第三章 外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物幻燈片

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物概述與分類(lèi)外周神經(jīng)系統(tǒng)傳入神經(jīng)傳出神經(jīng)擬膽堿藥抗膽堿藥擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥功能影響組胺受體H1受體H2受體H3受體

局部麻醉藥可逆性的阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)——

抗變態(tài)反應(yīng)藥——

抗?jié)兯帯袠凶饔酶鼜?qiáng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬膽堿藥Section1CholinergicDrugs第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)目的與要求掌握擬膽堿藥物的類(lèi)型。掌握膽堿受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系

掌握乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用機(jī)制及應(yīng)用特點(diǎn)掌握氯貝膽堿、溴新斯的明的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途了解膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑的發(fā)展和現(xiàn)狀第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物IntroductionCholinergicDrugs（擬膽堿藥）是一類(lèi)具有與乙酰膽堿相似作用的藥物乙酰膽堿在體內(nèi)經(jīng)歷生物合成、貯存、釋放、與受體相互作用和代謝等幾個(gè)環(huán)節(jié)按其作用環(huán)節(jié)和機(jī)理的不同，可分為膽堿受體激動(dòng)劑和乙酰膽堿酯酶抑制劑兩種類(lèi)型第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿生合成在突觸前神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙酰膽堿的失活被乙酰膽堿酯酶催化水解為膽堿和乙酸而失活第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物cholinergicreceptoragonist膽堿受體激動(dòng)劑Classifi-cationM-膽堿受體

對(duì)毒蕈堿（Muscarine）較為敏感

N-膽堿受體

對(duì)煙堿（Nicotine）比較敏感

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物M樣作用表現(xiàn)①心血管功能抑制②平滑肌收縮，包括支氣管、胃腸道及膀胱等平滑肌收縮，增加其收縮頻率、收縮幅度和張力③瞳孔括約肌和睫狀肌收縮，瞳孔縮小，調(diào)節(jié)于近視④促進(jìn)唾液腺、汗腺和消化道等腺體的分泌M樣癥狀：

嘔、惡、痛、瀉、汗、流涎，流涕、尿頻、大小便（失禁），瞳孔縮小、肺水腫，氣管痙、咳、心率慢（血壓降）。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物全部神經(jīng)節(jié)（N1）興奮和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)（N2）興奮，還能興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞，表現(xiàn)為胃腸道、膀胱等平滑肌興奮，腺體分泌增加，心肌收縮力加強(qiáng)，小血管收縮，血壓升高和骨骼肌收縮。N樣作用表現(xiàn)N樣癥狀：

N樣心率、血壓升，呼吸麻痹、肌震顫第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物BethanecholChloride氯貝膽堿

(±)-2-[(aminocarbonyl)oxy]-N,N,N-trimethyl-1-propanaminiumChloride（±）-氯化N，N，N-三甲基-2-氨基甲酰氧基-1-丙銨123第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Pharmacologicalactions作為M膽堿受體激動(dòng)劑，尤其對(duì)胃腸道和膀胱平滑肌的選擇性較高，對(duì)心血管系統(tǒng)的作用幾無(wú)影響不易被膽堿酯酶水解，它的作用較乙酰膽堿長(zhǎng)臨床：主要用于手術(shù)后腹氣脹、尿潴留以及其他原因所致的胃腸道或膀胱功能異常第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Physicochemicalproperty輕微氨樣氣味溶解性：熱穩(wěn)定性：CH3極易溶于水（1:1），易溶于乙醇（1:10），不溶于氯仿和乙醚溶液于120消毒20’不會(huì)變色或失效。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物SAR亞乙基橋部分

“五原子規(guī)則”（H-C-C-O-C-C-N）乙酰氧基部分最佳結(jié)構(gòu)組合：選擇性作用于M受體，口服有效CH3

BethanecholChloride第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(Continued)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(Continued)是從蕓香科植物毛果蕓香（PilocarpusJaborandi）葉子中分離出的一種生物堿具有M膽堿受體激動(dòng)作用，但結(jié)構(gòu)與上述構(gòu)效關(guān)系的要求相去甚遠(yuǎn)臨床：用其硝酸鹽制成滴眼液，用于治療原發(fā)性青光眼第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Development焦點(diǎn)：開(kāi)發(fā)治療阿爾茨海默病（AD）(Alzheimer’sDisease)大腦皮質(zhì)膽堿能神經(jīng)元的變性使AD患者的認(rèn)知減退中樞乙酰膽堿釋放降低M1-受體刺激不足沾諾美林第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Acetylcholinesteraseinhibitor(AChEI)又稱(chēng)為抗膽堿酯酶藥（Anticholinesterases）屬于間接擬膽堿藥抑制AChE將導(dǎo)致乙酰膽堿的積聚，從而延長(zhǎng)并增強(qiáng)乙酰膽堿的作用臨床：治療重癥肌無(wú)力和青光眼；

抗老年性癡呆

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Mechanismofaction膽堿酯酶水解乙酰膽堿的反應(yīng)過(guò)程

可逆性AChE不可逆AChE（殺蟲(chóng)劑、戰(zhàn)爭(zhēng)毒劑）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物NeostigmineBromide溴新斯的明3-[[(dimethylamino)carbonyl]oxy]-N，N，N-trimethyl-benzenaminiumbromide溴化N，N，N-三甲基-3-[（二甲氨基）甲酰氧基]苯銨第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Structurecharacteristics毒扁豆堿是西非洲出產(chǎn)的毒扁豆中提取的一種生物堿－－臨床上第一個(gè)抗膽堿酯酶藥，用于青光眼治療第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Physicochemicalproperty紅色第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Chemicalsynthesis可用紫外分光光度法來(lái)檢查，在1%碳酸鈉溶液中，294nm波長(zhǎng)處的吸收不得大于0.25雜質(zhì)檢查第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Development經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥非經(jīng)典的抗膽堿酯酶藥他克林（Tacrine）多奈哌齊（Donepezil）

卡巴拉?。≧ivastigmine）

美曲膦酯（Metrifonate）

1993年美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于治療AD癥的第一個(gè)藥物敵敵畏的前藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物抗膽堿藥Section2AnticholinergicDrugs第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)目的與要求熟悉抗膽堿藥的分類(lèi)方法熟悉硫酸阿托品、氫溴酸山莨菪堿、泮庫(kù)溴銨、溴丙胺太林的結(jié)構(gòu)、通用名、化學(xué)名、理化性質(zhì)及應(yīng)用熟悉氫溴酸東莨菪堿、丁溴東莨菪堿、右旋氯筒箭毒堿的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用了解格隆溴胺、鹽酸苯海索、鹽酸貝那替秦、氯唑沙宗、氯琥珀膽堿、苯磺酸阿曲庫(kù)銨的結(jié)構(gòu)及應(yīng)用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Classification作用部位及對(duì)受體亞型選擇性M膽堿受體拮抗劑

神經(jīng)節(jié)阻斷劑神經(jīng)肌肉阻斷劑選擇性拮抗N1膽堿受體作用于N2膽堿受體可逆性阻斷節(jié)后膽堿能神經(jīng)支配的效應(yīng)器上的M受體

消化性潰瘍、散瞳降血壓麻醉輔助藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物AtropineSulphate硫酸阿托品（

）-

-(hydroxymethyl)benzeneaceticacid(3-endo)-8-methyl-8-azabicyclo[3,2,1]-oct-3-ylestersulphatemonohydrate（

）-

-（羥甲基）苯乙酸-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3，2，1]-3-辛醇酯硫酸鹽一水合物α13568第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Physicochemicalproperty遇堿性藥物（如硼砂）可引起分解在水溶液中能使酚酞呈紅色抗膽堿活性主要來(lái)自S（-）-莨菪堿，但臨床上用Atropine是莨菪堿的外消旋體與多數(shù)生物堿顯色劑及沉淀劑反應(yīng)

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(continued)Vitali反應(yīng)——莨菪酸的特異反應(yīng)與硫酸及重鉻酸鉀加熱，有苦杏仁特異臭味

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Structureanalysis具有莨菪烷（Tropane）骨架

3-羥基－－莨菪醇（亦稱(chēng)托品）

3

-羥基－－偽莨菪醇

-羥甲基苯乙酸－－莨菪酸（托品酸）由（-）-莨菪酸與莨菪醇形成的酯稱(chēng)為（-）-莨菪堿（天仙子胺）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物StructuralmodificationAtropine具有外周及中樞M膽堿受體拮抗作用，對(duì)M1和M2受體缺乏選擇性副作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Atropine類(lèi)似物藥品名稱(chēng)化學(xué)結(jié)構(gòu)用途氫溴酸東莨菪堿ScopolamineHydro臨床用作鎮(zhèn)靜藥，用于全麻前給藥、預(yù)防暈動(dòng)癥、震顫麻痹、狂躁性精神病、有機(jī)磷酸酯中毒等。甲溴東莨菪堿ScopolamineMethobromide用于潰瘍和胃腸道痙攣等氧托溴銨OxitropiumBromide用于慢性支氣管炎和支氣管哮喘丁溴東莨菪堿ScopolamineButylbromide可解除內(nèi)臟絞痛外，尚有神經(jīng)肌肉接頭和神經(jīng)節(jié)阻斷作用，適用于各種內(nèi)窺鏡檢查的術(shù)前用藥氫溴酸樟柳堿AnisodineHydrobromide治療血管性頭痛、眼底疾病、震顫麻痹、支氣管哮喘、暈動(dòng)病、有機(jī)磷農(nóng)藥中毒等第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Atropine、Scopolamine、Anisodamine和Anisodine區(qū)別只是6,7位氧橋和6位或莨菪酸

位羥基的有無(wú)Scopolamine只有氧橋，中樞作用最強(qiáng)

Atropine無(wú)氧橋，無(wú)羥基，僅有興奮呼吸中樞作用

Anisodine有氧橋，

位有羥基，中樞作用弱于AtropineAnisodamine有6位羥基，中樞作用最弱第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物AnisodamineHydrobromide

氫溴酸山莨菪堿

（S）-（羥甲基）苯乙酸6

-羥基-1

H，5

H-8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3，2，1]-3

-辛醇酯氫溴酸鹽

（S）-（Hydroxymethyl）benzeneaceticacid6

-hydroxy-1

H，5aH-8-methyl-8-azabicyclo[3，2，1]-octan-3

-olesterhydrobromide第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Overview六十年代由中國(guó)學(xué)者從中國(guó)特有茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿阻斷M膽堿受體的作用與Atropine相似或稍弱具有Vitali反應(yīng)，并具有莨菪堿類(lèi)鑒別反應(yīng)；還具有溴化物的鑒別反應(yīng)

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物StructuralmodificatonR1和R2為碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，可產(chǎn)生強(qiáng)的拮抗活性胃長(zhǎng)寧安胃靈第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物(Continued)R3可以是H,OH,CH2OH或CONH2,大多數(shù)為OH

X大多是酯鍵,也可以是-O-或去掉第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氨基部分通常為季銨鹽或叔胺結(jié)構(gòu)；并以甲基、乙基、丙基或異丙基為好碳鏈長(zhǎng)度一般在2-4個(gè)碳原子之間(Continued)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物尋找對(duì)M受體亞型具有選擇性作用的藥物

選擇性作用于胃腸道M1受體，而對(duì)平滑肌、心肌、唾液腺等的M受體親和力低

(Continued)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物N膽堿受體拮抗劑對(duì)受體亞型的選擇性神經(jīng)節(jié)N1受體阻斷劑神經(jīng)肌肉接頭處N2受體阻斷劑降壓藥肌松藥去極化型非去極化型氯琥珀膽堿

溴己氨膽堿

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

d-TubocurarineChloride

右旋氯筒箭毒堿雙季銨結(jié)構(gòu)，兩個(gè)季銨氮原子相隔10~12個(gè)原子第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Pharmacologicalactions臨床上第一個(gè)非去極化型肌松藥用于治療震顫麻痹、破傷風(fēng)、狂犬病、士的寧中毒等副作用：蓄積中毒，麻痹呼吸肌的危險(xiǎn)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

軟藥是容易代謝失活的藥物，使藥物在完成治療作用后，按預(yù)先設(shè)定的代謝途徑和可以控制的速率分解、失活并迅速排出體外，從而避免藥物的蓄積毒性，這類(lèi)藥物被稱(chēng)為軟藥。硬藥是指具有發(fā)揮藥物作用所必需的結(jié)構(gòu)特征的化合物，該化合物在生物體內(nèi)不發(fā)生代謝或轉(zhuǎn)化，可避免產(chǎn)生某些毒性代謝產(chǎn)物。前藥是指一些無(wú)藥理活性的化合物，但是這些化合物在生物體內(nèi)經(jīng)過(guò)代謝的生物轉(zhuǎn)化，被轉(zhuǎn)化為有活性的藥物。軟藥易被代謝而排出體外，使毒副作用大大降低，治療指數(shù)升高。臨床上使用的絕大多數(shù)是軟藥，少數(shù)是前藥。前藥必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成有活性的化合物才算真正的藥物。軟藥是代謝失活過(guò)程，前藥是代謝活化過(guò)程。

軟藥、硬藥、前藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物PancuroniumBromide泮庫(kù)溴銨1，1

-[3

,17

-Bis(acetyloxy)-5

-androstane-2

,16

-diyl]bis-[1-methylpiperidinium]dibromide

1，1

-[3

，17

-雙-（乙酰氧基）-5

-雄甾烷-2

，16

-二基]雙-[1-甲基哌啶鎓]二溴化物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物屬于甾類(lèi)非去極化型神經(jīng)肌肉阻斷劑作用強(qiáng)于TubocurarineChloride，起效快，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)無(wú)雄激素樣作用，無(wú)神經(jīng)節(jié)阻滯作用，不促進(jìn)組胺釋放副作用：治療劑量時(shí)對(duì)心血管系統(tǒng)影響較??；較大劑量時(shí)可使心率加快，心收縮力減弱，外周阻力增加等

Pharmacologicalactions第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise（一）阿托品在堿性水溶液中易被水解，這是因?yàn)榛瘜W(xué)結(jié)構(gòu)中含有以下哪種結(jié)構(gòu)酰胺鍵B.內(nèi)酯鍵C.酰亞胺鍵D.酯鍵E.內(nèi)酰胺鍵√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise（二）下列哪項(xiàng)與阿托品相符以左旋體供藥用分子中無(wú)手性中心，無(wú)旋光活性分子中有手性中心，但因有對(duì)稱(chēng)因素為內(nèi)消旋，無(wú)旋光活性為左旋莨菪堿的外消旋體以右旋體供藥√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise（三）下列哪項(xiàng)與溴新斯的明不符為膽堿受體激動(dòng)劑為可逆性膽堿酯酶抑制劑具有二甲氨基甲酸酯結(jié)構(gòu)，易被水解注射用的是其甲硫酸鹽主要用于重癥肌無(wú)力√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise（四）下列有關(guān)莨菪類(lèi)藥物構(gòu)效關(guān)系的敘述，哪個(gè)是錯(cuò)誤的阿托品結(jié)構(gòu)中6，7位上無(wú)三元氧橋東莨菪堿結(jié)構(gòu)中6，7位上有三元氧橋山莨菪堿結(jié)構(gòu)中有6β-羥基中樞作用：阿托品>東莨菪堿>山莨菪堿中樞作用：東莨菪堿>阿托品>山莨菪堿√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物擬腎上腺素Section3AdrenergicDrugs第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物腎上腺素是腎上腺髓質(zhì)的主要激素；

腎上腺髓質(zhì)相當(dāng)于交感神經(jīng)，受內(nèi)臟大神經(jīng)膽堿能節(jié)前纖維支配。

交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮促使腎上腺髓質(zhì)激素分泌。絕大多數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維末梢的遞質(zhì)為去甲腎上腺素。

當(dāng)機(jī)體遭遇到緊急情況，如畏懼，劇痛，暴冷，缺氧，失血等時(shí)

（交感－－腎上腺遞質(zhì)系統(tǒng)立即被調(diào)動(dòng)起來(lái)，交感神經(jīng)興奮加強(qiáng)，髓質(zhì)激素大量分泌）心跳加快加強(qiáng)

血壓升高

代謝增強(qiáng)

呼吸加快興奮心臟、收縮外周血管，心臟、肝、和筋骨的血管擴(kuò)張及松弛支氣管平滑肌

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)目的與要求掌握腎上腺素受體激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)類(lèi)型及其構(gòu)效關(guān)系

掌握腎上腺素、鹽酸麻黃堿、沙丁胺醇的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)及其特點(diǎn)、作用、理化性質(zhì)和用途熟悉去甲腎上腺素、異丙腎上腺素、多巴胺、特布他林的結(jié)構(gòu)和用途了解多巴酚丁胺、鹽酸偽麻黃堿、克倫特羅的結(jié)構(gòu)和用途第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物overview

腎上腺素能神經(jīng)系統(tǒng)藥物

擬腎上腺素藥抗腎上腺素藥擬交感神經(jīng)藥擬交感胺/兒茶酚胺第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Classification與受體作用直接作用藥間接作用藥混合作用藥腎上腺素受體激動(dòng)劑

促神經(jīng)末梢釋放遞質(zhì)藥對(duì)受體的選擇a1受體藥物

升高血壓和抗休克

中樞a受體藥物

降血壓

β1受體藥物

β2受體藥物

強(qiáng)心和抗休克

平喘和改善微循環(huán)

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥物名稱(chēng)受體選擇性R1R2R3X去甲腎上腺素Norepinephrinea甲氧明Methoxaminea1去氧腎上腺素Phenylephrinea間羥胺Metaraminola腎上腺素Adrenalinea，b多巴胺Dopaminea，b麻黃堿Ephedrinea，b異丙腎上腺素Isoprenalineb多巴酚丁胺Dobutamineb1沙丁胺醇Salbutamolb2第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物StructuralcharacteristicsN上取代基對(duì)a和β受體效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)弱有顯著影響

R3ab主要為a效應(yīng)作用微弱b2第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Adrenaline腎上腺素(R)-4-[1-Hydroxy-2-(methylamino)ethyl]-1,2-benzenediol

（R）-4-[2-（甲氨基）-1-羥基乙基]-1，2-苯二酚1234副腎堿第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Biosynthesis第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Structuralfeature具有β-苯乙胺的結(jié)構(gòu)骨架β-碳上通常帶有醇羥基天然腎上腺素受體激動(dòng)劑的β-碳均為R構(gòu)型，即左旋體合成藥物也均以R構(gòu)型為活性體左旋體水溶液可發(fā)生消旋化而致活性降低

pH大于4PH控制第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Physicochemicalproperty在空氣或陽(yáng)光中易被氧化變質(zhì)鄰苯二酚第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Metablism第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Pharmacologicalactions同時(shí)具有較強(qiáng)的a受體和β受體興奮作用

臨床:過(guò)敏性休克、心臟驟停和支氣管哮喘的急救，還可制止鼻粘膜和牙齦出血與局部麻醉藥合用

劑型：鹽酸和酒石酸注射液易被消化液分解，不宜口服第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Chemicalsynthesis第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物EphedrineHydrochloride

鹽酸麻黃堿

(1R,2S)-2-methylamino-1-phenylpropan-1-olhydrochloride

（1R，2S）-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇鹽酸鹽又名麻黃素123第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻黃堿是一種從中草藥麻黃中提取的生物堿

一種很有代表性的興奮劑

世界上最臭名昭著的合成苯丙胺類(lèi)毒品，即冰毒最主要的原料

刺激腦神經(jīng)、加快心臟跳速和擴(kuò)張支氣管，明顯增加運(yùn)動(dòng)員的興奮程度，使運(yùn)動(dòng)員在不感疲倦的情況下超水平發(fā)揮“搖頭丸”

（3－4亞甲二氧基甲基苯丙胺）足球運(yùn)動(dòng)員馬拉多納田徑運(yùn)動(dòng)員劉易斯體操運(yùn)動(dòng)員拉杜坎第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Structuralfeature苯環(huán)上不帶有酚羥基a-碳上帶有一個(gè)甲基不受COMT的影響，作用時(shí)間較Adrenaline大大延長(zhǎng)極性大為降低，具有較強(qiáng)的中樞興奮作用空間位阻增大，受MAO的影響變小a-碳上烷基亦使活性降低，中樞毒性增大第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Physicochemicalproperty具有兩個(gè)手性C，四個(gè)異構(gòu)體易被高錳酸鉀、鐵氰化鉀等氧化

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Pharmacologicalactions屬于混合作用型藥物，對(duì)a和β受體均有激動(dòng)作用松弛支氣管平滑肌，收縮血管，興奮心臟等臨床：支氣管哮喘、低血壓及鼻粘膜出血腫脹引起的鼻塞等副作用：震顫、焦慮、失眠、心悸等第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Chemicalsynthesis第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物微生物合成第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Salbutamol沙丁胺醇1-(4-Hydroxy-3-Hydroxymethylphenyl)-2-(tertbutylamino)ethanol1-（4-羥基-3-羥甲基苯基）-2-（叔丁氨基）乙醇12′′4第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Metablism大部分在腸壁和肝臟代謝，進(jìn)入循環(huán)的原形藥物少于20%狗、家兔和大鼠分別有10%、90%、40%形成4-O-葡萄糖苷酸

在人體內(nèi)，多數(shù)是形成極性代謝物4-O-硫酸酯第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Pharmacologicalactions為選擇性β2受體激動(dòng)藥，擴(kuò)張支氣管作用明顯，較Isoproterenol強(qiáng)十倍以上對(duì)心臟β1受體激動(dòng)作用較弱，增強(qiáng)心率的作用僅為Isoproterenol的1/7

臨床：支氣管哮喘，哮喘型支氣管炎和肺氣腫患者的支氣管痙攣

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物SARαββ-苯乙胺的基本結(jié)構(gòu)苯環(huán)上酚羥基使作用最強(qiáng)，尤以3，4位其他環(huán)狀結(jié)構(gòu)代替苯環(huán)，外周作用保留，中樞興奮性降低兩個(gè)C為最佳，延長(zhǎng)或縮短作用均降低α碳若帶一個(gè)甲基，外周作用減弱，中樞作用增強(qiáng)，時(shí)間延長(zhǎng)N上取代基由甲基到叔丁基，α

ββ-碳上以R構(gòu)效為活性體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise(1)以下擬腎上腺素藥物中不含手性碳原子的是重酒石酸去甲腎上腺素鹽酸異丙腎上腺素多巴胺鹽酸克侖特羅沙丁胺醇√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise(2)異丙腎上腺素易被氧化變色，化學(xué)結(jié)構(gòu)中不穩(wěn)定的部分是側(cè)鏈上的羥基側(cè)鏈上的氨基烴氨基側(cè)鏈兒茶酚胺結(jié)構(gòu)苯乙胺結(jié)構(gòu)√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise(3)苯乙胺類(lèi)擬腎上腺素藥，側(cè)鏈氨基上被非極性較大烷基（例如異丙基或叔丁基）取代A.對(duì)α1受體親和力增大對(duì)α2受體親和力增大對(duì)β受體親和力增大對(duì)β受體親和力減少對(duì)α和β親和力均增大√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Exercise(4)下列哪一項(xiàng)與麻黃堿相符A.為β受體激動(dòng)劑，能擴(kuò)張支氣管B.為α受體激動(dòng)劑，有較強(qiáng)血管收縮作用具有兒茶酚胺結(jié)構(gòu)，易被氧化，制備注射劑應(yīng)加抗氧劑對(duì)α和β均有激動(dòng)作用，屬于混合作用型藥物結(jié)構(gòu)中含有一個(gè)手性碳原子√第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物思考題結(jié)構(gòu)如下的化合物具有什么臨床用途和可能的毒副作用？如何對(duì)它進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾使它分別選擇性作用于β受體和β1受體第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

組胺H1受體拮抗劑Section4HistamineH1ReceptorAntagonists第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)目的與要求掌握組胺H1受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)類(lèi)型掌握馬來(lái)酸氯苯那敏、氯雷他定、鹽酸西替利嗪、咪唑斯汀的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途熟悉鹽酸苯海拉明、鹽酸曲吡那敏、酮替芬的結(jié)構(gòu)和用途第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Histamine一種重要的化學(xué)遞質(zhì)，在細(xì)胞之間傳遞信息，參與一系列復(fù)雜的生理過(guò)程在組氨酸脫羧酶催化下，由組氨酸脫羧形成第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Histamineandhypersensitivereaction通常與肝素-蛋白質(zhì)形成粒狀復(fù)合物存在于肥大細(xì)胞中受到如毒素、水解酶、食物及一些化學(xué)物品的刺激引發(fā)抗原-抗體反應(yīng)時(shí)，肥大細(xì)胞的細(xì)胞膜改變，組胺釋放進(jìn)入細(xì)胞間液體中釋放依賴(lài)于Ca2+和GTP的存在

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物釋放的化學(xué)介質(zhì)：

組胺、白三烯、5-羥色胺、激汰等引起毛細(xì)血管擴(kuò)張、通透性增高、平滑肌痙攣、腺體分泌亢進(jìn)，嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)等一系列現(xiàn)象臨床表現(xiàn)：血壓下降、支氣管痙攣、皮膚紅腫、瘙癢、粘膜或結(jié)膜充血、分泌物增多等過(guò)敏物

過(guò)敏原絨毛玩具

塵螨

地毯

塵螨

草席

塵螨

雞毛撣子

塵螨

蟑螂

蟑螂過(guò)敏物

過(guò)敏原

貓、狗等寵物

皮屑本身皮垢或分泌物

空調(diào)

霉菌

芳香劑

化學(xué)成分

室內(nèi)植物

花粉

煙

抽煙或二手煙過(guò)敏反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Histaminereceptor四個(gè)亞型H1受體H2受體H3受體引起腸道、子宮、支氣管等器官的平滑肌收縮

引起胃酸和胃蛋白酶分泌增加

可反饋抑制組胺的合成和釋放，綜合調(diào)節(jié)作用

引起毛細(xì)血管舒張

參與變態(tài)反應(yīng)

H4受體僅分布于小腸、脾、甲狀腺和免疫活性細(xì)胞，具免疫調(diào)節(jié)功能（2000年）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物組胺受體拮抗劑H1受體拮抗劑H2受體拮抗劑傳統(tǒng)H1受體拮抗劑非鎮(zhèn)靜性H1受體拮抗劑脂溶性較高，中樞抑制選擇性不夠強(qiáng)“消化系統(tǒng)藥物”1933年“哌羅克生

”(第一代或經(jīng)典型，主要為80年以前上市的)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)與分類(lèi)鹽酸曲吡那敏

鹽酸苯海拉明

馬來(lái)酸氯苯那敏

鹽酸西替利嗪

咪唑斯汀

氯雷他定第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物鹽酸苯海拉明鹽酸曲吡那敏鹽酸西替利嗪馬來(lái)酸氯苯那敏氯雷他定咪唑斯汀第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物乙二胺類(lèi)藥物名稱(chēng)ArAr’芬苯扎胺Phenbenzamine美吡拉敏Mepyramine美沙芬林Methaphenilene美沙吡林Methapyrilene西尼二胺Thenyldiamine鹽酸曲吡那敏該類(lèi)藥物抗組胺作用弱于其他結(jié)構(gòu)類(lèi)型；并具中等程度的中樞鎮(zhèn)靜作用；還可引起胃腸道功能紊亂；以及局部外用可致皮膚過(guò)敏。第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物氨基醚類(lèi)藥物名稱(chēng)ArR1R2甲氧拉明Medrylamine氯苯海拉明Chlorodiphenhydramine溴苯海拉明Bromodiphenhydramine多西拉敏Doxylamine卡比沙明Carbinoxamine鹽酸苯海拉明第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物其他乙二胺類(lèi)與氨基醚類(lèi)氨基醚類(lèi)中第一個(gè)非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

ChlorphenamineMaleate

馬來(lái)酸氯苯那敏γ-(4-Chlorophenyl)-N,N-dimethyl-2-pyridinepropanaminemaleate

N,N-二甲基-γ-（4-氯苯基）-2-吡啶丙胺順丁烯二酸鹽γab撲爾敏第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Physicochemicalproperty含有一個(gè)手性中心，存在一對(duì)光學(xué)異構(gòu)體；臨床用撲爾敏為消旋體與枸櫞酸醋酐試液在水浴上加熱，即顯紅紫色在稀硫酸中，馬來(lái)酸與高錳酸鉀反應(yīng)，紅色消失叔胺類(lèi)特征反應(yīng)第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)改造丙胺類(lèi)結(jié)構(gòu)變化的成功之一是其不飽和類(lèi)似物Acrivastine選擇性阻斷組胺H1受體

無(wú)中樞鎮(zhèn)靜無(wú)抗M膽堿作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物L(fēng)oratadine氯雷他定4-（8-氯-5，6-二氫-11H-苯并[5,6]-環(huán)庚烷[1,2-b]吡啶-11-亞基）哌啶-1-羧酸乙酯）4-(8-chloro-5,6-dihydro-11H-benzo[5,6]-cyclohepta[1,2-b]pyridin-11-ylidene)piperidin-1-carboxylicacidethylester141234568791011第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特征屬于三環(huán)類(lèi)抗組胺藥當(dāng)X為氮原子，Y為硫原子時(shí)，即成為吩噻嗪類(lèi)第一種三環(huán)類(lèi)抗組胺藥第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)改造X變成sp2雜化的碳原子，Y為生物電子等排體-CH=CH-基置換抑制下丘腦飽覺(jué)中樞，刺激食欲，增加體重第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥理作用強(qiáng)效選擇性H1受體拮抗作用，無(wú)抗膽堿能活性和中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制作用臨床：過(guò)敏性鼻炎、蕁麻疹和過(guò)敏性關(guān)節(jié)炎第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

CetirizineHydrochloride

鹽酸西替利嗪

2-[4-[（4-Chlorophenyl）phenylmethyl]-1-piperazinyl]ethoxyaceticaciddihydrochloride

2-[4-[（4-氯苯基）苯基甲基]-1-哌嗪基]乙氧基乙酸二鹽酸鹽41421第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)特征屬哌嗪類(lèi)抗組胺藥安定藥羥嗪（Hydroxyzine）的主要代謝產(chǎn)物第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥理作用選擇性作用于H1受體不易透過(guò)血腦屏障，屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥臨床用作抗過(guò)敏藥以其高效、長(zhǎng)效、低毒、非鎮(zhèn)靜性等特點(diǎn)成為哌嗪類(lèi)抗組胺藥的典型代表第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物Mizolastine咪唑斯汀2-[[1-[1-[(4-fluorophenyl)methyl]-1H-benzimidazo-2-yl]-4-piperidinyl]methylamino]-4(1H)-pyrimidinone2-[[1-[(4-氟苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基]哌啶基-4-基]甲基氨基]嘧啶-4(3H)-酮123412144第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物藥理作用1998年在歐洲首次上市屬于第二代H1受體拮抗劑對(duì)H1受體有高度特異性和選擇性具有抑制其他炎性介質(zhì)的釋放以及對(duì)花生四烯酸誘導(dǎo)的水腫表現(xiàn)出抗炎作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物類(lèi)似物阿斯咪唑

Astemizole特非那定

Terfenadine商品名：息斯敏1983年上市1999年由FDA撤出哌啶類(lèi)第一個(gè)上市的非鎮(zhèn)靜性藥1998年FDA批準(zhǔn)撤消第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

局部麻醉藥

Section5LocalAnesthetics

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物“

……在手術(shù)前夕，我就像一個(gè)被判處死刑而正在等待執(zhí)行的罪犯一樣，數(shù)著鐘點(diǎn)，豎著耳朵，聽(tīng)著醫(yī)生到來(lái)時(shí)四輪馬車(chē)的聲音，精神徹底崩潰了……無(wú)力地防抗著強(qiáng)制性的捆綁按壓，只好把性命交給令人畏懼的手術(shù)刀…第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1846年前的外科手術(shù)為減少病人的痛苦，醫(yī)生必須在短短的幾分鐘內(nèi)，給病人把手術(shù)做完–切除乳房半分鐘–膀胱取石一分鐘第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

1844-12-10H.Wells&G.Colton化學(xué)品：

乙醚、氯仿、笑氣第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

第一次公開(kāi)麻醉手術(shù)1946-10-16W.T.G.MortonC.T.Jackson第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物

醫(yī)生的回憶“誰(shuí)能想像，一把刀劃在臉孔嬌嫩的皮膚上，會(huì)產(chǎn)生純粹是愉快的感覺(jué)呢？誰(shuí)能想像，人體最敏感的膀胱受到器械的攪動(dòng)，還會(huì)出現(xiàn)歡悅的美夢(mèng)？誰(shuí)能想像，關(guān)節(jié)扭曲時(shí)，竟然可以產(chǎn)生天國(guó)的幻覺(jué)?！钡谌峦庵苌窠?jīng)系統(tǒng)藥物Morton’sEpitaphInventorandRevealerofAnaestheticInhalation.BeforeWhom,inAllTime,SurgeryWasAgony.ByWhomPaininSurgeryWasAvertedandAnnulled.SinceWhomScienceHasControlofPain.HenryJacobBigelow在他之前，手術(shù)始終是死亡的痛苦，在他之時(shí)，痛苦得到了防止和避免，在他之后，科學(xué)制服了疼痛。

HenryJacobBigelow第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物麻醉藥的分類(lèi)全身麻醉藥(generalanesthetics)

局部麻醉藥(localanesthetics)吸入麻醉藥（氣體或易揮發(fā)的液體）靜脈麻醉藥（巴比妥和非巴比妥類(lèi)）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物學(xué)習(xí)目的與要求掌握局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型

掌握鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因的化學(xué)名、結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)和用途熟悉可卡因到普魯卡因的研究思路熟悉鹽酸丁卡因、鹽酸布比卡因、鹽酸達(dá)克羅寧的結(jié)構(gòu)、作用特點(diǎn)和用途了解局麻藥的構(gòu)效關(guān)系、發(fā)展和現(xiàn)狀

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物概述概念：當(dāng)局部使用時(shí)能夠阻斷神經(jīng)沖動(dòng)

從局部向大腦傳遞的藥物

用途：口腔臨床、眼科、婦科和外科小手術(shù)中暫時(shí)解除疼痛

分類(lèi)：酯類(lèi)（普魯卡因）、酰胺類(lèi)（利多卡因）；氨基醚類(lèi)、氨基酮類(lèi)、氨基甲酸酯類(lèi)、脒類(lèi)等多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型

第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物ProcaineHydrochloride

鹽酸普魯卡因

4-Aminobenzoic

acid2-（diethylamino）ethylestermonohydrochloride4-氨基苯甲酸2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽又名鹽酸奴佛卡因（Novocaine）第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展1532年，秘魯人咀嚼南美洲古柯樹(shù)葉來(lái)止痛1860年，Niemann提取出一種生物堿晶體，并命名為可卡因（Cocaine）1884年，Cocaine作為局部麻醉藥正式應(yīng)用于臨床第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展開(kāi)始了苯甲酸酯類(lèi)化合物的研究第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物發(fā)現(xiàn)與發(fā)展合成了一系列的氨基苯甲酸酰胺酯和氨代烷基酯

1904年開(kāi)發(fā)出了ProcaineCocaine分子中復(fù)雜的Ecgonine結(jié)構(gòu)只不過(guò)相當(dāng)于氨代烷基側(cè)鏈的作用第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)改造提高酯基的穩(wěn)定性，對(duì)其苯環(huán)、酯鍵、側(cè)鏈進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾

藥物名稱(chēng)XYZ普魯卡因Procaine氯普魯卡因Chloroprocaine丁卡因Tetracaine羥普魯卡因Hydroxyprocaine氨布卡因Ambucaine第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物結(jié)構(gòu)改造第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物化學(xué)合成第三章外周神經(jīng)系統(tǒng)藥物理化性質(zhì)