng)功能↓教育需求個(gè)智商、語(yǔ)言能力、日常生活能力日常生活能力ASD風(fēng)險(xiǎn)個(gè)社交技能↓ADHD風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著語(yǔ)言能力↓”無(wú)顯著語(yǔ)言能力↓”學(xué)習(xí)能力↓量相關(guān)性”ADHD風(fēng)險(xiǎn)T°ADHD風(fēng)險(xiǎn)T°響(父母評(píng)價(jià))ADHD風(fēng)險(xiǎn)f無(wú)顯著粗大運(yùn)動(dòng)↓影響精細(xì)運(yùn)動(dòng)↓能力和非語(yǔ)言能力無(wú)明無(wú)顯著聽(tīng)說(shuō)能力↓適應(yīng)能力存在[29-30,適應(yīng)能力存在[29-30,影響對(duì)學(xué)習(xí)能力無(wú)顯著影響總體認(rèn)知功能↓總體適應(yīng)能力總體適應(yīng)能力意力無(wú)明顯影響總體認(rèn)知功能↓語(yǔ)言功能↓學(xué)習(xí)能力↓PB學(xué)習(xí)能力↓(算數(shù)、拼寫困難)根據(jù)全球大型ASMs相關(guān)臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道，ASMs對(duì)女性癲癇患者后代的影響為MSMs、神經(jīng)發(fā)育障礙和其他特殊綜合征。雖然部分ASMs具有一定的致畸作用，但合理的控制劑量及聯(lián)合用藥，可以有效控制致畸風(fēng)險(xiǎn)[38-39]。結(jié)合現(xiàn)有指南，筆者對(duì)育齡期女性癲癇患者的臨床管理做出孕前、孕期、產(chǎn)后3個(gè)階段的建議，具體內(nèi)容見(jiàn)表4。目前妊娠期ASMs暴露的登記研究主要集中在歐美國(guó)家，而國(guó)內(nèi)尚缺乏此類數(shù)據(jù)?？紤]到藥物劑量、使用偏好以及種族間藥物表4育齡期女性癲癇患者臨床管理相關(guān)建議Tab.4Recommendationsonclinicalmanagementsofpregnantwomenwithepilepsy(1)建議孕前補(bǔ)充葉酸5mg/d,至少持續(xù)到妊娠早期40-4);(2)AAN/AES認(rèn)為至少補(bǔ)充葉酸0.4mg/d?2;(3)建議未接受ASMs治療的女性癲癇患者補(bǔ)充葉酸400μg/d(A級(jí)推薦),接受ASMs治療的女性癲癇患者補(bǔ)充葉酸5mg/d(D級(jí)推薦),沒(méi)有接受ASMs治療但有神子出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的女性癲癇患者補(bǔ)充葉酸5mg/d(A級(jí)推薦),沒(méi)有接受ASM數(shù)>30的女性癲癇患者補(bǔ)充葉酸5mg/d(A級(jí)(1)每位女性癲癇患者均應(yīng)到?？漆t(yī)師處評(píng)估當(dāng)前病情及用藥是否影響懷孕，以及是否需要停月后可考慮計(jì)劃妊娠；如果癲癇患者不可能停用藥物而計(jì)劃懷孕，癲癇?？漆t(yī)師應(yīng)盡量將ASMs調(diào)整至單藥治療的低劑量，再建議患者懷孕，并VPA是唯一有效選擇，則使用低劑量VPAl?344);(3)首選LTG和LEV,其次為CBZ和OXcl?5服用ASMs的妊娠期女性癲癇患者應(yīng)在妊娠18~20周接受高以篩查胎兒結(jié)構(gòu)異常，更早的篩查可能會(huì)更早發(fā)現(xiàn)結(jié)構(gòu)異常(40.424(1)定期進(jìn)行兒童保健，及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，早期進(jìn)行醫(yī)學(xué)或教育干預(yù)；(2)母乳喂養(yǎng)一般不會(huì)影響后代健康45AAN/AES:美國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)會(huì)/美國(guó)癲癇協(xié)會(huì)；ASMs:抗癲癇發(fā)作藥物；VPA:丙戊酸；CBZ:卡馬西平；LTG:拉莫三嗪；LE113694-20201116-00879.ChineseSocietyEpilepsy.Chineseguidelinesforthemanagemenyduringpericonceptionalperiod[J].ChinJNeuro544.DOI:10.3760/113694-20201116-00879.[2]Clayton-SmithJ,BromleyR,DeanJ,etal.Diagnosntofindividualswithfetalvalproatespectrumationsandintellectual(1):180.DOI:10.1186/s1302[3]CohenJM,AlvestadS,Cestseizuremedicationmonotherapyfo2023,93(3):551-562.DOI:10.1002/ana.26561.[4]CohenMJ,MeadorKJ,LoringDW,etal.BeurodevelopmentaldisordersamongcJAMANeurol,2024,81(1):19-29.DOI:10.1001/jamaneurol.2023.4315.[5]CohenJM,AlvestadS,SuarezEA,etalcongenitalmalformationswithantiseizuremedicationcombinationsvsvalproatemonotherapyinpregnancy[J].Neurology,2024,102(2):e207[6]BattinoD,TomsonT,BonizzoniE,etal.Riskofmajmalformationsandexposuretoantiseizuremedicationmonotherapy[J].JAMANeurol,2024,81(5):481-489.DOI:10.1001/jamaneurol.2024.025[7]ThomasSV,JeemonP,PillaiR,etal.MaeKeralaregistryofepilepsyandpregnancy(KREP)[J].Seizu93:127-132.DOI:10.1016/j.seizure.2021.10.015.[8]ScheuerleAE,HolmesLB,AlbanoJD,etal.Levetiracyregistry:finalresultsandareviewoftheimpactofregistrymethations[J].BirthDefectsRes,2019,111(13):872-887.DOI:10.1002/bd[9]ChristensenJ,Trabjelproateandriskofcongenitalmalformier-apopulation-basedcohortstudy[J].Epilepsia,2021,62(12):2981-2993.DOI:10.1111/epi.17085.ficanthumanteratogen?ObservationsfromtheAustralianPregnancyRegister[J].Seizure,2010,19(9):558-561.DOI:10.1016/[11]TomsonT,BattinoD,BonizzoniE,etal.Dtudy[J].Neurology,2019,93(9):e831-e840.DOI:10.1212/WNL.00[12]TomsonT,BattinoD,BonizzoniE,etal.Comparativeriskofmajorcongenitalmalformationswitheightdifferentan2018,17(6):530-538.DOI:10.1016/S1474-4422(18)30107-8.[13]VeronikiAA,Cogoanalysisofcongenitalmalformationsandprenataloutcomes[J].BMCMed,2017,15(1):95.DOI:10.1186/s12916-017-0845-1.[14]BlotièrePO,Raguideau[15]NauH.Valproicacidterastrationandphenobarbital-pretreatmentregimndamApplToxicol,1986,6(4):662-668.DOI:10.1016/0272-0590(86)901[16]NauH.TeratogenicvalproicacidconoxicolApplPharmacol,1985,80(2):243-250.DOI:10.1016/0041-008x(8[17]LinYL,BialerM,Camice[J].BirthDefectsRes,2019,111(14):1013-1023.DOI:10.1002/bdr2.1406.[18]FinnellRH.Phenytoin-inducedteratogenesis:amousemodel[J].Science,1981,211(4481):483-484.DOI:10.1126/science.7455686.[19]FinnellRH,ChernoffGF.Mousefetalhydantoinsyndofmaternalseizures[J].Epilepsia,1982,23(4):423-429.DOI:10.11tiontoinfluencecarbamazepine-inducedteratogenesisinamousem1[J].TeratogCarcinogMutagen,1986,6([21]VorheesCV,AcuffKD,WeisenburgerWP,etal.Teratogenicarbamazepineinrats[J].Teratology,1990,41(3):311-317.DOI:10.1002/tera.1420410308.[22]IsoherranenN,Spiegelstein0,BialerM,etal.Developtcomeoflevetiracetam,itsmajormetaboliteinhumans,2-pyrrolidinoneN-butyricacid,anditsenantiomer(R)-alpha-ethyloxo-pyrrolidinea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