膿毒癥-腎損傷

急性腎損傷（AKI)可表現(xiàn)為由多種原因造成的腎功能急劇下降，是影響多器官多系統(tǒng)的臨床重癥。按照AKI的RIFLE[危險（Risk)、損傷（Injury)、衰竭（Failure)、喪失(Loss)、終末期腎?。‥nd-stagerenaldisease)]定義，約8%的住院患者、超過50%的危重病患者合并有AKI，而罹患AKI并需要透析干預(yù)者占所有危重病患者的5%，其病死率高達30%~60%。

膿毒癥及膿毒癥休克是造成重癥患者AKI最主要的原因，調(diào)查顯示ICU超過50%的AKI與膿毒癥相關(guān)膿毒癥AKI已成為醫(yī)務(wù)工作者面臨的重大醫(yī)療問題。隨著醫(yī)療技術(shù)的進步，容量管理、內(nèi)環(huán)境監(jiān)控、器官支持的水平不斷提高，然而膿毒癥AKI的病死率仍然居高不下，促使我們重新審視對膿毒癥AKI的傳統(tǒng)理解。本綜述從發(fā)病機制、診斷、治療等方面闡述膿毒癥AKI研究的最新進展。

一、發(fā)病機制

1.低血流灌注：過去普遍認為，膿毒癥AKI源自膿毒癥休克引起的腎前性灌注不足。如果該假說成立，維持腎臟灌注應(yīng)該是膿毒癥AKI最有效的防治手段。有研究者確實觀察到膿毒癥減少腎臟血流；腎臟灌注不足在降低GFR的同時，還因缺血缺氧造成急性腎小管壞死。

但Ravikant和Lucas卻發(fā)現(xiàn)豬在膿毒癥時表現(xiàn)為腎臟血流增加，Brenner等在膿毒癥患者的腎血管內(nèi)置人監(jiān)測導(dǎo)管后發(fā)現(xiàn)盡管腎臟血流正常，這些患者仍發(fā)生了AKI。

需要注意的是，腎臟灌注正常并不能完全排除“缺血”在膿毒癥AKI的發(fā)病過程中的作用，因為皮質(zhì)髓質(zhì)血流重分布、腎臟代謝加快造成的“相對缺血”都可能被掩蓋在整體血流正常的假象下。

為此Bellomo等動態(tài)監(jiān)測了羊膿毒癥AKI模型腎內(nèi)血流和代謝的情況，卻發(fā)現(xiàn)AKI時腎臟皮質(zhì)髓質(zhì)的血流無明顯改變，也沒有出現(xiàn)ATP減少等能量不足的表現(xiàn)，與腎動脈夾閉后缺血性AKI表現(xiàn)出的ATP減少的情況截然不同。高心輸出量的山羊膿毒癥模型在腎臟血流增加300%的情況下，GFR卻下降80%，血清肌酐水平升高了4倍。

2.炎性介質(zhì)釋放：除全身性炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS)以外，膿毒癥患者抗炎反應(yīng)的水平也決定病情進展。學者觀察到膿毒癥AKI病程中多種細胞因子的表達均有不同程度的上調(diào)，例如血漿和腎臟組織中TNFa的水平倍增、注射TNFot能顯著加重膿毒癥AKI的病情，而使用抗體中和TNF01可有效預(yù)防脂多糖誘發(fā)的AKI。

Cunningham等觀察到TNFa受體TNFRl敲除小鼠對于腹腔注射脂多糖誘導(dǎo)的AKI具有較好的抗性。然而，在項早期膿毒癥的研究中，Benes等卻發(fā)現(xiàn)雖然豬膿毒癥模型的循環(huán)TNFct水平明顯上升，但AKI組和非AKI組之間差異無統(tǒng)計學意義。細胞因子不僅對腎臟實質(zhì)細胞具有直接損傷，還能通過促進其他炎性介質(zhì)如活性氧、血栓烷A2等的釋放，引起血管的收縮、微血栓形成等加重膿毒癥AKI。

最近一項多中心研究亦指出，膿毒癥AKI的嚴重程度與循環(huán)IL-IO、IL>6以及血管性血友病因子（VWF)蛋白酶的濃度相關(guān)，細胞因子基因的多態(tài)性也可能增加膿毒癥AKI的易感性。

3.細胞凋亡：在膿毒癥AKI患者腎活檢標本中，研究者發(fā)現(xiàn)了腎小管上皮細胞凋亡，提示凋亡可能是膿毒癥AKI的發(fā)病機制使用膿毒癥患者的血槳刺激體外培養(yǎng)的腎小管上皮細胞和足細胞可誘發(fā)凋亡，據(jù)此推測體循環(huán)中的某些因子能夠引起腎臟細胞的程序性死亡；

抑制Caspase級聯(lián)系統(tǒng)則可以改善脂多糖誘導(dǎo)的腎臟損傷，例如CaspasesA和-3的抑制劑通過降低NF-kB活性、對抗TNFot對腎臟的損害[23]證實抑制上皮細胞凋亡對AKI具有保護作用。

此外，腎小球血管內(nèi)皮細胞凋亡也參與了膿毒癥AKI的病理機制，25%在革蘭陰性菌感染時，循環(huán)中的內(nèi)毒素和TNFa等共同誘發(fā)內(nèi)皮細胞凋亡和AKI。內(nèi)皮細胞損傷后微血栓形成，腎小球濾過液返漏，最終導(dǎo)致GFR的下降和AKI6膿毒癥誘發(fā)AKI的可能機制如圖1。

膿毒癥AKI診斷標準：膿毒癥AKI診斷需同時滿足膿毒癥和AKI的診斷，并排除其他導(dǎo)致AKI的病因。膿毒癥是指由細菌或高度可疑感染灶弓I起全身感染，并至少包括體溫、心率、呼吸頻率(或血氣）、外周血象中的兩項異常。AKI的首個診斷標準是由急性透析質(zhì)量倡議小組（ADQI)于2004年提出的RIFLE標準，

AKI患者的死亡率隨RIFLE等級等升高而增加。2007年，急性腎損傷協(xié)作組（AKIN)制定了AKIN標準，強調(diào)血肌酐的動態(tài)變化。2012年3月，提髙腎臟病整體預(yù)后工作組（KDIGO)發(fā)布了《KDIGO急性腎損傷臨床實踐指南》，在RIFLE和AKIN標準的基礎(chǔ)上提出了兼顧未成年人的AKI定義(表@0KDIGO標準涵蓋了血肌酐和尿量，并考慮了血肌酐的^對變化和絕對水平，從一定程度上減少了因臨床指標不足而貽誤AKI診斷的情況。

2.早期標記物：肌酐和尿量等在AKI早期不夠敏感，多種新標記物可能有助于膿毒癥AKI的早期診斷。中性粒細胞明膠酶相關(guān)性脂質(zhì)運載蛋白（NGAL)正常情況下低水平表達于腎臟、乳腺、肝臟等器官，AKI時遠端腎小管高表達NGAL并經(jīng)尿液排出，2h左右尿NGAL水平即顯著升高。

2009年一項Meta分析發(fā)現(xiàn)NGAL對AKI的診斷比值比為18.6，曲線下面積為0.815，認為NGAL可以作為診斷AKI的有效指標。腎臟損傷分子-I(KIM-I)由損傷的近端腎小管上皮細胞分泌，其他組織器官損傷均不會升高尿KIM-I水平，具有較好的特異性，目前已有能快速檢測KIM-I的試紙。

肝脂肪酸結(jié)合蛋白（L-FABP)是一種由近端腎小管分泌的蛋白。研究者發(fā)現(xiàn)膿毒癥AKI病死者平均L-FABP濃度顯著高于存活者，其曲線下面積達到0.99，提示L-FABP對預(yù)后評估有一定價值，高遷移率族蛋白-I(HMGB-I)是高度保守的染色質(zhì)蛋白，膿毒癥患者血清中HMGB-I維持在較髙水平，為膿毒癥AKI的監(jiān)測提供了新的時間窗。

其他AKI的標記物包括尿P2-微球蛋白、尿N-乙酰-P-D-氨基葡萄糖苷、白蛋白等，但易受炎癥狀態(tài)、營養(yǎng)水平等混雜因素的影響。上述研究多基于缺血性或藥物相關(guān)AKI模型，其在膿毒癥AKI中的早期診斷價值需要更多實驗予以明確。

三、治療

1.改善腎臟灌注：膿毒癥休克常由微循環(huán)障礙引起，而心排量卻可能增加；膿毒癥休克患者補液充分性常較難判斷。有學者提出使用血漿乳酸水平、混合靜脈氧飽和度、胃黏膜內(nèi)PH值等參數(shù)，但尚無一項指標能整體反映容量復(fù)蘇的充分性。

目前最好的評估方法仍是建立在臨床指標(平均動脈壓、尿量、皮膚顏色等）和實驗室指標（乳酸等）基礎(chǔ)上的綜合判斷。一項比較人白蛋白和生理鹽水的隨機對照實驗認為兩者治療AKI的擴容效果和疾病轉(zhuǎn)歸差異并無統(tǒng)計學意義。羥乙基淀粉溶液是另一種常用的擴容膠體液，但對于AKI的作用存在爭議。

Meta分析認為羥乙基淀粉會增加膿毒癥患者并發(fā)AKI的風險以及病死率。因此KDIGOAKI指南推薦在不存在失血性休克的情況下，使用等張晶體液進行AKI的擴容治療，而對于膿毒癥AKI患者應(yīng)避免使用羥乙基淀粉擴容。

對于膿毒癥AKI患者，單純補液常不足以維持組織灌注，此時需要同時使用血管活性藥物。多巴胺能選擇性增加內(nèi)臟血流，被視作升壓的一線用藥。但一項大型隨機對照實驗認為低劑量多巴胺并不能保護腎功能，因此最新的KDIGOAKI指南不推薦應(yīng)用多巴胺治療AKI。去甲腎上腺素有強烈的縮血管和升壓效果，但存在影響外周灌注的風險。研究發(fā)現(xiàn)利尿劑除能增加尿量外，對腎功能并無實質(zhì)性改善，甚至有惡化腎功能的風險，指南不推薦在無容量負荷過重時使用利尿劑進行AKI的預(yù)防和治療。

2.腎臟替代治療（RRT)：ADQI小組曾建議在肌酐升高倍、GFR降低>50%或尿量超過12h<0.5ml·h-1kg-1時予以RRT，但由于上述指標有一定滯后性，學界對開始RRT的時機仍有爭議92012年KDIGOAKI指南并沒有對開始RRT的指征作出明確規(guī)定，而是建議臨床醫(yī)生根據(jù)患者實際情況進行調(diào)整。

動物研究發(fā)現(xiàn)早期行RRT可改善膿毒癥存活率，回顧性的臨床實驗也認為早期給予RRT可改善患者預(yù)后。KDIGOAKI指南建議患者腎功能已恢復(fù)或擬姑息治療時停止RRT，但撤機的具體指征仍不明確。

與傳統(tǒng)的間斷性血液透析相比，持續(xù)性RRT治療時間長、單位時間治療劑量小、血流動力學干擾輕，在膿毒癥AKI治療中具有廣闊的應(yīng)用前景。研究發(fā)現(xiàn)血液濾過治療膿毒癥的效果優(yōu)于血液透析濾過，可能與對流模式對細胞因子的有效清除有關(guān)，但一項針對兒童的觀察性研究則認為兩種模式差異無統(tǒng)計學意義。

近年來新型RRT取得了長足進展，如脈沖式高容量血液濾過可能改善膿毒癥AKI患者的血流動力學；高截止血液濾過能較有效地清除大分子炎性介質(zhì)；持續(xù)性緩慢低效透析易于維護、花費少；生物人工腎可加速循環(huán)中炎性因子的清除、模擬腎小管的代謝和內(nèi)分泌功能，有利于糾正機體異常免疫狀態(tài)；血漿吸附能有效減少細胞間黏附分子，抑制白細胞的募集。Ronco等比較了不同超濾劑量對AKI預(yù)后的影響，認為較大的劑量能提高患者存活率。

但此后的多篇報道則認為治療劑量對存活率無顯著影響，例如RENAL研究將1508例接受持續(xù)性血液透析濾過的患者分為高劑量組[(33.4±12.8)ml·kg-1·h-1和低劑量組[(22±17.8)ml·kg-1·h-1]，兩組的90d生存率和腎臟存活率差異無統(tǒng)計學意義。綜合現(xiàn)有證據(jù)應(yīng)認為，治療AKI傾向于標準RRT劑量、而非一味加大治療強度。

3.其他治療：機械通氣有助于穩(wěn)定機體內(nèi)環(huán)境，為膿毒癥AKI患者腎功能恢復(fù)創(chuàng)造條件；呼氣末正壓（PEEP)模式雖然可改善氧合，但存在引起氣道損傷、擾亂血流動力學的風險。

合并急性呼吸窘迫綜合征的膿毒癥患者采取俯臥位能改善氧合、減少二氧化碳分壓，但并不能增加患者生存率。需要注意的是，機械通氣可能會進一步引起肺內(nèi)和血漿中炎性介質(zhì)的釋放，造成腎臟損害；應(yīng)用低潮氣量通氣的患者則不易發(fā)生AK。

因此對需機械通氣的膿毒癥AKI患者應(yīng)謹慎使用高潮氣量的治療參數(shù)。Hebbar等發(fā)現(xiàn)，低劑量的糖皮質(zhì)激素能夠降低膿毒癥休克患者的病死率，但使用指征較難把握。

Caspase系統(tǒng)及其上游的MEK、GSK3p分子等是介導(dǎo)凋亡的信號通路，研究發(fā)現(xiàn)Caspase抑制劑zVAD、MEK抑制劑U0126、GSK3p抑制劑TDZD-8對動物AKI模型有保護作用。其他治療還包括抗氧化劑、TWFct抑制劑、血管內(nèi)皮生長因子等。雖然這些藥物在動物實驗中顯出良好的治療作用，但臨床研究中還沒有確切結(jié)論。

四、結(jié)語

膿毒癥AKI是臨床常見危重癥。過去認為膿毒癥AKI是由腎臟低灌注引起，但研究發(fā)現(xiàn)在腎臟血流正常甚至增加的情況下仍可能發(fā)生AKI；而炎性因子風暴、細胞凋亡亦可能參與了膿毒癥AKI的發(fā)病過程。

AKI的診斷分期經(jīng)歷了