有機(jī)合成化學(xué)第六章

近代有機(jī)合成策略是指為到達(dá)合成的目的在較廣泛范圍內(nèi)應(yīng)用的一種合成思路，它包括基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)、基團(tuán)的反響性轉(zhuǎn)換和逆合成分析及合成路線設(shè)計(jì)等。第六章近代有機(jī)合成策略第六章近代有機(jī)合成策略6.1基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)6.2基團(tuán)的反響性轉(zhuǎn)換6.3逆合成分析法與合成路線設(shè)計(jì)當(dāng)反響物分子內(nèi)存在不止一個(gè)可發(fā)生反響的基團(tuán)時(shí)，常使產(chǎn)物復(fù)雜化，而且有時(shí)會(huì)導(dǎo)致所需反響的失敗。這時(shí)就要采用基團(tuán)的保護(hù)策略。6.1基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)將作用物分子中不希望作用的敏感基團(tuán)轉(zhuǎn)變?yōu)槟芙?jīng)受所要發(fā)生反響的構(gòu)造，待反響完成后，可在無損分子其余局部的溫和條件下，除去保護(hù)基。①該基團(tuán)應(yīng)該是在溫和條件下引入；②在化合物中其他基團(tuán)發(fā)生轉(zhuǎn)化所需的條件下是穩(wěn)定的；③在溫和條件下易除去。選擇保護(hù)基須考慮的三個(gè)因素6.1.1羥基的保護(hù)1.醇羥基的保護(hù)〔參見表6－1〕1〕醚類衍生物2〕縮醛和縮酮衍生物3〕羧酸酯類衍生物〔1〕甲醚優(yōu)點(diǎn)：條件溫和，保護(hù)基容易引入，對(duì)堿、氧化劑或復(fù)原劑都很穩(wěn)定。多用于單糖環(huán)狀構(gòu)造的經(jīng)典測定。1〕醚類衍生物優(yōu)點(diǎn)：對(duì)催化氫化、氧化、復(fù)原反響穩(wěn)定，廣泛用于保護(hù)糖、甾族類及其他醇的羥基。可以在非常溫和的條件下引入和脫去保護(hù)基，但因其對(duì)酸、堿都很敏感，只能在中性條件下使用?！?〕三甲基硅醚優(yōu)點(diǎn)：芐醚在堿性條件下通常穩(wěn)定，對(duì)氧化劑、LiAlH4與弱酸也穩(wěn)定。在中性溶液中室溫下能很快被催化氫解，通常用鈀或金屬鈉在液氨〔或醇〕中脫保護(hù)?！?〕芐醚優(yōu)點(diǎn)：三苯基醚溶于許多非羥基的有機(jī)溶劑中。對(duì)堿和其他親核試劑穩(wěn)定，但在酸性介質(zhì)中不穩(wěn)定。在多羥基化合物中選擇性地保護(hù)伯醇羥基。在糖、核苷和甘油酯化學(xué)中廣泛地用來保護(hù)一級(jí)羥基?！?〕三苯基醚除保護(hù)：80%乙酸〔回流〕，HCl/CHCl3和HBr〔計(jì)算量〕/AcOH在0℃，將三苯甲醚吸收在硅膠柱上，幾小時(shí)可脫醚。2〕縮醛和縮酮衍生物〔1〕四氫吡喃醚優(yōu)點(diǎn)：對(duì)堿、Grignard試劑、烷基鋰、氫化鋁鋰、烴化劑和酰化劑均穩(wěn)定。但不能用于酸性介質(zhì)中進(jìn)展反響。它在室溫條件下即能進(jìn)展催化水解。環(huán)狀縮醛〔酮〕在絕大多數(shù)中性及堿性介質(zhì)中都穩(wěn)定，對(duì)鉻酸酐/Py、過碘酸、堿性KMnO4等氧化劑，LiAlH4、NaBH4等復(fù)原劑，以及催化氫化也都穩(wěn)定。但對(duì)酸性水解極為敏感?！?〕縮醛和縮酮3〕羧酸酯類衍生物〔1〕乙酸酯優(yōu)點(diǎn)：對(duì)CrO3/吡啶氧化劑很穩(wěn)定。選擇性?；辉谝粋€(gè)或幾個(gè)羥基比其他羥基的空間位阻小時(shí)才有可能。用乙酸酐/吡啶于室溫下反響，可選擇性地?；嗔u基化合物中的伯、仲羥基而不?；辶u基。用氨解反響或甲醇分解反響能夠脫去保護(hù)基。3〕羧酸酯類衍生物〔2〕三氯乙基氯甲酸酯優(yōu)點(diǎn)：對(duì)酸和CrO3/吡啶氧化劑穩(wěn)定。廣泛應(yīng)用于類脂、核苷酸的合成中。用Zn－Cu/AcOH復(fù)原分解能夠脫去保護(hù)基。2.酚羥基的保護(hù)與醇羥基有許多相似下性質(zhì)，也分以下三類〔參見表6－2〕1〕醚類衍生物2〕縮醛和縮酮衍生物3〕羧酸酯類衍生物6.1.2羰基的保護(hù)羰基具有多種反響性能，可與親核試劑發(fā)生親核加成等許多反響。

1.縮醛和縮酮衍生物

2.烯醇醚和烯胺衍生物1.縮醛和縮酮衍生物1〕二甲基或二乙基縮醛和縮酮2〕環(huán)狀縮醛和縮酮這類衍生物對(duì)復(fù)原劑、中性或堿性條件下的氧化劑以及格式試劑都很穩(wěn)定。用稀酸水解即可去保護(hù)。這類保護(hù)基只適用于醛或位阻小的酮來制備相應(yīng)的縮醛〔酮〕。1〕二甲基或二乙基縮醛和縮酮醛〔酮〕與醇或原甲酸酯[RC(OR’)3]在酸催化下反響。2〕環(huán)狀縮醛和縮酮乙二醇、2-巰基乙醇和乙二硫醇是最常用的羰基保護(hù)試劑。環(huán)狀縮醛和縮酮的脫保護(hù)90%～100%90%環(huán)狀縮醛和縮酮生成的難易程度

醛

〉非環(huán)酮及環(huán)己酮〉環(huán)戊酮

〉α,β-不飽和酮

〉α-單取代及二取代酮

〉芳香酮酸性條件下，脫保護(hù)的難易與形成的難易一致。但位阻很高的酮很難形成縮酮，一旦形成那么需在強(qiáng)烈條件下才能去保護(hù)。通過控制反響條件可選擇性保護(hù)多羰基化合物中位阻小的羰基；通過控制pH也可選擇性地水解多縮醛〔酮〕中位阻者。醛、酮的選擇性保護(hù)和水解通過控制反響條件可選擇性保護(hù)多羰基化合物中位阻小的羰基；通過控制pH也可選擇性地水解多縮醛〔酮〕中位阻者。

2.烯醇醚和烯胺衍生物1〕烯醇醚和硫代烯醚α,β-不飽和酮與原甲酸酯或2,2-二甲氧基丙烷在酸催下，以相應(yīng)的醇或二氧六環(huán)為溶劑反響，可轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的烯醇醚。

2.烯醚和烯胺衍生物1〕烯醇醚和硫代烯醚假設(shè)用活潑的硫醇，那么可得到相應(yīng)的烯醇硫醚。飽和酮在此條件下難以反響，故可選擇性地保護(hù)不飽和酮。對(duì)酸性水解敏感。2〕烯胺烯胺作為酮的保護(hù)基僅限于甾體類化合物。烯胺對(duì)LiAlH4、Grignard試劑及其他有機(jī)金屬試劑穩(wěn)定。反響完成后，用稀酸處理可脫去保護(hù)。丙二腈同羰基縮合生成二氰乙烯基衍生物是目前唯一對(duì)酸穩(wěn)定，對(duì)堿敏感的羰基保護(hù)基。6.1.3氨基的保護(hù)通過酰化轉(zhuǎn)變?yōu)轷０肥潜Ｗo(hù)氨基的一種常用方法。一般伯氨基的單?；Ｗo(hù)已能夠防止氧化及烴化等反響。常用的簡單酰基及其穩(wěn)定性次序?yàn)椋罕郊柞；狄阴；导柞；?/p>

多肽合成中氨基的保護(hù)用構(gòu)造較為復(fù)雜的三氟乙?；睺fac〕、叔丁基羰基〔t－Boc〕、三氯乙氧羰基等基團(tuán)〔表6-3〕。因?yàn)?，簡單的?；€(wěn)定性較差，難以對(duì)氨基提供完全保護(hù)；且在酸性或堿性條件下脫保護(hù)基可能對(duì)多肽鍵中的酰胺鍵產(chǎn)生不利影響。叔丁氧羰基保護(hù)基可由疊氮酸叔丁酯或混合碳酸酯與胺反響來制備。該保護(hù)基對(duì)氫解、HNa/液氨、堿分解、肼解等條件穩(wěn)定，在中等強(qiáng)度的酸中〔HBr/AcOH、F3CCOOH等〕即可脫去保護(hù)。類似的還有三鹵乙氧羰基和芐氧羰基。碳-氫鍵的保護(hù)1.乙炔衍生物活潑氫的保護(hù)通過炔烴轉(zhuǎn)變?yōu)镚rignard試劑后再與三甲基氯硅烷作用進(jìn)展保護(hù)。三烷基硅基對(duì)有機(jī)金屬試劑、氧化劑穩(wěn)定，用硝酸銀可去保護(hù)。2.芳烴中C－H鍵的保護(hù)1〕間位定位基〔－COOH、－NO2、－SO3H〕2〕鄰、對(duì)位定位基〔叔丁基、鹵素〕3.脂肪族化合物C－H鍵的保護(hù)脂肪族化合物C-H鍵的保護(hù)，一般是指保護(hù)特定位置的C-H鍵?；鶊F(tuán)的反響性轉(zhuǎn)換是指在有機(jī)化合物中某個(gè)原子或原子團(tuán)的反響特性〔親電性或親和性〕發(fā)生了暫時(shí)轉(zhuǎn)換的過程。6.2基團(tuán)的反響性轉(zhuǎn)換6.2.1羰基的反響性轉(zhuǎn)換1.金屬酰基化合物2.烯醇衍生物3.縮醛衍生物4.Stetter反響金屬?；衔锟捎啥喾N途徑制取，其中酰羰基的反響性是反常的。?；嚮?的構(gòu)造式可表示為1.金屬酰基化合物從中可以看到芳酰基類似于負(fù)離子ArCO－那樣參加反響。酰羰基的翻轉(zhuǎn)反響性——作為親核試劑一般形式：醛首先轉(zhuǎn)變?yōu)橄┐佳苌?，在金屬化。后者為一潛在的?；?，能與親電試劑E+反響，接著水解即生成酮。2.烯醇衍生物烯醇衍生物，有很好的親核性，與D2O、CO2、CH3I、醛和酮等反響，可生成相應(yīng)的產(chǎn)物，收率很高。在氯化汞存在下酸性水解，生成羰基化合物。烯醇衍生物的反響性一般形式：醛首先變成縮醛型化合物，再金屬化，與親電試劑E+反響，生成物水解得羰基化合物。3.縮醛衍生物常見縮醛型化合物的制備方法醛在催化劑作用下與α，β-不飽和酮、α，β-不飽和酯及α，β-不飽和睛加成分別生成1，4-二酮、4-羰基羧酸酯及4-羰基睛的反響稱為Stetter反響。4.Stetter反響6.2.2氨基化合物的極性轉(zhuǎn)換氨基化合物通常形成亞銨離子而使氨基的α-碳原子帶正電荷，從而能與各種親核試劑進(jìn)展反響。如Mannich反響：Mannich堿仲胺類的亞硝基化如果仲胺類有α-H，當(dāng)用有機(jī)鋰試劑處理進(jìn)展金屬化作用時(shí)，形成的鋰化物的α-碳原子帶負(fù)電荷，它能與多種親電試劑〔鹵烷、醛、酮、α，β-不飽和醛酮等〕發(fā)生E反響。仲胺類α-H的親核反響仲胺類α-H的親核反響

制備環(huán)狀化合物用二鹵代烷進(jìn)展烷基化作用時(shí)，能形成環(huán)狀化合物。6.2.3烴類化合物的極性轉(zhuǎn)換

1.芳香族化合物的極性轉(zhuǎn)換

2.烯烴的極性轉(zhuǎn)換通過使芳香族化合物與金屬配合，可以實(shí)現(xiàn)芳香族化合物的可逆極性轉(zhuǎn)換，即使芳香環(huán)由親核性變?yōu)橛H電性。1.芳香族化合物的極性轉(zhuǎn)換芳香烴與金屬配合后，由于電子效應(yīng)和立體效應(yīng)的影響，使芳香配體局部發(fā)生很大的變化，因而能發(fā)生原來不能發(fā)生的親核反響，反響后，可以很方便的將配合的金屬除去。常用的芳香配體：Ph-、Ar－、稠環(huán)芳香烴或雜環(huán)化合物；配合的金屬大多數(shù)是Cr、Pd、Rh，在少數(shù)情況下為Fe、Mn等。芳香烴金屬配合物的制備方法該試劑制備方法簡便，具有一定的穩(wěn)定性和反響性能，在反響完成后除去配合的金屬也有方便可靠的方法。常用碘或四價(jià)鈰鹽等氧化劑除去配合的金屬。一芳香烴三羰基鉻1〕芳香烴和三羰基鉻的配位使芳核上電子云密度降低，有利于發(fā)生親核取代反響；2〕使芳核上其他原子、基團(tuán)、側(cè)鍵的性質(zhì)都發(fā)生變化。如側(cè)鍵α-H酸性增強(qiáng)與芳香共軛的乙烯基和與羰基共軛的乙烯基相似，易發(fā)生Michael反響。一芳香烴三羰基鉻的主要特征X：鹵素Y：H－、N－、氧負(fù)離子、硫負(fù)離子、磷負(fù)離子、碳負(fù)離子等芳香烴金屬配合物與碳負(fù)離子加成，是一種氧化型的親核取代反響，不是取代芳香核上的鹵素，而是取代芳香核上的氫，成為碳負(fù)離子向芳香核上引入側(cè)鏈的方法。芳香烴金屬配合物與C-的反響中間體負(fù)離子具有立體專一性，親核試劑進(jìn)入配合金屬的反面，當(dāng)芳香核上具有取代基時(shí)，其定位效應(yīng)有自己的特點(diǎn)。當(dāng)原有取代基為-OMe時(shí)，R-進(jìn)入-OMe的間位。

R：CN、COOR等基團(tuán)一芳香烴三羰基鉻可使芳香核側(cè)鏈上的α-H酸性增強(qiáng)，在堿的作用下容易形成碳負(fù)離子而與親電試劑作用。芳烴金屬配合物側(cè)鏈α-H的反響

89%芳香核側(cè)鏈上的共軛雙鍵容易發(fā)生親電加成反響，當(dāng)芳香核與三羰基鉻配合后，那么芳香核上能發(fā)生共軛雙鍵的親核加成作用，引入的烷基都在反面，因而得到立體選擇性的芳香體系。芳烴金屬配合物側(cè)鏈共軛雙鍵的反響吡啶由于氮原子的吸電子作用，吡啶環(huán)不能發(fā)生F-C反響。將吡啶轉(zhuǎn)變?yōu)檫拎へ?fù)離子一價(jià)銅配合物后，能使吡啶進(jìn)展原來不能進(jìn)展的某些親電取代反響。主要產(chǎn)物主要產(chǎn)物80%當(dāng)烯烴分子中雙鍵碳上存在強(qiáng)吸電子的原子或原子團(tuán)如－X、－CF3、－CN、－CHO等取代后，碳-碳雙鍵必受影響而改變極性，作為電子受體而能發(fā)生親核加成。2.烯烴的極性轉(zhuǎn)換二羰基環(huán)戊二烯鐵與烯烴配合后，形成具有π-烯烴構(gòu)造的正離子，改變了雙鍵的極性，可發(fā)生親核加成反響烯烴與有機(jī)金屬化合物的配位烯烴與有機(jī)金屬化合物的配位如果親核試劑為烯胺，那么(CO)2Fe(π-C5H5)(π-C2H4)之反響那么得到碳碳鍵增長的產(chǎn)物。如果分子內(nèi)具有親核原子團(tuán)也能發(fā)生反響。Wacker將乙烯氧化成乙醛的反響過程如下：6.3逆合成分析法與合成路線設(shè)計(jì)

逆合成分析法逆合成分析法－由合成目標(biāo)逆推到合成用起始原料的方法?！肿又锌捎上鄳?yīng)的合成操作生成該分子或用反向操作使其降解的構(gòu)造單元。1.合成子一個(gè)合成子可以到達(dá)接近整個(gè)分子，也可以小到只含一個(gè)氫原子。分子的合成子數(shù)量和種類越多，問題就越復(fù)雜。在這些構(gòu)造單元中，只有(d)和(e)是有效的，叫有效合成子。有效合成子識(shí)別這些有效合成子特別重要，因其與分子骨架的形成有直接關(guān)系，而識(shí)別的依據(jù)是有關(guān)合成的知識(shí)和反響。親電體和親核體相互作用可以形成碳碳鍵，碳雜原子鍵及環(huán)狀構(gòu)造等，從而建立起分子骨架。給予合成子及承受合成子式子反向便得到將目標(biāo)分子簡化為親電體、親核體的方法，從而產(chǎn)生相應(yīng)的合成子。這類合成子中，帶負(fù)電的稱為給予合成子〔d合成子〕；帶正電的稱為承受合成子〔a合成子〕。與合成子相應(yīng)的化合物稱為等價(jià)試劑。常見的d合成子〔相應(yīng)等價(jià)試劑〕:常見的d合成子及a合成子常見的a合成子〔相應(yīng)等價(jià)試劑〕:——逆合成轉(zhuǎn)變是產(chǎn)生合成子的根本方法。每一步逆合成轉(zhuǎn)變都要求分子中存在一種關(guān)鍵性的子構(gòu)造單元，Corey稱這種構(gòu)造為逆合成子。2.合成子產(chǎn)生的根本方法進(jìn)展醇醛轉(zhuǎn)變時(shí)要求分子中含有－C(OH)－C－CO子構(gòu)造。上式中雙箭頭表示逆合成轉(zhuǎn)變，和化學(xué)反響中的單箭頭含義不同?！袛嗪蟮乃槠愠闪烁鞣N合成子或等價(jià)試劑。終究怎樣切斷，那么要根據(jù)化合物的構(gòu)造，可能形成此鍵的化學(xué)反響以及合成路線的可行性來決定。常用的逆合成轉(zhuǎn)變法——切斷法原料來源方便稱為較優(yōu)路線。6.3.2合成路線設(shè)計(jì)1.目標(biāo)分子簡化的一般性設(shè)計(jì)2.利用分子的對(duì)稱性進(jìn)展簡化3.幾種重要類型目標(biāo)化合物的簡化

1.目標(biāo)分子簡化的一般性設(shè)計(jì)1〕在不同部位將分子切斷2〕在逆合成轉(zhuǎn)變中切斷3〕參加基團(tuán)幫助切斷4〕在雜原子兩側(cè)切斷5〕圍繞官能團(tuán)切斷6〕變不對(duì)稱分子為對(duì)稱分子切斷——當(dāng)分子有一個(gè)以上可供切斷部位時(shí)，更多情況是在某一部位切斷比在其他部位優(yōu)越，甚至有時(shí)改在其他部位切斷會(huì)導(dǎo)致合成失敗。故必須嘗試不同的切斷法。1〕在不同部位將分子切斷在醇鈉存在下，烷基鹵會(huì)脫去鹵氫，其傾向是仲烷基鹵大于伯烷基鹵，因此應(yīng)選擇b處切斷?！行┠繕?biāo)分子不是直接由合成子構(gòu)成，合成子只構(gòu)成它的前體，而這個(gè)前體形成后，又經(jīng)歷了不包括分子骨架增大的多種變化才成為目標(biāo)分子，因此，應(yīng)先將目標(biāo)分子變回到那個(gè)前體，然后再進(jìn)展切斷。2〕在逆合成轉(zhuǎn)變中將分子切斷——有些目標(biāo)分子要參加某些基團(tuán)〔或官能團(tuán)〕才能切斷，從而找出正確的合成路線。3〕參加基團(tuán)幫助切斷

合成——引入羥基——在進(jìn)展逆合成轉(zhuǎn)變時(shí)，可省略親核體和親電體過程，對(duì)逆合成轉(zhuǎn)變進(jìn)一步簡化。3〕參加基團(tuán)幫助切斷

——引入羰基——C－X為極性共價(jià)鍵，一般可由親電體和親核體之間的反響形成，對(duì)分子框架的建立及官能團(tuán)的引入可起指導(dǎo)作用，故可考慮目標(biāo)分子的雜原子。4〕在雜原子兩側(cè)切斷

合成——因?yàn)楣倌軋F(tuán)是分子最活潑的的地方。5〕圍繞官能團(tuán)切斷

合成——因?yàn)槟承┠繕?biāo)分子外表看似不對(duì)稱的，實(shí)際上是潛在的對(duì)稱分子。6〕變不對(duì)稱分子為對(duì)稱分子

合成——一些目標(biāo)分子常常含有一定的對(duì)稱因素，如對(duì)稱面、對(duì)稱中心等。在逆合成分析過程中，利用這些因素可以使問題簡化。2.利用分子的對(duì)稱性進(jìn)展簡化普梅雷爾酮對(duì)顛茄酮的合成——Robinson合成法

3.幾種重要類型目標(biāo)化合物的簡化1