抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座專家講座

第七章抗腫瘤藥

antineoplasticagents抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第1頁(yè)概述惡性腫瘤:一個(gè)嚴(yán)重威脅人類健康常見病和多發(fā)病。細(xì)胞異常增殖引發(fā)。因惡性腫瘤引發(fā)死亡率，居全部疾病死亡率第二，僅次于心腦血管疾病。手術(shù)治療當(dāng)前治療方法放射治療單一化療藥品治療（主要）聯(lián)合化療綜合化療抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第2頁(yè)化療藥品分類按作用機(jī)制和起源分（本書綱領(lǐng)）生物烷化劑抗代謝物抗腫瘤抗生素抗腫瘤植物藥有效成份腫瘤治療新靶點(diǎn)及其藥品抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第3頁(yè)第一節(jié)生物烷化劑（bioalkylatingagents）也稱烷化劑，抗腫瘤藥中使用最早一類。作用機(jī)理:在體內(nèi)形成缺電子活潑中間體或及其它有活潑親電基團(tuán)化合物，與生物大分子（DNA，RNA或酶）中含有豐富電子基團(tuán)（氨基、巰基、羥基和羧基等），親電共價(jià)結(jié)合，使大分子失活，妨礙其正常生理功效。缺點(diǎn):烷化劑屬細(xì)胞毒作用，故而對(duì)其它增生較快正常細(xì)胞也產(chǎn)生抑制，產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)。易產(chǎn)生耐藥性抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第4頁(yè)生物烷化劑分類當(dāng)前該類藥品，按化學(xué)結(jié)構(gòu)分:氮芥類乙撐亞胺類亞硝基脲類甲磺酸酯及多元醇類金屬鉑類配合物抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第5頁(yè)一、氮芥類命名:N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺鹽酸鹽1.鹽酸氮芥抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第6頁(yè)性質(zhì):對(duì)皮膚、粘膜有腐蝕性（只能靜脈注射，并預(yù)防漏至靜脈外）pH>7發(fā)生水解，失活，故制成鹽酸鹽，使pH在3.0-5.0臨床應(yīng)用:主要治療淋巴肉瘤和霍奇金病缺點(diǎn):抗瘤譜窄，毒性大，不能口服，選擇性差?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第7頁(yè)作用機(jī)制:氮芥類化合物分子由兩部分組成烷基化部分是抗腫瘤功效基載體部分改變可改進(jìn)藥品在體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)依據(jù)載體不一樣可分為脂肪氮芥和芳香氮芥鹽酸氮芥是最簡(jiǎn)單脂肪氮芥抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第8頁(yè)脂肪氮芥作用機(jī)制:氮原子堿性較強(qiáng)，β-氯原子可離去，生成高度活潑乙撐亞胺離子，成為親電性強(qiáng)烷化劑，與細(xì)胞成份親核中心起烷化作用?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第9頁(yè)對(duì)脂肪氮芥進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造:經(jīng)過(guò)降低氮原子上電子云密度以降低其反應(yīng)性，到達(dá)降低毒性作用，但同時(shí)也降低了抗腫瘤活性。氮原子上引入一個(gè)氧（吸電子）,使N上電子云密度降低形成乙撐亞胺離子可能性降低,所以烷基化能力降低,毒性及活性下降氧氮芥抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第10頁(yè)芳香氮芥作用機(jī)制:引入芳環(huán)與N上孤對(duì)電子產(chǎn)生共軛，減弱了N堿性。失去氯原子，形成碳正離子中間體，與親核中心作用，屬于SN1單分子親核取代反應(yīng)抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第11頁(yè)2.環(huán)磷酰胺（癌得星）命名:P-[N，N-雙(β-氯乙基)]-1-氧-3-氮-2-磷雜環(huán)己烷-P-氧化物一水合物物理性質(zhì):白色結(jié)晶，乙醇中易溶，水中溶解度不大，且不穩(wěn)定，遇熱易分解12·H2O抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第12頁(yè)設(shè)計(jì)原理:引入環(huán)狀磷酰胺內(nèi)酯，有兩個(gè)考慮腫瘤細(xì)胞內(nèi)磷酰胺酶活性高于正常細(xì)胞，利用前體藥品起到靶向作用。磷?；娮幼饔?，降低N上電子云密度，從而降低烷基化能力，從而使毒性降低。體內(nèi)代謝:在肝內(nèi)活化（不是腫瘤組織）被細(xì)胞色素P450酶氧化成4-OH環(huán)磷酰胺，最終生成丙烯醛、磷酰氮芥、去甲氮芥，都是較強(qiáng)烷化劑?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第13頁(yè)環(huán)磷酰胺合成:抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第14頁(yè)將環(huán)磷酰胺環(huán)外氮原子上一個(gè)氯乙基移至環(huán)上氮原子上，結(jié)構(gòu)改造得到。作用機(jī)制:同環(huán)磷酰胺，體外無(wú)效，需體內(nèi)代謝活化，不一樣:環(huán)上N-氯乙基易被代謝脫去，生成單氯乙基環(huán)磷酰胺（有神經(jīng)毒性），抗瘤譜不一樣。異環(huán)磷酰胺:抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第15頁(yè)二、乙撐亞胺類合成原理:脂肪氮芥類藥品以轉(zhuǎn)變?yōu)橐覔蝸啺坊钚灾虚g體發(fā)揮烷基化作用，故合成直接含有乙撐亞胺基團(tuán)化合物。一些結(jié)構(gòu)在氮原子上取代吸電子基團(tuán)，降低其反應(yīng)性，到達(dá)降低毒性作用塞替派抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第16頁(yè)性質(zhì):硫代磷?；w積大，脂溶性大（吸收差，分布快），對(duì)酸不穩(wěn)，不能口服，需靜脈注射。代謝:在肝內(nèi)被P450酶系代謝成替派，發(fā)揮作用，可看作替派前藥。臨床用途:用于治療卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌。是治療膀胱癌首選藥，直接注入膀胱效果佳。塞替派:塞替派替派抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第17頁(yè)1.卡莫司?。ǖ妫┟?1,3-雙（β-氯乙基）-1-亞硝基脲性質(zhì):無(wú)色或微黃，結(jié)晶，無(wú)臭，溶于乙醇、聚乙二醇，不溶于水，注射劑為聚乙二醇滅菌溶液321三、亞硝基脲類抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第18頁(yè)2.洛莫司汀3.司莫司汀對(duì)霍奇金病、肺癌腦瘤、肺癌及胃腸道腫及轉(zhuǎn)移性腫瘤療效瘤優(yōu)于卡莫司汀

抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第19頁(yè)4.鏈佐星結(jié)構(gòu)中引入糖基作為載體,改變理化性質(zhì),水溶性增加,提升對(duì)一些器官親和力,即提升藥品選擇性,毒副作用降低,尤其骨髓抑制糖基很輕易被胰島β-細(xì)胞攝取,故在胰島中有較高濃度,對(duì)胰小島細(xì)胞癌有獨(dú)特療效?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第20頁(yè)5.氯脲霉素鏈佐星N位甲基取代成為β-氯乙基,活性相同,毒副作用更小,尤其對(duì)骨髓抑制,副作用更小抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第21頁(yè)四、甲磺酸酯及多元醇類非氮芥類烷化劑特點(diǎn):甲磺酸酯易離去，生成碳正離子1.白消安（又名馬利蘭）代表藥命名:1，4-丁二醇二甲磺酸酯性質(zhì):白色結(jié)晶性粉末，幾乎無(wú)臭，溶于丙酮，微溶于水、乙醇。在堿性條件下水解，生成丁二醇，脫水成四氫呋喃（有特殊臭味）?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第22頁(yè)作用機(jī)制抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第23頁(yè)體內(nèi)代謝:口服吸收良好，分布快，代謝慢，重復(fù)使用有蓄積。代謝生成甲磺酸，自尿中排出。臨床應(yīng)用:主要慢性粒細(xì)胞白血病治療，效果優(yōu)于放療。主要不良反應(yīng)為消化道反應(yīng)及骨髓抑制?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第24頁(yè)五、金屬鉑配合物1.順鉑（又稱順氯鉑氨）命名:(Z)-二氨二氯鉑性質(zhì):亮黃色或橙黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭。易溶于二甲亞砜，略溶于二甲基甲酰胺，微溶于水，不溶于乙醇。本品加熱至170℃時(shí)即轉(zhuǎn)化為反式，反式無(wú)效，并生成有毒低聚物，溶解度降低。繼續(xù)加熱至270℃熔融，分解成金屬鉑。對(duì)光和空氣不敏感。本品水溶液不穩(wěn)定，能逐步水解和轉(zhuǎn)化成反式?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第25頁(yè)2.卡鉑（碳鉑）3.奧沙利鉑毒性小,處理水溶性第一個(gè)對(duì)膀胱癌有效第二代鉑配合物第一個(gè)手性鉑類藥品

抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第26頁(yè)第二節(jié)抗代謝藥品

AntimetabolicAgents作用機(jī)制:經(jīng)過(guò)抑制DNA合成所必需葉酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷路徑，從而抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制所必需代謝路徑，造成腫瘤細(xì)胞死亡?？勾x藥品仍以殺死腫瘤細(xì)胞為主。但其選擇性也較小，對(duì)增殖較快正常組織如骨髓、消化道粘膜等也展現(xiàn)毒性。特點(diǎn):抗代謝藥品抗瘤譜相對(duì)烷化劑較窄。因?yàn)榭勾x藥品作用點(diǎn)各異，交叉耐藥性較少?？勾x藥品結(jié)構(gòu)上與代謝物很相同，大多數(shù)抗代謝物正是將代謝物結(jié)構(gòu)作細(xì)微改變而得?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第27頁(yè)抗代謝藥品分類嘧啶拮抗劑嘌呤拮抗劑葉酸拮抗劑尿嘧啶衍生物胞嘧啶衍生物抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第28頁(yè)一、嘧啶拮抗劑1.氟尿嘧啶5-FU命名:5-氟-2,4-(1H,3H)-嘧啶二酮性質(zhì):空氣及水溶液中非常穩(wěn)定，亞硫酸鈉水溶液、強(qiáng)堿中不穩(wěn)定。特點(diǎn):尿嘧啶摻入腫瘤組織速度較其它嘧啶快改造物中以5-FU抗腫瘤效果最好是胸腺嘧啶合成酶（Ts）抑制劑抗瘤譜廣，是治療實(shí)體瘤首選藥抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第29頁(yè)合成氯乙酸乙酯在乙酰胺中與無(wú)水氟化鉀作用進(jìn)行氟化,得氟乙酸乙酯,然后與甲酸乙酯縮合得氟代甲酰乙酸乙酯烯醇型鈉鹽,再與甲基異脲縮合成環(huán),稀鹽酸水解即得本品?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第30頁(yè)結(jié)構(gòu)改造5-FU毒副作用大,結(jié)構(gòu)改造主要N1位,替加氟雙呋氟尿嘧啶5-FU前藥,毒性降低卡莫氟支氧氟尿苷(氟鐵龍)選擇性較高抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第31頁(yè)2.鹽酸阿糖胞苷化學(xué)名:1β-D-型阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H）嘧啶酮鹽酸鹽性質(zhì):極易溶于水。本品口服吸收較差，通常是經(jīng)過(guò)靜脈連續(xù)滴注給藥，才能得到很好效果抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第32頁(yè)二、嘌呤拮抗劑設(shè)計(jì)思緒:腺嘌呤和鳥嘌呤是ＤＮＡ組成部分，次黃嘌呤是二者生物合成主要中間體，嘌呤拮抗劑主要是次黃嘌呤和鳥嘌呤衍生物?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第33頁(yè)1.巰嘌呤化學(xué)名:6-嘌呤巰醇一水合物簡(jiǎn)稱6-MP性質(zhì):極微溶于水和乙醇，遇光變色抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第34頁(yè)（1）磺巰嘌呤鈉(溶癌呤)*化學(xué)名:6-巰基嘌呤-S-磺酸鈉二水合物特點(diǎn):增加水溶性，可在腫瘤細(xì)胞中分解，釋放出6-MP(前藥)，選擇性提升，顯效快，毒性低。合成(受人工合成胰島素啟發(fā))抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第35頁(yè)（2）巰鳥嘌呤6-TG化學(xué)名:2-氨基-6-巰基嘌呤或6-巰基鳥嘌呤抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第36頁(yè)三、葉酸拮抗劑葉酸是核酸生物合成代謝物葉酸缺乏時(shí),白細(xì)胞降低,所以葉酸拮抗劑可用于緩解急性白血病?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第37頁(yè)甲氨蝶呤化學(xué)名:N-[4-[((2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基)甲氨基]苯甲酰基]-L-谷氨酸幾乎不溶于水，溶于稀鹽酸，在強(qiáng)酸性溶液中不穩(wěn)定，酰胺基會(huì)水解,所以,在強(qiáng)酸中生成谷氨酸及蝶呤酸而失去活性。與二氫葉酸還原酶親和力比二氫葉酸強(qiáng)1000倍。主要用于治療急性白血病。甲氨蝶呤大劑量引發(fā)中毒時(shí)，可用亞葉酸鈣解救。亞葉酸鈣可提供四氫葉酸?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第38頁(yè)第三節(jié):抗腫瘤抗生素抗腫瘤抗生素是由微生物產(chǎn)生含有抗腫瘤活性化學(xué)物質(zhì)。其作用機(jī)制大多是直接作用于DNA或嵌入DNA雙股螺旋中干擾模板功效。按結(jié)構(gòu)特征可分為多肽類和蒽醌類。抗腫瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第39頁(yè)一、多肽類抗生素1.放線菌素D，又稱更生霉素性質(zhì):遇光極不穩(wěn)定水中幾乎不溶特點(diǎn):放線菌素D與DNA結(jié)合能力較強(qiáng)，但結(jié)合方式是可逆，主要是經(jīng)過(guò)抑制以DNA為模板RNA多聚酶，從而抑制RNA合成?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第40頁(yè)2.博來(lái)霉素又稱爭(zhēng)光霉素。易溶于水水溶液呈弱酸性,較穩(wěn)定。直接作用于腫瘤細(xì)胞DNA,使DNA鏈斷裂和裂解,最終造成腫瘤細(xì)胞死亡?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第41頁(yè)二、蒽醌類1.鹽酸多柔比星(阿霉素)易溶于水,且水溶液穩(wěn)定,在堿性條件下不穩(wěn)定快速分解。抗瘤譜較廣,用于治療急、慢性白血病和惡性淋巴瘤,乳腺癌等實(shí)體瘤。但心臟毒性大?？鼓[瘤藥專業(yè)知識(shí)講座第42頁(yè)2.鹽酸米托蒽醌化學(xué)名:1，4-二羥基-5，8-雙{2-[(2-羥乙基)氨乙基]氨基}-9，10-蒽二酮二鹽