維生素B12缺乏與亞急性聯(lián)合變性

維生素B12缺乏與亞急性聯(lián)合變性姚銀旦Casereport：male，48y2012-1-19至2012-2-24因“雙下肢麻木10年，加重伴乏力，排尿困難2天”入住奉化市人民醫(yī)院。查體：四肢肌力5級(jí)，雙側(cè)臀部、腹股溝以下針刺覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)減退，腹壁反射消失，雙側(cè)巴氏征陰性。雙側(cè)跟膝脛試驗(yàn)陽(yáng)性，Romberg征陽(yáng)性。檢驗(yàn)：維生素B12：162.0pg/ml，葉酸：3.78ng/ml，腦脊液：白細(xì)胞：3個(gè)/ul，蛋白定量：1357mg/L。檢查：頸椎、胸椎、腰椎MRI及增強(qiáng)未見(jiàn)異常。肌電圖：雙側(cè)脛神經(jīng)、腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)損害。診斷為吉蘭-巴雷綜合征，予丙球針（2012-2-5）、激素及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)治療。2012-2-24出院情況：可在人攙扶下站立。雙上肢肌力5級(jí)，雙下肢近端肌力5-級(jí)，遠(yuǎn)端肌力4級(jí)，雙側(cè)小腿中段以下針刺覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)減退，下腹壁反射消失，中上腹壁反射存在，雙側(cè)膝反射消失，雙側(cè)肱二頭肌反射、肱三頭肌反射（+），雙側(cè)巴氏征（-），腓腸肌壓痛（+），雙側(cè)克氏征（+）。復(fù)查腰穿（2013-2-21）：常規(guī)、生化正常。帶藥：維生素B1片、葉酸片、甲鈷胺片、潑尼松片。出院后第二個(gè)月開(kāi)始慢慢恢復(fù)。好了2個(gè)月，雙下肢乏力又逐漸加重。2012-8-17至2012-8-27因“雙下肢乏力伴麻木半年”入住李惠利醫(yī)院。查體：雙下肢肌力4級(jí)，四肢末端針刺覺(jué)減退，深感覺(jué)減退，雙下肢腱反射（-），雙側(cè)巴氏征（-），克氏征（-）。

檢驗(yàn)：腦脊液常規(guī)、生化、IgG基本正常。檢查：頭顱MRI增強(qiáng)：雙側(cè)額頂葉白質(zhì)、基底節(jié)、右側(cè)小腦半球、腦橋散在多發(fā)病灶，考慮陳舊性脫髓鞘性改變。肌電圖：右正中感覺(jué)神經(jīng)波幅低，雙側(cè)腓淺神經(jīng)、腓腸神經(jīng)波形未引出，右脛運(yùn)動(dòng)神經(jīng)遠(yuǎn)端潛伏期延長(zhǎng)，雙脛神經(jīng)F反射潛伏期明顯延長(zhǎng)，以左側(cè)為甚。診斷:亞急性聯(lián)合變性，慢性吉蘭-巴雷綜合征。入院后予激素、神經(jīng)節(jié)苷酯針及維生素等治療。2012-8-27出院情況：患者自覺(jué)無(wú)明顯好轉(zhuǎn)。查體基本同前。帶藥：甲鈷胺膠囊、維生素B1、葉酸片、神經(jīng)節(jié)苷酯針。2013-5-9---2013-5-17以“雙下肢無(wú)力伴四肢麻木16月，加重1月”入住我院。既往有“慢性淺表性胃炎”病史。追問(wèn)病史：有長(zhǎng)期素食史。查體：雙下肢肌力4級(jí)，雙下肢針刺覺(jué)、觸覺(jué)減退，振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)減退，雙上肢遠(yuǎn)端針刺覺(jué)、觸覺(jué)減退，Romberg征陽(yáng)性。雙下肢腱反射消失，雙側(cè)Babinski征陽(yáng)性，雙側(cè)Chaddock征陽(yáng)性。檢驗(yàn):血常規(guī)、生化、甲狀腺常規(guī)、腫標(biāo)等常規(guī)檢查未見(jiàn)異常。腦脊液：未見(jiàn)異常（蛋白含量：0.27g/L）。檢查：4-11華山醫(yī)院：胸椎、腰椎MRI增強(qiáng)未見(jiàn)異常?；颊呶醋鲱^顱及頸椎MRI。2013-5-16肌電圖：多發(fā)性對(duì)稱性周?chē)窠?jīng)伴根性損害，累及運(yùn)動(dòng)感覺(jué)，軸索損害，雙下肢明顯。VEP正常，SEP：雙下肢異常。添加標(biāo)題定位：脊髓后索、皮質(zhì)脊髓束、周?chē)窠?jīng)01添加標(biāo)題診斷：亞急性聯(lián)合變性03添加標(biāo)題定性：營(yíng)養(yǎng)代謝性（VB12缺乏）02添加標(biāo)題是否合并免疫性？04你是素食主義者嗎？

總體來(lái)說(shuō)，有三種素食主義類(lèi)型：添加標(biāo)題乳蛋素食者：接受奶制品、雞蛋，以及所有蔬菜類(lèi)。添加標(biāo)題純素食者：是所有素食者中最嚴(yán)格的一種。不僅嚴(yán)格忌肉類(lèi)，而且來(lái)自動(dòng)物的如雞蛋、牛奶及奶制品也嚴(yán)格禁止。添加標(biāo)題素食者--維生素B12缺乏的高危人群添加標(biāo)題乳品素食者：接受牛奶和奶制品，以及所有蔬菜類(lèi)。添加標(biāo)題植物性食物（除外大豆以及一些草藥）基本上不含維生素B12。添加標(biāo)題VB12VB12生理單擊此處添加大標(biāo)題內(nèi)容VB12來(lái)源：動(dòng)物性食品（肉魚(yú)蛋奶）VB12吸收轉(zhuǎn)運(yùn)：胃酸唾液\壁細(xì)胞（R蛋白）內(nèi)因子回腸鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（TCI,IIandIII）組織細(xì)胞VB12生理VB12存在腸肝循環(huán)每日需要量成人大約1-2mg/d80%儲(chǔ)存于肝臟，總量約2-5mg。VB12細(xì)胞內(nèi)生理催化甲基丙二酸CoA轉(zhuǎn)變?yōu)殓牾oA添加標(biāo)題線粒體：腺苷鈷胺（AdoCbl），MUT的輔酶，添加標(biāo)題胞漿：甲鈷胺（MeCbl），MTR的輔酶，添加標(biāo)題催化同型半胱氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)榈鞍彼崽砑訕?biāo)題01020304胞漿內(nèi)-甲鈷胺(MeCbl)生理病理單磷酸脫氧尿苷d-UMP（d-TMP）二氫葉酸

(SAM)

轉(zhuǎn)甲基作用乙酰膽堿卵磷脂

DNA單磷酸胸苷N5，N10-亞甲基四氫葉酸四氫葉酸（THF）N5-甲基四氫葉酸蛋氨酸合成酶同型半胱氨酸蛋氨酸S-腺苷同型半胱氨酸S-腺苷蛋氨酸甲鈷胺氨基乙醇膽堿1.核酸、蛋白質(zhì)的合成2.磷脂的合成蛋氨酸循環(huán)葉酸循環(huán)甲基化重要生理活性物質(zhì)合成必需核酸髓鞘磷脂神經(jīng)遞質(zhì)兒茶酚胺線粒體內(nèi)—腺苷鈷胺(AdoCbl)生理病理由尿排出摻入髓鞘，構(gòu)成異常奇數(shù)碳脂肪酸甲基丙二酸腺苷鈷胺羧化脫髓鞘VB12缺乏-病因代謝過(guò)程缺乏原因攝入階段嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良者、嚴(yán)格素食者消化吸收階段先天性內(nèi)因子分泌缺陷；后天性內(nèi)因子、鹽酸、胃蛋白酶缺乏（如胃切除術(shù)、萎縮性胃炎等）；胰腺疾病；腸管阻滯菌落過(guò)度生長(zhǎng)、鈷胺素代謝性魚(yú)絳蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)感染；后80cm回腸疾?。喝缈肆_恩病、腸結(jié)核等；藥物：如質(zhì)子泵抑制劑影響維生素B12與R蛋白解離，二甲雙胍、氧化亞氮干擾吸收。轉(zhuǎn)運(yùn)階段先天性鈷胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷胞內(nèi)代謝階段不同細(xì)胞內(nèi)酶先天性缺乏（如MTHFR）VB12缺乏—傳統(tǒng)觀點(diǎn)很少見(jiàn)主要為惡性貧血和脊髓亞聯(lián)合變性易于診斷國(guó)外VB12缺乏現(xiàn)狀Framingham社區(qū)老人12%

a英國(guó)Banbury社區(qū)老人13%b荷蘭住院老年病人30%～40%c以色列居家老人12.6%d

住院老人15%e

LindenbaumJ,RosenbergIH,WilsonPWF,etal.PrevalenceofcobalamindeficiencyintheFraminghamelderlypopulation[J].AmJClinNutr,1994,60:2.

vanAsseltDZ,BlomHJ,ZuiderentR,etal.Clinicalsignificanceoflowcobalaminlevelsinolderhospitalpatients[J].NethJMed,2000,57:41.FiglinE,ChetritA,ShaharA,eral.HighprevalencesofvitaminB12andfolicaciddeficiencyinelderlysubjectsinIsrael.BrJHaematol,2003,123:696.Shahar,A,Feiglin,L.,Shahar,DR.,etal.HighprevalenceandimpactofsubnormalserumvitaminB12concentrationsinIsraelieldersadmittedtoageriatrichospital[J].JNutrHealthAging,2001,5:124.GuptaAK,DamjiA,UppaluriA.VitaminB12deficiency.PrevalenceamongSouthAsiansataTorontoclinic[J].CanFamPhysician,2004,50:743.國(guó)內(nèi)VB12缺乏患病率不同年齡人群VB12缺乏患病率VB12缺乏不同階段檢測(cè)HoloTC：全轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸素MMA：甲基丙二酸VB12缺乏與亞急性聯(lián)合變性亞急性聯(lián)合變性（subacutecombineddegeneration，SCD），是由于維生素B12的攝入、吸收、結(jié)合、轉(zhuǎn)運(yùn)或代謝障礙導(dǎo)致體內(nèi)含量不足而引起的中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)變性的疾病。病變主要累及脊髓后索、側(cè)索及周?chē)窠?jīng)等，臨床表現(xiàn)為雙下肢深感覺(jué)缺失、感覺(jué)性共濟(jì)失調(diào)、痙攣性癱瘓及周?chē)陨窠?jīng)病變等，常伴有貧血的臨床征象。SCD-發(fā)病機(jī)制經(jīng)典理論認(rèn)為：維生素B12缺乏---輔酶活性下降---髓鞘結(jié)構(gòu)完整性改變，其中維生素B12缺乏所致的蛋氨酸合成酶功能障礙被認(rèn)為是SCD發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵[1]。然而業(yè)已證實(shí)：SCD病理學(xué)嚴(yán)重程度與組織液或脊髓中甲基丙二酸和同型半胱氨酸的進(jìn)行性增加不一致，研究者推測(cè)維生素B12缺乏導(dǎo)致的脊髓細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子失衡可能是SCD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵[1-2]。[1]ScalabrinoG.Cobalamin(vitaminB12)insubacutecombineddegenerationandbeyond:traditionalinterpretationsandnoveltheories.ExpNeurol,2005,192:463-479.[2]ScalabrinoG.Themulti-facetedbasisofvitaminB12(cobalamin)neurotrophismininadultcentralnervoussystem:Lessonslearnedfromitsdeficiency.ProgNeurobiol,2009,88:203-220.SCD-病理改變中樞神經(jīng)病理改變[1-2]：脊髓側(cè)索及后索彌漫不均勻的海綿狀空泡形成，腦白質(zhì)病變較少見(jiàn)。大直纖維首先被累及，并且髓鞘比軸索病變更重。組織病理學(xué)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)，從性質(zhì)來(lái)講SCD既不是變性疾病，也不是炎性疾病，嚴(yán)格來(lái)講，SCD應(yīng)該是一種沒(méi)有顯著髓鞘丟失或局部髓鞘再生的單純髓鞘溶解性疾病(髓鞘及間質(zhì)水腫)。另外，反應(yīng)性星形膠質(zhì)增生，但是少突膠質(zhì)細(xì)胞正常。[1]LeeWJ,HsuHY,WangPY.Reversiblemyelopathyonmagneticresonanceimagingduetocobalamindeficiency.JChinMedAssoc,2008,71:368-372.[2]ScalabrinoG.Cobalamin(vitaminB12)insubacutecombineddegenerationandbeyond:traditionalinterpretationsandnoveltheories.ExpNeurol,2005,192:463-479.SCD-病理改變周?chē)窠?jīng)病理改變[3]：背根神經(jīng)節(jié)、脊髓腹側(cè)及背側(cè)神經(jīng)根髓鞘及間質(zhì)水腫，沒(méi)有征象表明脫髓鞘及髓鞘再生。[3]ScalabrinoG.Themulti-facetedbasisofvitaminB12(cobalamin)neurotrophismininadultcentralnervoussystem:Lessonslearnedfromitsdeficiency.ProgNeurobiol,2009,88:203-220.SCD-臨床表現(xiàn)臨床癥狀巨細(xì)胞低色素性貧血運(yùn)動(dòng)感覺(jué)障礙精神癥狀膀胱括約肌功能障礙蒼白、倦怠、腹瀉、舌炎踩棉花感四肢末端持續(xù)、對(duì)稱感覺(jué)異常雙下肢無(wú)力雙下肢不全性硬癱周?chē)窠?jīng)損害較重時(shí)為軟癱易激惹、抑郁、幻覺(jué)、精神混亂其他癥狀：

Lhermitte征、視神經(jīng)病變等SCD-輔助檢查周?chē)蠹肮撬柰科瑱z查：提示巨細(xì)胞低色素性貧血，血網(wǎng)織紅細(xì)胞減少血清抗內(nèi)因子抗體有助診斷。正常惡性貧血SCD-輔助檢查血清VB12含量減低，正常值為110-660pmol/L（140-900μg/L）,低于100μg/L考慮診斷維生素B12缺乏癥。注射VB12100μg/d，10日后出現(xiàn)顯著的網(wǎng)織紅細(xì)胞增多，有助于SCD臨床診斷。SCD-輔助檢查同型半胱氨酸(HCY)和甲基丙二酸(MMA)水平增加是維生素B12缺乏的早期標(biāo)志物，甚至在血液學(xué)征象出現(xiàn)前即有變化。全轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸素(Holotranscobalamin，HoloTC)是維生素B12缺乏的最早的參數(shù)，HoloTC降低加上MMA濃度的增加預(yù)示代謝中的維生素B12缺乏。SCD-輔助檢查胃液分析：多數(shù)病人注射組胺作胃液分析，發(fā)現(xiàn)抗組胺性胃酸缺乏，少數(shù)病人胃液仍有游離胃酸。腦脊液檢查：多正常，少數(shù)病例可有輕度蛋白升高。MRI：脊髓病變部位呈條形點(diǎn)片狀病灶，T1WI低信號(hào)，T2WI高信號(hào)，多數(shù)有強(qiáng)化。病變多位于后索，后、側(cè)索同時(shí)受累者相對(duì)少見(jiàn)，一般無(wú)單純側(cè)索受累。典型病例呈“反兔兒征”或“倒V征”。電生理：SCD患者肌電圖、體感誘發(fā)電位、運(yùn)動(dòng)誘發(fā)電位和視覺(jué)誘發(fā)電位異常率較高，可在臨床癥狀出現(xiàn)前或在SCD早期出現(xiàn)，對(duì)SCD診斷具有極高的敏感性。缺乏特異性。PARTONEVB12缺乏患者電生理檢查SCD-診斷根據(jù)中年以后緩慢隱匿起病，亞急性或慢性病程，脊髓后索、錐體束及周?chē)窠?jīng)合并受損表現(xiàn)，血清維生素B12減少，維生素B12治療后神經(jīng)癥狀改善可確診。PARTONESCD-鑒別診斷SchleperB,StuerenburgHJ.JNeurol.2001Aug;248(8):705-6.張穎冬,梁秀齡.獲得性銅缺乏性脊髓病研究進(jìn)展.中華神經(jīng)科雜志.2011,44(6):430-432銅缺乏性脊髓病（CopperDeficiencyMyelopathy，CDM）：2001年Schleper等首次報(bào)道，其臨床表現(xiàn)與維生素B12缺乏性亞急性聯(lián)合變性十分相似。實(shí)驗(yàn)室檢查主要特點(diǎn)為血清銅、銅藍(lán)蛋白降低，可伴有貧血及粒細(xì)胞減少。脊髓MRI頸胸髓后索T2高信號(hào)。補(bǔ)銅治療后癥狀可能有部分改善，預(yù)防性補(bǔ)銅無(wú)效[1-2]。銅缺乏性脊髓病-patient1ArchNeurol.

2004;61(5):762-76672y,male,共濟(jì)失調(diào)性步態(tài)8月。查體：雙下肢僵硬，腱反射亢進(jìn)，踝陣攣，病理征陽(yáng)性，雙足和雙手針刺覺(jué)、觸覺(jué)減退，下肢振動(dòng)覺(jué)減退。血清銅水平：18ug/dl[75-140ug/dl]，血清銅蘭蛋白：7mg/dl[22.9-43.1mg/dl]。口服銅劑補(bǔ)充治療無(wú)效。 銅缺乏性脊髓病--patient2ArchNeurol.

2004;61(5):762-76649y,female,行走困難、雙下肢僵硬18月。查體：雙手肌肉輕度萎縮，腱反射亢進(jìn)，踝陣攣，病理征陽(yáng)性，雙下肢針刺覺(jué)、觸覺(jué)、振動(dòng)覺(jué)、位置覺(jué)均減退。Romberg征陽(yáng)性。血清銅水平：11ug/dl[75-140ug/dl]，血清銅蘭蛋白：1.6mg/dl[22.9-43.1mg/dl]，口服補(bǔ)充銅治療無(wú)效，疾病繼續(xù)進(jìn)展。SCD-鑒別診斷脊髓壓迫癥01視神經(jīng)脊髓炎02周?chē)窠?jīng)病03脊髓癆04SCD-治療P2P1病因治療藥物治療P3康復(fù)治療SCD-藥物治療

一經(jīng)確診或擬診本病，應(yīng)立即給予大劑量維生素B12治療，否則會(huì)發(fā)生不可逆性神經(jīng)損傷，常用劑量為維生素B12500-1000μg/d，肌肉注射，連續(xù)2-4周；然后相同劑量，每周2-3次；2-3個(gè)月后改為維生素B12500μg口服，2次/日，總療程6個(gè)月。維生素B12吸收障礙者需終生用藥，合用維生素B1和維生素B6等效果更佳；無(wú)須加大維生素B12劑量，因并不能加快神經(jīng)恢復(fù)。貧血患者用鐵劑，如硫酸亞鐵口服，3次/日；或10%枸櫞酸鐵胺溶液10ml口服，3次/日；有惡性貧血者，建議葉酸每次5-10mg與維生素B12共同使用，3次/日。不宜單獨(dú)應(yīng)用葉酸，否則會(huì)導(dǎo)致精神癥狀加重。胃液中缺乏游離胃酸的萎縮性胃炎患者，可服用胃蛋白酶合劑或飯前服稀鹽酸合劑10ml，3次/日。減少因胃酸缺乏引起消化道癥狀，控