造血干細(xì)胞移植中的非感染并發(fā)癥

造血干細(xì)胞移植中的

非感染并發(fā)癥造血干細(xì)胞移植（HSCT）是治療許多血液系統(tǒng)疾病、自身免疫性疾病和某些遺傳性疾病的有效手段，但在這項(xiàng)復(fù)雜的技術(shù)實(shí)施過程中常伴隨一系列的移植相關(guān)并發(fā)癥。如不妥善處理，常導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至危及生命?，F(xiàn)就HSCT相關(guān)的移植物抗宿主病、肝靜脈閉塞?。╒OD）、血栓性血小板減少性紫癜/溶血尿毒綜合癥（TTP/HUS）、出血性膀胱炎作一介紹。一.移植物抗宿主病GVHD的發(fā)生機(jī)制1966年Billingham提出GVHD的發(fā)生必須具備3個(gè)條件移植物必須含免疫活性細(xì)胞；宿主必須具備供者移植物不存在的異體(allo)移植抗原，這些allo移植抗原被移植物中的免疫活性細(xì)胞視為異體抗原而發(fā)生免疫反應(yīng)；宿主必須對移植物缺乏有效的免疫反應(yīng)能力，致使移植物有足夠的時(shí)間組織其免疫反應(yīng)，并放大、擴(kuò)展此反應(yīng)。主要組織相容性抗原不合，且差異越大，急性GVHD的發(fā)生率越高。供受者性別不同，H-y抗原差異性可能是女性供者男性受者移植后多見較嚴(yán)重GVHD的主要原因；有妊娠(包括流產(chǎn))史或輸血的女性供給男性的HSCT中其急性GVHD較突出，因?yàn)槿焉锘蜉斞ㄟ^異體抗原使女性供者致敏。HLA相合的無關(guān)供者，其急性GVHD的發(fā)生率和嚴(yán)重程度均增加。供者和受者年齡增大，急性GVHD的發(fā)生率增加。1234急性GVHD的危險(xiǎn)因素感染可觸發(fā)GVHD，由于細(xì)菌和皰疹類病毒(尤其是CMV)的抗原和組織相容性抗原可能有交叉性，且在感染的細(xì)胞上能夠更強(qiáng)地表達(dá)這些抗原。增強(qiáng)預(yù)處理的強(qiáng)度(特別是TBI)、GVHD的發(fā)生率隨之增高受者移植前反復(fù)多次輸血，急性GVHD發(fā)生的危險(xiǎn)增加。GVHD的預(yù)防方案及藥物種類及劑量影響急性GVHD預(yù)防效果?？赡苡|發(fā)急性GVHD的危險(xiǎn)因素很多，但比較明確的因素為HLA不相合、非親緣HSCT、女性供者以及細(xì)菌及病毒感染等。GVHD的臨床表現(xiàn)與分度急性GVHD所累及的靶器官主要為皮膚、腸道和肝臟，免疫和造血系統(tǒng)可常受累；皮膚損害(斑丘疹)最常見和最早發(fā)生,HLA相合同胞移植后出現(xiàn)皮疹中位天數(shù)19天；腸道GVHD往往出現(xiàn)在皮膚GVHD之后，主要表現(xiàn)為腹瀉，常在1個(gè)月之內(nèi)發(fā)生；肝臟GVHD出現(xiàn)較晚常在30-40天之后。各器官aGVHD的分度分度皮膚肝臟腸道0無皮疹膽紅素：<34μmol/L腹瀉量＜500ml/日Ⅰ斑丘疹體表面積＜25%膽紅素：34～51μmol/L腹瀉量＞500ml/日Ⅱ斑丘疹體表面積＜50%膽紅素：51～102μmol/L腹瀉量＞1000ml/日Ⅲ全身廣泛紅斑丘疹體表面積>50%膽紅素：102～255μmol/L腹瀉量＞1500ml/日Ⅳ全身廣泛紅斑丘疹伴水皰或皮膚剝脫膽紅素：>255μmol/L腹瀉量＞2000/日或腹痛，腸梗阻aGVHD總分度分度皮膚腸道肝臟生活能力Ⅰ(輕度)Ⅰ-Ⅱ--正常Ⅱ(中度)Ⅰ-ⅢⅠⅠ輕度降低Ⅲ(重度)Ⅱ-ⅢⅡ-ⅢⅡ-Ⅲ明顯降低Ⅳ(極重度)Ⅱ-ⅣⅡ-ⅣⅡ-Ⅳ極度降低急性GVHD的鑒別診斷藥物疹:皮膚GVHD皮疹的出現(xiàn)往往有一定順序，先見于手足、耳后、面部和頸部，然后再波及全身藥物疹與用藥有明顯關(guān)系，可有藥物過敏史，停用可疑藥物，皮疹很快消失0102預(yù)處理所致肝損害為肝細(xì)胞性黃疸，ALT明顯升高，而堿性磷酸酶不高。01肝臟GVHD表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管損傷，黃疸為瘀膽所致，其膽紅素升高同時(shí)伴有堿性磷酸酶升高。02肝臟GVHD往往在皮膚或腸道GVHD之后出現(xiàn)，單純肝臟GVHD少見。03預(yù)處理所致肝損害及黃疸:VOD進(jìn)行性肝腫大、右上腹痛、腹水，而急性GVHD腹水罕見。B超，血管多普勒超聲有助于VOD的診斷。VOD多發(fā)生在移植后7-10天，而肝臟GVHD往往在30-40天之后。肝靜脈閉塞病(VOD):壹選擇適當(dāng)?shù)墓┦苷?供受者之間HLA相合程度是決定GVHD動力學(xué)的關(guān)鍵，盡量選擇組織相容性最佳的供者，避免急性GVHD相關(guān)的危險(xiǎn)因素，如供/受者CMV血清學(xué)檢測均陰性，移植后CMV感染和GVHD危險(xiǎn)性均降低貳采用適當(dāng)?shù)念A(yù)處理方案:適當(dāng)減輕預(yù)處理的強(qiáng)度，可減少宿主組織的額外損害和炎性因子分泌，非清髓性預(yù)處理方案的目的之一就是降低GVHD的發(fā)生，如Slavin等用的Bu+Flu+ATG+Cy非清髓性方案。GVHD的預(yù)防全環(huán)境保護(hù)層流病房和腸道無菌處理可降低感染誘發(fā)的急性GVHD的發(fā)生率。T細(xì)胞去除成熟的T淋巴細(xì)胞在急性GVHD的發(fā)生中起重要作用，采用不同的方法去除T細(xì)胞后能有效地預(yù)防GVHD，但在降低了GVHD的同時(shí)移植物排斥率和白血病復(fù)發(fā)率上升。藥物預(yù)防01細(xì)胞毒藥物：經(jīng)典的預(yù)防GVHD的方案是甲氨喋呤(MTX)15mg/m2，靜脈注射，移植后第1天，第3、6、11天10mg/m2，此后每周1次10mg/m2，直至移植后102天。主要副作用為粘膜炎和造血恢復(fù)延遲。02環(huán)孢素A：CSA能選擇性抑制T淋巴細(xì)胞增殖和IL-2產(chǎn)生和釋放。CSA是預(yù)防GVHD的基本用藥，一般自移植前1天開始3-5mg/kg.d,靜脈滴注，維持4-6小時(shí)，直至患者能口服，按該劑量的3倍(8-12mg/kg.d)分2次口服，移植后50天按每周5%量遞減，有學(xué)者提倡用6-12個(gè)月。應(yīng)監(jiān)測CSA血濃度，使CSA血清濃度維持在50-250ng/ml或全血濃度在200-600ng/ml。目前多采用短療程MTX(1，3，6，11天)+CSA方案。FK506：是一種大環(huán)內(nèi)酯類藥物，與CSA結(jié)構(gòu)不同但作用機(jī)理相似。用法：移植前1-2天開始給藥，0.03-0.05mg/kg.d，連續(xù)靜脈滴注，改口服時(shí)劑量增加4倍，血藥濃度維持在10-20ng/ml，治療2個(gè)月后且無GVHD者可逐漸減量，至移植后180天停藥。Nash等比較了FK506/MTX和CSA/MTX預(yù)防急性GVHD的效果，結(jié)果顯示FK506與CSA相比，發(fā)生急性GVHD的嚴(yán)重程度顯著降低?，F(xiàn)在某些中心已將FK506作為基礎(chǔ)免疫抑制劑替代了CSA。霉酚酸酯(mycophenolatemofetil,MMF)：在體內(nèi)，MMF迅速降解為活性產(chǎn)物MPA。MPA能抑制經(jīng)典途徑的鳥嘌呤合成，從而阻斷T細(xì)胞DNA合成。Basara等將MMF+CSA+MTX預(yù)防方案進(jìn)行臨床觀察，在HLA不完全相合的移植中，13例患者中僅4例發(fā)生急性GVHD。表明MMF+CSA+MTX預(yù)防allo-BMT的急性GVHD是有效的。使Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化：在移植免疫反應(yīng)中，Th1細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-2與TNF，這些細(xì)胞因子在介導(dǎo)急性GVHD方面很關(guān)鍵，而Th2細(xì)胞主要產(chǎn)生IL-4與IL-10，它們能下調(diào)急性GVHD。用G-CSF動員的外周血干細(xì)胞所進(jìn)行的移植中，盡管含比骨髓多10倍的T細(xì)胞，但兩者急性GVHD的發(fā)生率無明顯差異，認(rèn)為與Th1細(xì)胞向Th2細(xì)胞轉(zhuǎn)化有關(guān)。因此，G-CSF有降低急性GVHD的作用。移植物的生物工程：近年來，有人通過基因工程的方法給移植物的T細(xì)胞中導(dǎo)入“自殺基因”，當(dāng)加入某種化學(xué)物質(zhì)時(shí)可以殺傷T細(xì)胞，從而達(dá)到控制GVHD的目的。有人用逆轉(zhuǎn)錄病毒為載體將HSV-TK基因?qū)牍┱吡馨图?xì)胞，通過更昔洛韋誘導(dǎo)供者淋巴細(xì)胞清除，成功地控制了急性GVHD。因慢病毒載體能感染非分裂細(xì)胞，轉(zhuǎn)導(dǎo)效率高，筆者所在的課題組上用慢病毒載體轉(zhuǎn)導(dǎo)HSV-TK進(jìn)入供者T細(xì)胞進(jìn)行預(yù)防急性GVHD的研究。GVHD的治療急性GVHD的治療：急性GVHD的治療指征常定為Ⅱ度GVHD，但這種評估需全面考慮多因素影響。有人認(rèn)為當(dāng)皮膚面積≥50%，或有肝臟、胃腸癥狀持續(xù)48小時(shí)或在24h內(nèi)迅速進(jìn)展，就應(yīng)開始GVHD治療。一線治療細(xì)胞毒藥物和甲基強(qiáng)的松龍(MP)是治療急性GVHD的常用藥物，而MP是治療急性GVHD最好的藥物。MP治療劑量從1mg-60mg(kg·d)均有使用，臨床多采用2mg(kg·d)劑量并分次(1次/12h/d)給予。曾有報(bào)道ATG治療急性GVHD有優(yōu)勢，但以后的報(bào)道采用ATG15mg/kg,隔日1次，共6天給藥，與MP組比較，兩組急性GVHD療效以及生存率并無區(qū)別。CSA靜脈給藥組與標(biāo)準(zhǔn)劑量MP組治療后生存率亦無差別。與其他GVHD預(yù)防方案比較，接受CSA+MTX作為預(yù)防方案的病人治療失敗率低，如出現(xiàn)急性GVHD需一線治療時(shí)，MP是最佳選擇。一線治療失敗即：MP治療3d后GVHD仍進(jìn)展；7d后臨床征象無改善；或14d治療后僅見部分反應(yīng)。需二線治療?？笴D3抗體：能較安全地調(diào)節(jié)T細(xì)胞功能，減輕GVHD?？笴D3單抗可用于皮質(zhì)激素耐藥的急性GVHD。0102二線治療抗IL-2受體單抗：用于皮質(zhì)激素耐藥的急性GVHD，完全反應(yīng)65%，部分反應(yīng)19%，但其后僅顯示10%的治療反應(yīng)。FK506和MMF:是治療急性GVHD的有效藥物，近年來有報(bào)道對皮質(zhì)激素和/或CSA耐藥的GVHD，應(yīng)用FK506治療取得了較好的療效。MMF治療急性GVHD目前也在臨床應(yīng)用中。ATG01肝靜脈阻塞?。╒OD）是預(yù)處理毒性的最嚴(yán)重的并發(fā)癥。02多在預(yù)處理后3周之內(nèi)出現(xiàn)，臨床以肝臟腫大、黃疸、水鈉潴留為主要表現(xiàn)。03病理基礎(chǔ)是放化療所致的肝小葉3區(qū)的血竇內(nèi)皮細(xì)胞以及肝細(xì)胞損害所致。肝靜脈阻塞病預(yù)處理方案含有馬利蘭（BU）也有較高的VOD發(fā)生率，尤其當(dāng)劑量＞16mg/kg時(shí)，多藥方案中先給BU也會增高VOD的發(fā)生率。環(huán)磷酰胺（CY/TBI）方案發(fā)生VOD較高，尤其是在TBI﹥10~20Gy的條件下；預(yù)處理因素VOD發(fā)生的相關(guān)因素1年齡﹥40歲，女性患者；2肝腫大、SGOT增高，肝功能異常，肝炎史；3使用二性霉素、酮康唑、甲氨喋呤；4CMV血清學(xué)檢查（+），預(yù)處理過程中有感染；5HLA不完全相合。VOD發(fā)生的其他高危因素VOD的診斷美國西雅圖移植中心的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，以下3個(gè)條件中具備兩項(xiàng)：高膽紅素血癥（總膽紅素﹥34.2μmol/L或2mg/dL）；肝臟腫大或肝區(qū)疼痛；體重在短期內(nèi)迅速增加，與基礎(chǔ)體重比較﹥2%，排除其他病因。VOD的臨床表現(xiàn)主要臨床表現(xiàn)是：肝臟腫大,體重增加，黃疸；最初征象是肝腫大，多在細(xì)胞毒性藥物使用后8~10d，可以有肝區(qū)疼痛；60%的病人發(fā)生肢端水腫，20%出現(xiàn)腹水。VOD常見征象與移植后的天數(shù)的關(guān)系如下：肝臟腫大或充實(shí)感增加—常見于移植后的0.6±7.7d；體重增加大于基礎(chǔ)體重的2%—常見于0.7±4.3d；血漿膽紅素升高＞34.2μmol/L—常見于5.9±4.8d。改良預(yù)處理方案，改良的BU/CY方案較經(jīng)典的BU/CY方案VOD發(fā)生率為低；01肝素：-8d開始每天持續(xù)靜脈點(diǎn)滴（IV）肝素，劑量150u/kg.d,當(dāng)血小板明顯減少時(shí)或有出血傾向時(shí)應(yīng)停藥（一般最初2周）；PGE1持續(xù)IV,常從-8d用至+30d；02復(fù)方丹參，如不用肝素時(shí)，可用復(fù)方丹參-8~+30d；03VOD的預(yù)防支持治療，利尿劑等;01磷霉素能抑制TNF-α的釋放，因而能降低VOD的發(fā)生率。04tPA+肝素，注意出血傾向;02tPA+C1酯酶抑制物（C1-INH-C）;03VOD的治療三.骨髓移植相關(guān)性血栓性血小板減少性紫癜和溶血尿毒綜合癥（TTP/HUS）TTP/HUS的發(fā)病機(jī)制內(nèi)皮損傷（內(nèi)皮損傷可能是TTP/HUS的促進(jìn)因素）；CsACsA除了對內(nèi)皮細(xì)胞的直接毒性作用以外,還有多種促血栓形成作用；其他因素：?TBI能夠引起內(nèi)皮損害；?預(yù)處理期間的化療藥物，如VP-16、CY可能在HUS的發(fā)展中起重要作用；TTP/HUS的臨床特征Pettitt和Clark分析了多組BMT后TTP/HUS患者的資料發(fā)現(xiàn)，這些患者中的一部分死亡率﹥50%，另一部分≦10%；高死亡率組又稱為多因素暴發(fā)性血栓性微血管病—其中大部分患者BMT后病變出現(xiàn)早，患病時(shí)正接受CsA治療，有腎臟及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；低死亡率組又稱預(yù)處理相關(guān)的TTP/HUS—其中大部分患者病變出現(xiàn)較晚，發(fā)病時(shí)未用CsA，臨床表現(xiàn)以腎功能不全為主；部分患者預(yù)后介于高死亡率組與低死亡率組之間—即TTP/HUS混合型。TTP/HUS的危險(xiǎn)因素BMT后TTP/HUS死亡率增加主要與以下三個(gè)危險(xiǎn)因素有關(guān)時(shí)間（BMT后120天內(nèi)發(fā)?。?；使用CsA和FK560治療；神經(jīng)系統(tǒng)癥狀；根據(jù)以上三個(gè)因素可將患者分為低危組、中危組、高危組，三組患者的轉(zhuǎn)歸見表3：組別n（例數(shù)）死亡率（%）中危組（1個(gè)危險(xiǎn)因素）2326高危組（2個(gè)或3個(gè)危險(xiǎn)因素）6085低危組（0個(gè)危險(xiǎn)因素）4112表3三組危險(xiǎn)因素不同的患者的轉(zhuǎn)歸TTP/HUS的診斷當(dāng)患者BMT后出現(xiàn)不能解釋的溶血，需要輸入血小板的數(shù)量突然增加，以及出現(xiàn)腎功能衰竭或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀改變時(shí)，應(yīng)考慮TTP/HUS的診斷；此時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查血涂片中的破碎紅細(xì)胞，確定微血管病的證據(jù)；如破碎紅細(xì)胞≧5，同時(shí)伴有腎功能衰竭或神經(jīng)系統(tǒng)改變，診斷可成立。鑒別診斷單純微血管病患者僅有輕微的紅細(xì)胞破碎（破碎RBC﹤5%），無TTP/HUS的其他表現(xiàn)，不需要特殊治療。CsA誘發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)改變其表現(xiàn)有癲癇發(fā)作、皮層性視覺缺失、高血壓、低鎂。CsA引起的典型的神經(jīng)系統(tǒng)改變在停用CsA48小時(shí)內(nèi)消失，反復(fù)血涂片找破碎RBC有助于鑒別。支持治療；治療并發(fā)癥；停止使用CsA/FK506；用新鮮冷凍血漿或冷凍上清液進(jìn)行血漿置換，或血漿置換+葡萄球菌蛋白A免疫吸附；長春新堿及脾切除：適用于冷凍上清液血漿置換治療無效的高危組TTP患者。TTP/HUS的治療出血性膀胱炎（HC）是allo-HSCT后常見的并發(fā)癥，嚴(yán)重者可導(dǎo)致腎功能衰竭甚至危及生命；01有人將HC分為早發(fā)性和遲發(fā)性兩種：前者指預(yù)處理48h內(nèi)發(fā)生HC，主要與大劑量環(huán)磷酰胺（CTX）有關(guān)；后者指預(yù)處理48h后發(fā)生HC，主要與病毒感染有關(guān)（BMT，2003；32：903）02四.出血性膀胱炎發(fā)生率：

文獻(xiàn)報(bào)道，移植后HC的發(fā)病率為3%~35%，也有人報(bào)道達(dá)到6.5%~52%；而在未采用預(yù)防措施以前，其發(fā)病率可高達(dá)68%；近來采用各種預(yù)防措施發(fā)生率降至6.4%~23.3%；致病因素：環(huán)磷酰胺大劑量CTX被認(rèn)為是移植后HC最主要的原因；CTX的代謝產(chǎn)物丙烯醛可與膀胱黏膜上皮結(jié)合，引起黏膜損傷；其毒性作用與用藥時(shí)間和濃度呈正相關(guān)。21應(yīng)用馬利蘭（BU）的患者，發(fā)生HC的危險(xiǎn)性也增加，CTX和BU聯(lián)合應(yīng)用者引起膀胱炎的危險(xiǎn)性更高；青霉素類：包括青霉素、氧哌嗪青霉素、羧芐青霉素均可引起HC。其他藥物03此外，與HC有關(guān)的病毒還有CMV、流感病毒等。02病毒擴(kuò)散到膀胱的機(jī)制可能是病毒血癥繼發(fā)病毒尿癥，也可能為逆行感染；01Akiyama等人認(rèn)為腺病毒感染是骨髓移植后的一個(gè)重要發(fā)病因素；病毒感染3排除細(xì)菌或真菌感染。21尿頻、尿急、尿痛；鏡下或肉眼血尿；診斷：ⅰ級：鏡下血尿；ⅱ級：肉