實(shí)體瘤治療時(shí)代的CAR-T遇到的挑戰(zhàn)和新的治療進(jìn)展

實(shí)體瘤治療時(shí)代的CAR-T遇到的挑戰(zhàn)和新的治療進(jìn)展前

言CAR-T細(xì)胞療法已成為一種有前途的抗擊癌癥的免疫治療方法，尤其是在血液惡性腫瘤領(lǐng)域。但是在實(shí)體瘤方面由于腫瘤浸潤(rùn)、免疫抑制微環(huán)境等因素限制其療效。隨著更多靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)、CAR構(gòu)建的升級(jí)改造，已有多項(xiàng)臨床研究取得進(jìn)展。近期MolCancer雜志發(fā)表了題為“CAR-celltherapyintheeraofsolidtumortreatment:currentchallengesandemergingtherapeuticadvances”的綜述文章，對(duì)CAR細(xì)胞療法在實(shí)體瘤患者治療中的臨床現(xiàn)狀、挑戰(zhàn)和前景進(jìn)行總結(jié)，本文將對(duì)熱門(mén)靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞療法臨床結(jié)果進(jìn)行概述。01HER2靶點(diǎn)文章概述了4項(xiàng)處于I/II期臨床研究HER2-CAR-T細(xì)胞療法，分別用于HER2陽(yáng)性肉瘤患者、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、胰腺癌和晚期膽道癌以及難治性或復(fù)發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的治療。臨床初期結(jié)果良好，如17名HER2陽(yáng)性肉瘤患者的中位總生存期為10.3個(gè)月（NCT00902044）。在高劑量的治療中未發(fā)現(xiàn)不良事件（NCT01109095），在11名胰腺癌和晚期膽道癌患者觀察到毒性?。∟CT01935843）。02IL-13Rα2靶點(diǎn)IL-13Rα2在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）中高表達(dá)，在正常腦細(xì)胞中很少表達(dá)，使其成為GBM癌癥CAR-T細(xì)胞治療的潛在靶點(diǎn)。NCT02208362結(jié)果顯示IL-13Rα2-CAR-T進(jìn)行多劑量治療可在8個(gè)月使患有播散性GBM患者的腫瘤完全消退。在另一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的耐受性（NCT00730613）。03GD2靶點(diǎn)GD2在GBM中高表達(dá)，被認(rèn)為是CAR-T治療的另一個(gè)潛在靶點(diǎn)。本文描述了用GD2-CAR-T治療4例H3K27M突變的彌漫內(nèi)生型膠質(zhì)瘤和脊髓彌漫中線(xiàn)膠質(zhì)瘤患者的I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果，75%患者表現(xiàn)出與血漿和腦脊液中高水平的促炎細(xì)胞因子相關(guān)的臨床和影像學(xué)改善。在NCT00085930研究中11名GBM患者中有3名完全緩解。04ROR1靶點(diǎn)孤兒酪氨酸激酶受體ROR1是CAR-T細(xì)胞治療的候選靶點(diǎn)，因?yàn)樗谠S多淋巴和上皮性惡性腫瘤的表面表達(dá)，并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。I期試驗(yàn)（NCT02706392）對(duì)靶向肺癌和乳腺癌中表達(dá)的ROR1-CAR-T細(xì)胞的有效性和安全性進(jìn)行研究，結(jié)果顯示5名患者中的4名出現(xiàn)了混合反應(yīng)，在一些轉(zhuǎn)移部位具有較低的腫瘤負(fù)荷。05EGFR靶點(diǎn)EGFR在實(shí)體瘤的發(fā)展和進(jìn)展中起著重要作用，已成為不同類(lèi)型癌癥的治療靶點(diǎn)，如非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、胃食管癌、結(jié)腸直腸癌等。對(duì)靶向EGFR的CAR-T細(xì)胞進(jìn)行了多項(xiàng)臨床試驗(yàn)，用于治療EGFR陽(yáng)性實(shí)體瘤。如在I期臨床試驗(yàn)中，10名患有復(fù)發(fā)性EGFRvIII+膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)的患者用EGFRvIII工程化CAR-T細(xì)胞(NCT02209376)。該研究的結(jié)果顯示CAR-T細(xì)胞的抗腫瘤作用，所有患者的中位OS約為8個(gè)月。本次綜述還對(duì)CEA、MSLN、CD133、Claudin18.2、MUC1等靶點(diǎn)的CAR-T研究進(jìn)展進(jìn)行描述，這里我們就不再一一贅敘了?？傊瓹AR-T細(xì)胞治療實(shí)體瘤的主要挑戰(zhàn)包括識(shí)別真正特異的腫瘤抗原作為靶點(diǎn)，克服腫瘤抗原逃逸，改善CAR-T細(xì)胞在腫瘤部位的追蹤、滲透和擴(kuò)展，以及它們?cè)趷毫拥哪[瘤微環(huán)境中的持久性和功能。為了克服這些挑戰(zhàn)，提高CAR-T細(xì)胞在實(shí)體瘤中的有效性，研究人員制定各種策略，如優(yōu)化CAR構(gòu)建體或確定創(chuàng)新的治療組合策略，從而提高CAR-T細(xì)胞治療的特異性、滲透性和有效性，并調(diào)節(jié)抑制性條件。?義翹神州CAR-T實(shí)體瘤靶點(diǎn)蛋白義翹神州提供高品質(zhì)的重組蛋白產(chǎn)品，以支持實(shí)體瘤細(xì)胞治療的靶點(diǎn)研究。這些產(chǎn)品經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的質(zhì)量控制，活性已經(jīng)得到驗(yàn)證，并且多次被客戶(hù)引用于頂級(jí)期刊。HumanEGFRProtein,

Cat:10001-H08H結(jié)合活性ImmobilizedhumanEGFprotein(Cat#:

10605-H01H)canbindhumanEGFRprotein.HumanIL13RA2Protein,

Cat:10350-