腎性貧血的治療進(jìn)展

腎性貧血的治療進(jìn)展摘要】腎性貧血是慢性腎衰竭的主要并發(fā)癥之一，貧血程度與腎功能減退程度呈正相關(guān)。腎性貧血的治療主要是人類重組紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)，還有補(bǔ)充鐵劑、左卡尼汀、葉酸、還原型谷胱甘肽以及糾正繼發(fā)性甲旁亢、充分透析與避免感染和炎癥、造血干細(xì)胞的應(yīng)用等一系列綜合性治療，臨床效果顯著，使腎性貧血的患者擺脫了長期依賴輸血的困境。目前，持續(xù)性EPO受體活化劑（CERA）的應(yīng)用已進(jìn)入III期臨床；紅細(xì)胞生成素-受體新激動(dòng)劑肽（Hematide）和低氧誘導(dǎo)因子（HIF）穩(wěn)定劑的II期臨床研究正在進(jìn)行。本文就腎性貧血的治療作一綜述。

【關(guān)鍵詞】慢性腎衰竭

腎性貧血

治療

【中圖分類號(hào)】R556

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】2095-1752（2013）02-0075-03

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腎性貧血的治療

1.1rHuEPO的臨床應(yīng)用

腎性貧血是正細(xì)胞正色素性貧血，通常于腎小球?yàn)V過率（GFR）〈20-30ml/min時(shí)發(fā)生。腎性貧血的主要原因?yàn)榇偌t細(xì)胞生成素(EPO)絕對(duì)和相對(duì)缺乏。人類重組紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)的臨床應(yīng)用已20余年，對(duì)于腎性貧血具有劃時(shí)代的意義，使90％以上的患者得到了有效治療。EPO由腎臟分泌產(chǎn)生，可與紅系祖細(xì)胞的表面受體結(jié)合，促進(jìn)紅系細(xì)胞增殖和分化，促進(jìn)紅母細(xì)胞成熟，增加紅細(xì)胞數(shù)和血紅蛋白含量，穩(wěn)定紅細(xì)胞膜，提高紅細(xì)胞膜抗氧化酶功能，從而使紅細(xì)胞產(chǎn)生增加。糾正腎性貧血的目標(biāo)值血紅蛋白為110-120g/L，紅細(xì)胞壓積（Hct）為33％-36％[1]。rHuEPO的給藥途徑包括靜脈和皮下注射兩種方法。常規(guī)劑量為每次50-100IU/kg，每周3次給藥。若使用一月網(wǎng)狀紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比容和血紅蛋白水平未見明顯增加應(yīng)加量；若任意兩周內(nèi)血細(xì)胞比容增加〉4%則減少用量。近年來臨床研究發(fā)現(xiàn)，采用大劑量(10000IU)每周1次皮下給藥的方法可有效糾正維持性血液透析患者的腎性貧血，安全性與常規(guī)方法無明顯差異，而且與每周分次給藥相比，減少了注射次數(shù)，能明顯提高患者的依從性。目前推薦首選皮下注射[2]。臨床上可能出現(xiàn)的副作用主要有血壓升高、血栓形成、過敏反應(yīng)等；韓家強(qiáng)等[3]研究發(fā)現(xiàn)，初次使用rHuEPO的患者，高血壓發(fā)生率可達(dá)20%以上。rHuEPO治療誘發(fā)癲癇的發(fā)病率約為2%-17%，一般認(rèn)為與血壓控制不良有關(guān)。據(jù)國外報(bào)道5%-10%的患者存在明顯的rHuEPO抵抗[4]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道將正常Hct與低Hct的血透病人進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)Hct均值為39%的病人動(dòng)靜脈瘺血栓形成的危險(xiǎn)性高于Hct為29%的病人組。純紅再障（PRCA）為一罕見而嚴(yán)重的并發(fā)癥，據(jù)pljesa[5]報(bào)道其發(fā)生率<1/10000。據(jù)估計(jì)靜脈給藥PRCA的年發(fā)生率為0.67/100000病人年，而皮下給藥的發(fā)生率高達(dá)20.67/100000病人年[6]。藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)皮下注射EPO的生物利用度低于靜脈給藥方式，皮下注射的重吸收低于靜脈給藥方式，皮下給藥可能增強(qiáng)其免疫原性。

1.2鐵劑的臨床應(yīng)用

鐵是合成血紅蛋白的必需物質(zhì)，鐵缺乏在慢性腎病患者中常見，特別是血液透析患者（反復(fù)抽血檢查、血液滯留于透析器、胃腸道出血）。rHuEPO治療后紅細(xì)胞生成率增加，對(duì)鐵的需求亦增加。臨床補(bǔ)鐵常采用口服及靜脈滴注。口服鐵劑包括葡萄糖酸亞鐵、硫酸亞鐵、富馬鐵、枸櫞酸鐵胺、多糖鐵復(fù)合物。給藥方便、安全，但療效差，胃腸反應(yīng)重，患者依從性差，且吸收易受胃腸道因素的影響，有10%-60%的患者不能滿足紅細(xì)胞生成的需要。靜脈滴注鐵劑包括山梨醇鐵、右旋糖酐氫氧化鐵、葡萄糖酸鐵、蔗糖鐵。劉可欣等[7]提出首次使用靜脈鐵劑的患者，應(yīng)該進(jìn)行試驗(yàn)劑量，應(yīng)靜脈注射一次試驗(yàn)劑量為25mg的鐵劑。由于鐵引起的不良反應(yīng)除特異性反應(yīng)（過敏反應(yīng)及低血壓），其他多與劑量相關(guān)如惡心、后背疼痛，當(dāng)用量≤100mg時(shí)，劑量相關(guān)的副作用發(fā)生率低、程度輕，所以臨床多用100mg方式給藥，使累計(jì)劑量達(dá)目標(biāo)值1000mg后，改小劑量維持治療。注意：維持治療期間應(yīng)定期監(jiān)測血清鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度；大劑量應(yīng)用者檢測前停用鐵劑1-2周。靜脈鐵劑糾正缺鐵療效迅速、肯定、持久，可顯著提高rHuEPO療效，同時(shí)降低rHuEPO用量。尤其是近年值得推薦的，臨床應(yīng)用廣泛、副作用小的蔗糖鐵，給藥后1-2天血清鐵蛋白即上升。指南推薦：血清鐵蛋白（SF）>800ng/ml或轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（TSAT）>50％暫停補(bǔ)鐵，治療達(dá)標(biāo)后每2周補(bǔ)充靜脈鐵100mg一般是安全的。目前歐洲促紅細(xì)胞生成素研討會(huì)建議血液透析、腹膜透析患者及慢性腎臟病患者首選靜脈用鐵劑[1]。

1.3左卡尼汀的應(yīng)用

左卡尼汀又名左旋肉堿，研究發(fā)現(xiàn)，左卡尼汀為一種抗氧化劑，可減少氧自由基生成、增強(qiáng)細(xì)胞抗氧化損傷能力、阻斷氧自由基介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡；還可調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝相關(guān)酶的活性，改善缺氧狀態(tài)下細(xì)胞能量的代謝障礙，調(diào)節(jié)能量的供需平衡，為損傷狀態(tài)下細(xì)胞DNA的修復(fù)、蛋白質(zhì)的合成提供必需的能量，促進(jìn)白蛋白的合成[8,9]。血液透析患者由于體內(nèi)毒素蓄積，使得含肉堿食物攝入不足和透析中被清除，造成肉堿缺乏。陳慧勤[10]提出，肉堿缺乏就會(huì)導(dǎo)致紅細(xì)胞脆性增加，紅細(xì)胞壽命縮短，促紅細(xì)胞生成素敏感性下降，從而導(dǎo)致腎性貧血加重。左卡尼汀的不良反應(yīng)胸痛、頭痛、高血壓、心動(dòng)過速、惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良等。

1.4

葉酸的應(yīng)用

葉酸是由蝶啶、對(duì)氨基苯甲酸及谷氨酸的殘基組成的水溶性B族維生素，為機(jī)體細(xì)胞生長和繁殖的必須物質(zhì)。缺乏時(shí)DNA合成減慢，導(dǎo)致紅細(xì)胞發(fā)育不良。葉酸的副作用有畏食、惡心、腹脹等胃腸癥狀。

1.5

還原型谷胱甘肽（GSH）

尿毒癥貧血可能與GSH以及相關(guān)的酶有關(guān)。GSH應(yīng)用于腎性貧血可通過靜脈注射或肌肉注射給藥。主要不良反應(yīng)是突發(fā)性皮疹。

2其他綜合治療

2.1糾正繼發(fā)性甲旁亢

有報(bào)道指出，高水平的PTH直接抑制骨髓造血；抑制紅細(xì)胞膜鈣泵活性，使細(xì)胞脆性增加，而易于被破壞；抑制Na-K-ATP酶活性，干擾能量代謝，使紅細(xì)胞壽命縮短[11];高PTH血癥增加紅細(xì)胞的滲透脆性，從而加速溶血[12]。高PTH血癥加重貧血的可能致病原因還包括PTH直接或間接的影響促紅細(xì)胞生成素釋放、影響紅細(xì)胞產(chǎn)生、生存、丟失[13-15]。此外，Hsu等[16]研究認(rèn)為，PTH可能通過抑制人外周紅細(xì)胞克隆生成，降低外周組織rHuEPO的敏感性而起到影響rHuEPO的治療作用。骨化三醇(活性維生素D3)治療高甲狀旁腺激素血癥、糾正鈣磷代謝紊亂，可使繼發(fā)性甲旁亢所致rHuEPO抵抗的腎性貧血得到改善，rHuEPO用量也有所減少。對(duì)嚴(yán)重繼發(fā)性甲旁亢而內(nèi)科治療無效的腎性貧血患者，可選擇甲狀旁腺切除術(shù)。

2.2

充分透析與避免感染和炎癥

目前認(rèn)為透析充分性是預(yù)測患者對(duì)rHuEPO反應(yīng)性的重要因素。Ayli等[17]報(bào)道了高流量血液透析對(duì)腎性貧血的作用，高流量透析患者的血紅蛋白水平明顯高于低流量透析者。張文欣等[18]發(fā)現(xiàn)采用高通量透析(HPD)與血液透析濾過(HDF)的患者較普通透析患者(CHD)EPO具有更好的反應(yīng)性。透析不充分影響EPO療效的機(jī)制是患者血漿中存在直接損害紅細(xì)胞或干擾紅細(xì)胞生成的毒素。加強(qiáng)透析還能有效減少炎癥因子產(chǎn)生，阻斷炎癥因子的產(chǎn)生有利于糾正炎癥引起的rHuEPO抵抗。使用無細(xì)菌及內(nèi)毒素污染的超純透析液及生物相容性好的透析膜，可能會(huì)減輕及消除體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，從而減少EPO用量[19]。

2.3

造血干細(xì)胞的應(yīng)用

臍血含有大量的造血干細(xì)胞及造血生成因子，能刺激骨髓造血，臍血中的紅細(xì)胞抗?jié)B透性強(qiáng)，能較持久地改善貧血狀態(tài)。張勇等[20]報(bào)道臍血與小劑量rHuEPO聯(lián)合應(yīng)用對(duì)腎性貧血有明顯效果。

3進(jìn)展

3.1持續(xù)性EPO受體活化劑（CERA）

CERA是將一個(gè)30KD多聚體整合入EPO分子產(chǎn)生的兩倍于EPO分子量的復(fù)合物，體內(nèi)半衰期130小時(shí)。研究者進(jìn)行了皮下和靜脈應(yīng)用CERA的藥效學(xué)和藥代學(xué)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示CERA較EPO清除率低，半衰期長。CERA對(duì)透析和非透析慢性腎臟病患者貧血治療作用的III期臨床結(jié)果顯示，CERA較EPO給藥頻率減少（3-4周給藥一次），療效確切，患者耐受性好，無嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生；受試者血中未檢測出抗CERA抗體[21]。

3.2紅細(xì)胞生成素-受體新激動(dòng)劑肽（Hematide）

它是與EPO有類似活性的一組肽類，其雖與EPO的結(jié)構(gòu)不相同，但可與EPO受體相結(jié)合。體外研究表明Hematide與抗EPO抗體無交叉反應(yīng)，亦不能降低其生物學(xué)活性，可用于有EPO禁忌癥的患者[22]。Hematide可在循環(huán)中存在EPO抗體的動(dòng)物體內(nèi)刺激紅細(xì)胞生成，因此有可能用于抗EPO導(dǎo)致的純紅細(xì)胞再生障礙性貧血的拯救性治療。目前已在健康志愿者和慢性腎臟病貧血患者中完成I期臨床研究，II期臨床研究正在進(jìn)行。

3.3低氧誘導(dǎo)因子（HIF）穩(wěn)定劑

HIF是一種異二聚體轉(zhuǎn)錄因子。HIF穩(wěn)定劑包括脯氨酸羥化酶抑制劑二甲基乙二?；拾彼幔―MOG）等，張曉麗等[23]報(bào)道健康人及慢性腎臟病患者口服DMOG可增加EPO合成，促進(jìn)紅細(xì)胞生成，其II期臨床研究正在進(jìn)行。

綜上所述，臨床應(yīng)用人類重組紅細(xì)胞生成素(rHuEPO)等治療腎性貧血獲得了巨大成功，尤其是持續(xù)性EPO受體活化劑（CERA）、紅細(xì)胞生成素-受體新激動(dòng)劑肽（Hematide）和低氧誘導(dǎo)因子（HIF）穩(wěn)定劑，正處于II-III期臨床研究，可以安全高效地糾正腎性貧血，具有更為廣闊的臨床應(yīng)用前景。

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