FDA-CGMP六大系統(tǒng)及關(guān)注重點

2024年FDA-CGMP六大系統(tǒng)及關(guān)注重點注意事項：1、上課期間手機(jī)關(guān)機(jī)；課間不得隨意走動。2、上課期間不得交頭接耳，大聲喧嘩。3、不得遲到、早退、缺席。4、培訓(xùn)時間9：00-12:00；13:30-16:30。質(zhì)量方針

全員參與、遵照體系、合規(guī)運營CONTENTS目錄PIC/S、PDA對藥品生產(chǎn)的相關(guān)要求歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠的六大體系檢查

歐盟/FDA檢查所涉及主要軟、硬件系統(tǒng)歐盟/FDA關(guān)于藥品生產(chǎn)法規(guī)要求12345CGMP藥品生產(chǎn)現(xiàn)場檢查及關(guān)注重點歐盟/FDA關(guān)于藥品生產(chǎn)法規(guī)要求

EU、WHO、PIC/S的GMP法規(guī)：《GoodManufacturingPractices—Medicinalproductsforhumanandveterinaryuse》-EU《GoodManufacturingPracticeforPharmaceuticalProducts》-----------------WHO《GuidetoGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》------------

PIC/S《AustalianCodeOfGoodManufacturingPracticeforMedicinalProducts》----TGA歐盟/FDA關(guān)于藥品生產(chǎn)法規(guī)要求美國GMP法規(guī)與指南：《CurrentGoodManufacturingPracticeforFinishedPharmaceuticals》Part211-----FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002》------------FDA《DrugManufacturingInspectionsProgram7356.002A—Sterileproductsmanufacture》

FDA歐盟/FDA關(guān)于藥品生產(chǎn)法規(guī)要求《GuidetoInspectionsofDosageformDrugManufacturer’s-cGMP’s藥物制劑生產(chǎn)現(xiàn)行GMP的檢查指南》《GuidetoInspectionsofHighPurityWaterSystems

《高純水系統(tǒng)的檢查指南》《GuidanceforIndustrySterileDrugProductsProducedbyAsepticProcessing無菌制藥工藝生產(chǎn)無菌藥品》《GuidetoInspectionsValidationofCleaningProcesses《潔凈程序驗證的檢查指南》《GuidetoInspectionsofPharmaceuticalQualityControllaboratories《藥品質(zhì)量控制實驗室的檢查指南》PIC/S文件

RecommendationonSterilityTesting-無菌測試參考資料》《RecommendationontheValidationofAsepticProcesses-無菌工藝驗證》PIC/S《ValidationMasterPlanInstallationandOperationalQualificationNon-SterileProcessValidationCleaningValidation》PIC/S歐美及主要國際組織的法規(guī)指南文件

歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的檢查要求

目前歐盟各國在藥品生產(chǎn)符合性檢查時其方法和內(nèi)容FDA系統(tǒng)檢查法非常一致，六大系統(tǒng)/模塊基于符合性檢查的一個重要主旨在于能夠評估每個系統(tǒng)是否在受控狀態(tài)。質(zhì)量系統(tǒng)為生產(chǎn)(制造)系統(tǒng)提供了基礎(chǔ)，生產(chǎn)(制造)系統(tǒng)在質(zhì)量系統(tǒng)控制下互相聯(lián)系，交互運作。下面就FDA六大系統(tǒng)主要內(nèi)容進(jìn)行探討。FDA六大系統(tǒng)檢查模式Inspectionbasedmodel基于模塊的檢查Combinedapplicationofthesixmajorqualitysystemscoupledwithverificationtesting六個主要（質(zhì)量）系統(tǒng)以及測試證明的組合申請F(tuán)DA六大系統(tǒng)檢查模式QualitySystems質(zhì)量系統(tǒng)FacilitiesandEquipment設(shè)施和設(shè)備Materials物料Production生產(chǎn)PackagingandLabeling包裝和貼標(biāo)簽LaboratoryControls實驗室控制歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的檢查QualitySystemInspectionTechnique質(zhì)量系統(tǒng)檢查方法(QSIT)FDA系統(tǒng)檢查法歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的檢查系統(tǒng)性檢查構(gòu)成：對每一模塊而言，企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過現(xiàn)場的觀察來評估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終產(chǎn)品，也包括原料和過程物質(zhì)。某模塊被選為質(zhì)量系統(tǒng)檢查范圍的補(bǔ)充時，可依據(jù)檢查發(fā)現(xiàn)確定該范圍的深度或廣度。（FDA系統(tǒng)檢查法）歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的官方檢查FDA系統(tǒng)檢查法開始實施日期2002年2月1日，包括所有人用原料藥和成品藥適用于對美國本土和境外企業(yè)的檢查*成品藥制造商*再包裝者（分裝）*再貼簽者（分裝后貼簽或?qū)Υb品貼簽）**藥用化學(xué)品*原料藥歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的審計要求全面檢查：為了能對企業(yè)進(jìn)行全面、深入的GMP評估，它適用于以下場合：*對企業(yè)了解的信息太少*是否符合cGMP值得懷疑*對以前檢查活動的后續(xù)*一個或多個系統(tǒng)的檢查中發(fā)現(xiàn)較嚴(yán)重的問題而改變簡化的檢查歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的檢查要求在全面檢查時，對質(zhì)量系統(tǒng)的檢查可能會延伸對其它系統(tǒng)的檢查全面檢查通常至少包括4個系統(tǒng)，其中質(zhì)量系統(tǒng)（也可以是負(fù)責(zé)產(chǎn)品年度匯總審核的系統(tǒng)）是必查系統(tǒng)歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的檢查簡化檢查：簡化檢查適用于以下場合：*了解企業(yè)符合cGMP規(guī)范的現(xiàn)狀*了解說明某公司符合cGMP規(guī)范的文件和記錄*當(dāng)某公司有遵守cGMP規(guī)范的文件記錄，該公司又沒有重要的產(chǎn)品召回/產(chǎn)品缺陷/警告事件發(fā)生，且在前兩年內(nèi)產(chǎn)品方面無明顯變化。歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的檢查要求簡化檢查至少需對兩個系統(tǒng)進(jìn)行檢查，其中的一個必須是質(zhì)量系統(tǒng)（或負(fù)責(zé)進(jìn)行產(chǎn)品年度回顧審核的系統(tǒng)）質(zhì)量系統(tǒng)檢查可能會延伸到其它系統(tǒng)，但延伸檢查的范圍一般是有限的。某些公司可能和藥品生產(chǎn)的關(guān)系不大（如接受委托檢驗的實驗室），可能只用了兩個系統(tǒng)，在此情況下，F(xiàn)DA只檢查這兩個特定的系統(tǒng)，即為全面檢查。 歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)廠商的檢查要求每次檢查，至少包括兩個系統(tǒng)，而質(zhì)量保證系統(tǒng)是必查系統(tǒng)檢查類型不同時，所檢查的系統(tǒng)數(shù)可以調(diào)整某個系統(tǒng)的全面檢查，可能接著要求對其他系統(tǒng)的某些項目進(jìn)行檢查并不是其它系統(tǒng)的所有項目都要檢查優(yōu)揚(yáng)，醫(yī)藥智造領(lǐng)域的探索者質(zhì)量系統(tǒng)

對質(zhì)量系統(tǒng)的評估分為兩個階段:第一個階段是評估質(zhì)量控制部門是否履行了評審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途第二個階段是評估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來共同作為檢查范圍。質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)品回顧：至少每年一次；應(yīng)包括下列適宜區(qū)域的信息；應(yīng)識別出質(zhì)量趨勢等信息。顧客投訴（質(zhì)量及藥學(xué)方面）：記錄；評估；及時調(diào)查；包括適宜時CAPA與生產(chǎn)和檢測有關(guān)的偏差和失敗調(diào)查：記錄；評估；及時調(diào)查；包括適宜時采取糾正措施。優(yōu)揚(yáng)，醫(yī)藥智造領(lǐng)域的探索者質(zhì)量系統(tǒng)變更控制：記錄；評估；批準(zhǔn)；再驗證性評估的需求返工/重新加工：評估，審核和批準(zhǔn)；對驗證和穩(wěn)定性的影響退貨/回收：在理由充分時擴(kuò)大調(diào)查；處理不合格品處理：在理由充分時擴(kuò)大調(diào)查；適宜時采取糾正措施質(zhì)量系統(tǒng)產(chǎn)品改進(jìn)計劃：對已上市產(chǎn)品穩(wěn)定性失敗：在理由充分時擴(kuò)大調(diào)查；需要經(jīng)評估的現(xiàn)場預(yù)警機(jī)制，處理措施。驗證：所需要的驗證狀態(tài)/再驗證（如，計算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗方法）培訓(xùn)/質(zhì)量控制部門員工資格確認(rèn)。廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)設(shè)施:清潔和維護(hù)廠房設(shè)施布局和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)（如青霉素，β-內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）通用空氣處理系統(tǒng)HVAC廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)設(shè)施:對建筑物改變設(shè)計、用途的控制照明，飲用水，清洗設(shè)施和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用

廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)設(shè)備:適宜的情況下設(shè)備安裝和運行確認(rèn)設(shè)備設(shè)計，容量，位置的適宜性設(shè)備表面應(yīng)具反應(yīng)惰性，不具釋放或吸附性設(shè)備運行所需物質(zhì)的適當(dāng)使用，（潤滑劑，冷凍劑，制冷劑等），接觸產(chǎn)品/容器等廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)清潔程序和清潔驗證采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)，或其它藥物/非藥用化合物的污染諸如冰箱和冷庫等儲藏設(shè)備的確認(rèn)，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲存在正確的溫度廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)設(shè)備確認(rèn)，校正和維護(hù)，包括計算機(jī)確認(rèn)/驗證和安全設(shè)備變更控制系統(tǒng)設(shè)備標(biāo)識的實行任何非預(yù)期偏差的文件性調(diào)查物料系統(tǒng)人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)原料、容器、封口材料的標(biāo)識儲藏條件在經(jīng)測試或檢查和準(zhǔn)予放行之前儲存于待驗狀態(tài)用適宜的方法取有代表性樣品，檢測或檢查物料系統(tǒng)每種原料的每一批至少進(jìn)行一個專屬性鑒別測試每一批容器和封口材料進(jìn)行一項視覺鑒別對不符合接收標(biāo)準(zhǔn)的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對原料來源的確認(rèn)程序物料系統(tǒng)對原料、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再測試/再檢查原料、容器、封口材料的先進(jìn)先出被拒絕物料的隔離容器和封口材料不應(yīng)釋放出物質(zhì)，與藥品反應(yīng)或吸附藥品物料系統(tǒng)物料處理操作中的變更控制系統(tǒng)計算機(jī)化或自動化工藝的確認(rèn)/驗證和安全保障制劑的逐批銷售記錄任何非預(yù)期偏差的文件性調(diào)查生產(chǎn)系統(tǒng)人員培訓(xùn)/資質(zhì)確認(rèn)生產(chǎn)工藝的變更控制系統(tǒng)適宜的投料的程序與規(guī)范按100％配方/處方量配制/生產(chǎn)設(shè)備標(biāo)有內(nèi)容物及生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)等標(biāo)識容器和封口材料清潔/滅菌/去熱原效果的驗證和確認(rèn)生產(chǎn)系統(tǒng)計算和記錄實際產(chǎn)量和實際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值及時完整記錄批生產(chǎn)記錄為每一生產(chǎn)階段的完成確立時間限制實施和記錄過程控制，測試和檢查防止非無菌制劑受到致病菌污染生產(chǎn)系統(tǒng)遵守預(yù)處理程序（如清場等）批生產(chǎn)和控制記錄工藝驗證，包括計算機(jī)化或自動化工藝的驗證和安全性變更控制；再驗證需求的評估任何非預(yù)期偏差的文件性調(diào)查包裝和貼簽系統(tǒng)人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)包裝和貼簽材料的接受包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)標(biāo)簽的適宜儲存，對已批準(zhǔn)的和發(fā)出后退回產(chǎn)品的貼簽不同產(chǎn)品大小，形狀和顏色相似的標(biāo)簽的控制包裝和貼簽系統(tǒng)不使用多聯(lián)印刷標(biāo)簽，除非其尺寸、形狀或顏色有明顯區(qū)別對暫無貼簽，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合的專用標(biāo)簽的容器的管理適當(dāng)?shù)陌b記錄應(yīng)包括所使用標(biāo)簽的樣張對標(biāo)簽發(fā)放，對發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理貼簽后產(chǎn)品的檢查符合對包裝的防非法開啟要求包裝和貼簽系統(tǒng)對購進(jìn)的標(biāo)簽適當(dāng)?shù)臋z查（按樣稿審核）批號的使用，對剩余的已打有批號/控制編號標(biāo)簽的銷毀在不同貼簽的包裝線之間有物理/空間間隔對與生產(chǎn)線相關(guān)的打印裝置的監(jiān)管任何非預(yù)期偏差的文件性調(diào)查實驗室控制系統(tǒng)有足夠的人員從事實驗室操作有足夠的實驗室設(shè)施設(shè)備分析儀器和設(shè)備的校正和維護(hù)計劃計算機(jī)化、自動化過程驗證和安全性確認(rèn)對照品、工作對照品；來源，純度和含量，進(jìn)行測試以確保與現(xiàn)行的法定對照品等效色譜儀的系統(tǒng)適用性測試（如GC、HPLC）實驗室控制系統(tǒng)規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)和抽取代表性樣品的方法遵守書面的分析方法分析方法的驗證實驗室操作變更控制系統(tǒng)任何非預(yù)期偏差的文件性調(diào)查所有測試具有完整的測試記錄并對測試結(jié)果進(jìn)行總結(jié)實驗室控制系統(tǒng)原始圖譜的完整性和保存條件（如色譜圖和光譜圖）原始數(shù)據(jù)和結(jié)果總結(jié)的關(guān)系，有無未使用的數(shù)據(jù)存在遵守適宜的OOS程序，包括及時完成調(diào)查穩(wěn)定性測試計劃，包括穩(wěn)定性測試方法的專屬性(方法驗證)Six-SystemCommonalities

六大體系共性求

書面的經(jīng)批準(zhǔn)的規(guī)程確認(rèn)遵守書面規(guī)程重大缺陷由失效模式來控制人員培訓(xùn)/資質(zhì)變更控制記錄對非預(yù)期的偏差進(jìn)行的調(diào)查CGMP對藥品生產(chǎn)中的關(guān)注重點

歐盟/FDA檢查所涉及主要硬件系統(tǒng)：HVAC系統(tǒng)工藝用水系統(tǒng)工藝設(shè)備DQ/IQ/OQ/PQ）CGMP對藥品生產(chǎn)中的關(guān)注重點

歐盟/FDA檢查所涉及主要軟件系統(tǒng)：管理層職能/質(zhì)量手冊產(chǎn)品回顧(至少每年一次)客戶投訴及召回：文件和評估超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查(OOS)偏差處理的調(diào)查；CAPA變更控制質(zhì)量風(fēng)險管理確認(rèn)與驗證(設(shè)備，工藝，規(guī)程)培訓(xùn)ProductQualityReviews

產(chǎn)品質(zhì)量回顧RegulatoryGuidance法規(guī)指南FDA21CFR211.180(e)EuropeanCommunityGuidetoGMP(EC)sections1.5and12.6ICHQ7Asection2.5SFDAGMP2010產(chǎn)品回顧：至少每年一次；應(yīng)包括列于下面的領(lǐng)域（如適用）；對每一產(chǎn)品所所審核的批號要能代表所有生產(chǎn)批；趨勢要得到確認(rèn)；參考21CFR211.180（e）。ProductReview:21CFR211.180(e)本部分要求的書面記錄，應(yīng)予維護(hù)，其中的數(shù)據(jù)可用來進(jìn)行評價（至少每年一次）每一藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)來決定改變藥品規(guī)格或生產(chǎn)、控制規(guī)程的必要性。對該評估，應(yīng)建立書面規(guī)程并遵從之，規(guī)程應(yīng)包括以下方面的規(guī)定：ProductReview:21CFR211.180(e)1回顧一定有代表性的數(shù)量的批號，是否被批準(zhǔn)或拒絕，以及（如適用）相關(guān)批號的記錄。2.回顧投訴、召回、退貨或回收的藥品，審核按照211.192對每一藥品進(jìn)行的調(diào)查。ProductQualityReviews

產(chǎn)品質(zhì)量回顧變更控制USACFRGMPsections210and211PDATechnicalReportNo.18EuropeEUGMPGuide,Annex11PIC/SGuidancePI011-1“GoodPracticesforComputerizedSystemsinRegulatedGxPEnvironments”,DraftJanuary2002GAMPGuideWhereIsItRequired?變更控制措施用于設(shè)備，SOP，生產(chǎn)工藝規(guī)程，環(huán)境條件，或其他工藝系統(tǒng)方面，影響其受控狀態(tài)，由此處于驗證狀態(tài)。ProposedRules,21CFRparts210and211,May3,1996ChangeControlRationale

變更控制原則保證對關(guān)鍵組分和系統(tǒng)做知情、明智的決策保證變更后產(chǎn)品的追溯保證變更的影響在批準(zhǔn)前進(jìn)行充分評價采用分級程序處理微小或重大變更ClassificationofChanges

變更的分級MajorChangeExample重大變更舉例對已驗證系統(tǒng)進(jìn)行變更，根據(jù)變更控制評審官的意見，執(zhí)行變更并將系統(tǒng)返回到被驗證的狀態(tài)有必要付出實質(zhì)性的努力。

MinorChangeExample微小變更舉例對已驗證系統(tǒng)進(jìn)行變更，根據(jù)變更控制評審官的意見，執(zhí)行變更并將系統(tǒng)返回到被驗證的狀態(tài)需要付出相對小的努力。

ClassificationofChanges

變更分級ChangeControlResponsibility

變更控制職責(zé)QA-PrimaryQA為主Operations操作Regulatory法規(guī)Optional:選擇的：Engineering工程R&D研發(fā)Purchasing采購匯報變更有監(jiān)管要求變更需要進(jìn)行評估和驗證，即使小的變更。變更需要文件化并經(jīng)過批準(zhǔn)。ChangeRegulation變更控制監(jiān)管21CFR601.12經(jīng)批準(zhǔn)的變更申請中的變更內(nèi)容應(yīng)通知FDA在銷售之前，對要求的沒有不良反應(yīng)要進(jìn)行驗證ThreewaystoinformFDA:通知FDA的三個方式：–Supplement增補(bǔ)–30-daysubmission30日內(nèi)提交–Annualreport年度報告ChangestoanApprovedApplication對變更的詳細(xì)描述。Product(s)involved所包含的產(chǎn)品。受影響的生產(chǎn)場地或區(qū)域。對評價變更進(jìn)行研究；所使用的方法。Data數(shù)據(jù)。相關(guān)方案和SOPs。InformationtobeSupplied銷售前驗證–Identity,quality,purity鑒別，質(zhì)量，純度–Strength,potency濃度，效價–Effectiveness有效性ManufacturingChanges重大變更“PAS”（變更的增補(bǔ)文件需要預(yù)先得到批準(zhǔn)）–在銷售之前增補(bǔ)文件要得到批準(zhǔn)–潛在的不良反應(yīng)ManufacturingChanges--PASCBE增補(bǔ)（正在進(jìn)行的變更）–要驗證所做變更–在銷售之前提交變更文件–提交變更文件30天之后銷售年度報告–Validatechanges要驗證所做的變更–Reportannually每年報告–Distributeaftervalidation驗證之后再銷售ChangeswhicharenotMajor關(guān)于生產(chǎn)和檢驗的缺陷和失敗的調(diào)查：形成文件；進(jìn)行評估；以及時的方式進(jìn)行調(diào)查；包括整改措施（如適用）DiscrepancyandFailureInvestigations

擴(kuò)展到可靠范圍內(nèi)的調(diào)查；確定是否需要設(shè)置報警范圍；處理措施。StabilityFailures穩(wěn)定性失敗處理批號要代表產(chǎn)品質(zhì)量，代表生產(chǎn)批量；隨機(jī)選定。每一容器和密封物在生產(chǎn)變更之后StabilityProgram歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)

廠商審計后檢查報告FDA檢查員向FDA上交EIR報告（EstablishmentInspectionReport)EIR中可能有未在483中提到的缺陷內(nèi)容FDA官員根據(jù)483表、EIR報告及被審計的廠商上交的整改報告，決定是否通過FDA審計。歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)

廠商審計后檢查報告FDA483表歐盟/FDA對藥品生產(chǎn)

廠商審計后缺陷的分類在歐盟對藥品生產(chǎn)廠家的GMP審核中生產(chǎn)缺陷等級（以前為“違規(guī)”）被劃分為“嚴(yán)重Critic